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生物技术药物制剂

生物技术药物制剂
生物技术药物制剂

生物技术药物制剂

九江学院临床医学院陈绪龙

2011年11月4日

主要内容

?概述

?多肽、蛋白质类药物的注射制剂?多肽、蛋白质类药物的非注射制剂

第一节概述

第节

?生物技术或称生物工程(biotechnology):是应用生物体

(包括微生物,动物细胞,植物细胞)或其组成部分

(细胞器和酶),在最适条件下,生产有价值的产物或进行有益过程的技术。

进行有益过程的技术

?现代生物技术:主要包括基因工程,细胞工程与酶工程。

此外还有发酵工程(微生物工程)与生化工程。

?生物技术药物:系指由重组产品、天然生化药物、微生

物药物、海洋药物和生物药物的总称。

2、现代生物药物的分类

现代生物药物的分类

?(1)基因重组多肽、蛋白质类治疗剂(即重组DNA技术)?(2)基因药物(基因治疗剂、基因疫苗、核酸)

?(3)天然生物药物(动物、植物、微生物和海洋生物药物)?(4)合成和部分合成生物药物

3、生物技术药物的特点

3生物技术药物的特点

?多数受胃酸及消化酶的降解破坏

其生物半衰期亦较短需频繁注射给药

?其生物半衰期亦较短,需频繁注射给药

?即使皮下或肌肉注射,其生物利用度也较低

?长期注射易造成患者心理和生理的痛苦

?多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取,很难通过

生物屏障。

影响蛋白质药物稳定性的理化因素

蛋白质和多肽大分子形成的复杂而特定的空间构象表现?蛋白质和多肽大分子形成的复杂而特定的空间构象,表现出特异的生物学功能。

?

蛋白质分子的空间构象发生改变或破坏的理化因素,造成蛋白质和多肽制剂的不稳定。

化学因素物理因素:蛋白质和多肽药物:

脱酰胺

氧化

物理因素变性不稳定的主要原因水解

二硫键交换

消旋

β消除凝聚沉淀β-消除吸附

三、生物技术药物及其制剂的发展前景

生物技术药物及其制剂的发展前景

1、发展概况

年第个重组药物人工胰岛素上市以来第二代生?自1982年第一个重组药物:人工胰岛素上市以来,第二代生

物技术药物正在取代第一代多肽、蛋白质类替代治疗剂。?第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的药物;

?第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的自然界不

存在的新的重组药物。

4.蛋白质类药物的结构特点与理化性质4蛋白质类药物的结构特点与理化性质

一、蛋白质的结构特点

(一)蛋白质的组成和一般结构

?蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序

通过肽键相连而成的多肽链。

?蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成,肽

链数目,末端组成,氨基酸排列顺序和

二硫键的位置等。

组成蛋白质的氨基酸有20多种

?组成蛋白质的氨基酸有20多种。

?连接氨基酸之间的键称为酰胺键,又称

是蛋白质中氨基酸之间连接最基

肽键,是蛋白质中氨基酸之间连接最基

本的共价键。

蛋白质结构

蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构:

一级结构为初级结构指蛋白质多肽链中的氨基酸排?一级结构为初级结构,指蛋白质多肽链中的氨基酸排

列顺序,包括肽链数目和二硫键位置。

?二、三、四级结构为高级结构或空间结构,高级结构

和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。

(二)蛋白质的高级结构

蛋白质的高级结构包括二级,三级与四级

蛋白质的高级结构包括二级三级与四级

结构

二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的

折叠方式,即肽链主链有规律的空间排

布,般有α螺旋结构与β折叠形式。

布一般有

(形成依靠氢键,可以说蛋白质分子内部布满了氢键。

(X—H

氢键( X —H ?Y)是处于两个电负性较强的原子X和Y(

如F ,O , N 等) 之间的氢原子与Y 原子的结合力。)α螺旋与β折叠

(二)蛋白质的高级结构

级结构指条螺旋肽链折的肽链在分中?三级结构是指一条螺旋肽链,即已折叠的肽链在分子中的空间构型,即分子中的三维空间排列或组合的方式,系一条多肽链中所有原子的空间排部。

?四级结构是指具有三级结构的蛋白质的各亚基聚合而成的大分子蛋白质。

蛋白质高级结构

蛋白质的四级结构

?胰岛素的四级结构可以由两个以上的分子量为6000或12000的小亚基聚合而成。

12000的小亚基聚合而成

?所谓亚基就是含有二条或多条多肽链的蛋白质,这些多肽链彼此以非共价链相连,每一条多肽链都有自己的三级结构,此多肽链就是该蛋白质分子的亚单位(亚基)。

构此多肽链就是该蛋白质分子的亚单位(亚基)

二条亚基的四级结构六条亚基的四级结构

丰富多彩的蛋白质世界

蛋白质分子的空间结构

?蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体蛋白质分子的构象又叫空间结构高级结构立体结构、三维构象等,它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布。

这种空间排布的变化仅涉及到氢键等次级键的生成?这种空间排布的变化,仅涉及到氢键等次级键的生成与断裂,但不涉及共价键的生成与断裂。

蛋白质分子的空间结构与生物活性

?蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象时才有生物活性,

?形成稳定的蛋白质分子构象的作用力:

有氢键、

疏水作用力(维持蛋白质三级结构起重要作用,也是形成生物膜的主要作用力)、 离子键(维持四级结构)

范德华力(维持三级和四级结构)

与配位键

与配位键。

二硫键(共价键)

除二硫键为共价键外其余都是非共价键维持蛋白质构象是弱作用力

?除二硫键为共价键外,其余都是非共价键,维持蛋白质构象是弱作用力。

维持蛋白质构象的作用力

?范德华力对稳定和维持三级,

四级结构十分重要。

?离子键对于维持蛋白质四级

结构是不可缺少的。不少蛋

白质含有金属离子,而金属

白质含有金属离子而金属

离子是通过配位键与蛋白质

结合

结合。

金属离子配位键

二、蛋白质的理化性质

二蛋白质的理化性质

(一)蛋白质的一般理化性质

1、旋光性

旋光性

2、紫外吸收(苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收)

3、蛋白质两性本质与电学性质

蛋白质两性本质与电学性质

在氨基酸的侧链上还有很多解离基团,

在一定pH条件下都能发生解离而带电。

因此蛋白质是两性电解质,在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子,阴离子或二性离子

(二)蛋白质不稳定的原因

1、蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性

?共价键改变引起蛋白质不稳定的化学反应有水解,氧化和共价键改变引起蛋白质不稳定的化学反应有水解氧化和消旋化,

?此外还有蛋白质的特有反应,即二硫键的断裂与交换。?有时几种反应同时进行

蛋白质药物不稳定性

?蛋白质水解(被酸,碱和蛋白酶催化水解)

?蛋白质的氧化(氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、氧自由基等)

消旋作碱水解往往会使某氨酸产消旋作

?外消旋作用(碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用)?二硫键(-S-S-)及其交换

二硫键的数目愈多,则结构稳定性和抗拒外界因素的能力也愈强

力也愈强。

蛋白质分子中二硫键断裂接着重排能够改变蛋白质的三级结构,因此影响其生物活性。

2 、由非共价键引起的不稳定性

2由非共价键引起的不稳定性

引起蛋白质不可逆失活作用的三种主要类型:

?聚集

?宏观沉淀

和表面吸附(浓度低吸附相对较高)

?和表面吸附(浓度低,吸附相对较高)

?蛋白质变性(如发生溶解度的降低、旋光值改变)

这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。非共价的静电力氢键疏水的相互作用以及蛋白质的水化可以的静电力,氢键,疏水的相互作用以及蛋白质的水化,可以因温度与pH而发生改变。

药剂学-第22章生物技术药物制剂

第十九章生物技术药物制剂 一、概念与名词解释 1.生物技术药物 2.生物活性检测 3.蛋白质分子的构象 4.BCA测定法 二、判断题(正确的划A,错误的打B) 1.生物技术药物结构稳定,不易变质。( ) 2.生物技术药物对酶比较敏感,而且不易穿透胃黏膜,故一般只能注射给药。( ) 3.蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二 硫键的位置及其空间结构。( ) 4.蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构,其中一、二级结构为初级结构,三、四级结构为高级结构。( ) 5.形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。( ) 6.维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。( ) 7.圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。( ) 8.超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中,将此溶液与液态二氧化碳混合,载有药物的高分子材料则析出形成微球。( ) 9.超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中,将此溶液与液态二氧化碳混合,载有药物的高分子材料则析出形成微球。( ) 10.鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。( ) 11.两个氨基酸缩合成的肽称为二肽,由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。( ) 三、填空题 1.现代生物技术主要包括、、与。2.生物技术药物主要有、和类药物。 3.蛋白质分子旋光性通常是,蛋白质变性,螺旋结构松开,则其增大。 4.由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括、、 和。 5.蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、和。 6.液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有、、和 等类型。 7.蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂,如、、、等,以改善产品的外观和稳定性。 8.PLGA叫作,其结构中改变与的比例或分子量,可得到不同时间生物可降解性质的材料。 9.蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。 四、单项选择题 1.以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂

第十六章 生物技术药物制剂习题

第十六章生物技术药物制剂 一、A型题(最佳选择题) 1.现代生物技术是() A. 以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程 B. 以发酵工程和酶工程为核心的基因工程 C. 以细胞工程为核心发酵工程和酶工程 D. 以基因工程为核心的细胞工程 E. 以细胞工程为核心的基因工程 2.现代生物技术的核心是() A. 细胞工程 B. 发酵工程 C. 酶工程 D. 基因工程 E. 克隆技术 3.以下不属于生物技术药物特点的是() A. 分子量大,不易吸收 B. 结构复杂 C. 易被消化道内酶及胃酸等降解 D. 从血中消除慢 E. 在酸碱环境不适宜的情况下容易失活 4.1982年,第一个上市的基因工程药物是() A. 乙肝疫苗 B. 重组人胰岛素 C. 白细胞介素-2 D. EPO E. 尿激酶 5.关于蛋白质多肽类药物的理化性质错误的叙述是() A. 蛋白质大分子是一种两性电解质 B. 蛋白质大分子在水中表现出亲水胶体的性质 C. 蛋白质大分子具有旋光性 D. 蛋白质大分子具有紫外吸收 E. 保证蛋白质大分子生物活性的高级结构主要是由强相互作用,如肽键来维持的6.通过注射给药的蛋白多肽类药物可以分成两大类,分别是() A. 溶液型注射剂和注射用无菌粉末 B. 溶液型注射剂和混悬型注射剂 C. 缓释微球和缓释植入剂 D. 注射用无菌粉末与缓释微球 E. 普通注射剂与缓释控释型注射给药系统 7.蛋白质药物的冷冻干燥注射剂中最常用的填充剂是() A. 甘露醇 B. 氨基酸 C. 十二烷基硫酸钠 D. 氯化钠 E. 麦芽糖 8.被FDA批准,可用于制备缓释微球注射剂的生物降解骨架材料是() A. PLGA B. 壳聚糖 C. 淀粉 D. 乙基纤维素 E. HPMC 9.蛋白多肽药物的非注射制剂分为两大类,它们是() A.口服制剂与黏膜制剂 B.黏膜制剂与经皮制剂 C.鼻腔制剂与经皮制剂 D.肺部制剂与口腔制剂 E.口服制剂与直肠制剂 二、X型题(多项选择题) 1.属于生物技术药物的是()

药剂学生物技术药物制剂考点归纳

第十八章生物技术药物制剂 第一节概述 一、基本概念和特点 生物技术又称生物工程,是利用生物有机体(动物、植物和微生物)或其组成部分(包括器官、组织、细胞或细胞器等)发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程(含蛋白质工程)、细胞工程、发酵工程和酶工程。其中以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术,以示与传统的生物技术相区别。 生物技术药物是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用DNA重组技术和单克隆抗体技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等类药物,也称为生物技术药物。 生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质,即蛋白质或多肽类药物。临床使用剂量小,药理活性高,副作用少,很少有过敏反应。但这类药物稳定性差,在酸碱环境或体内酶存在下极易失活;分子量大,时常以多聚体形式存在,很难透过胃肠道黏膜的上皮细胞层,故吸收很少,不能口服给药,一般只有注射给药一种途径,这对于长期给药的病人而言,是很不方便的;另外很多此类药物的体内生物半衰期较短,从血中消除较快,因此在体内的作用时间较短,没有充分发挥其作用。 二、生物技术药物的研究概况 生物技术药物多数易受胃酸及消化酶的降解破坏,其生物半衰期也普遍较短,需频繁注射给药,造成患者心理与身体的痛苦。即使皮下或肌内注射,其生物利用度也较低。另外多数多肽与蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取,很难通过生物屏障。因此生物技术药物的新剂型发展十分迅速,如对药物进行化学修饰,制成前体药物,应用吸收促进剂,添加酶抑制剂,增加药物透皮吸收及设计各种给药系统等。 主要方向是研究开发方便合理的给药途径和新剂型:①埋植剂缓释注射剂,尤其是纳米粒给药系统具有独特的药物保护作用和控释特性,②非注射剂型,如呼吸道吸入直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等。研究和开发新剂型也是解决生物技术药物生物利用度、稳定性等诸多问题的重要途径。 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 为了研究生物技术药物制剂或新的给药系统,必须了解其主要组成部分——蛋白多肽类药物的结构与性能。 (一)蛋白多肽类药物的结构特点 氨基酸是组成蛋白质的基本单元。根据电荷不同分为正电性与负电性氨基酸。 蛋白质结构中的化学键包括共价键与非共价键,前者包括肽键(一个氨基酸的氨基与另一氨基酸的羧基失水而成的酰胺键)和二硫键(二个半胱氨酸的-SH脱氢而成的-S-S-键),后者则包括氢键、疏水键、离子键、范德华力和配位键等。蛋白质的结构分为四级。 一级结构(初级结构)是指多肽链中氨基酸的排列顺序,其维系键是肽键,蛋白质的一级结构决定其空间结构;二级结构为多肽链的折叠方式,包括(螺旋与(折叠结构等;三级结构是指螺旋或折叠的肽链的空间排列组合方式;每条多肽链都具备固有的三级结构,称为蛋白质的亚基,四级结构则是指二个以上的亚基通过非共价键连接而形成的空间排列组合方式。蛋白质的二、三、四级结构统称为高级结构,主要是由非共价键和二硫键来维持。 (二)蛋白多肽类药物的理化性质 蛋白质大分子是一种两性电解质,在水中表现出亲水胶体的性质,还具有旋光性和紫外吸收等。蛋白多肽药物结构复杂,特别是保证其生物活性的高级结构主要是由弱相互作用来维持的,因此了解蛋白质的

生物技术药物制剂

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第十八章生物技术药物制剂 第一节概述 一、生物技术的基本概念 1、生物技术或称生物工程(biotechnology),是应用生物体(包括微生物、动物细胞, 植物细胞)或其组成部分(细胞器和酶),在最适条件下,生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程(微生物工程)与生 化工程。 二、生物技术药物的结构特点与理化性质 (一)蛋白质的结构特点 蛋白质的组成和一般结构(一、二、三、四级结构) (二)蛋白质的理化性质 1.蛋白质的一般理化性质:旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质 (1)旋光性:蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定,通常是右旋,它由螺旋结构引起。蛋白质变性,螺旋结构松开,则其左旋性增大。 (2)紫外吸收:大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸,苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。 (3)蛋白质两性本质与电学性质:蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外,在氨基酸的侧链上还有很多解离基团,如赖氨酸的 -氨基,谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定 pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质,在不同 pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。 2.蛋白质的不稳定性 (1)由于共价键引起的不稳定性:水解、氧化和消旋化,此外还有蛋白质的特有反应,即二硫键的断裂与交换 (2)由非共价键引起的不稳定性:聚集(aggregation)、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性 (三)蛋白质类药物的评价方法: 多种分析方法:液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定

生物的技术药物制剂

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第十八章生物技术药物制剂 第一节概述 一、生物技术的基本概念 1、生物技术或称生物工程(biotechnology),是应用生物体(包括微生物、动物细胞, 植物细胞)或其组成部分(细胞器和酶),在最适条件下,生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程(微生物工程)与生 化工程。 二、生物技术药物的结构特点与理化性质 (一)蛋白质的结构特点 蛋白质的组成和一般结构(一、二、三、四级结构) (二)蛋白质的理化性质 1.蛋白质的一般理化性质:旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质 (1)旋光性:蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定,通常是右旋,它由螺旋结构引起。蛋白质变性,螺旋结构松开,则其左旋性增大。 (2)紫外吸收:大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸,苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。 (3)蛋白质两性本质与电学性质:蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外,在氨基酸的侧链上还有很多解离基团,如赖氨酸的 -氨基,谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质,在不同

pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。 2.蛋白质的不稳定性 (1)由于共价键引起的不稳定性:水解、氧化和消旋化,此外还有蛋白质的特有反应,即二硫键的断裂与交换 (2)由非共价键引起的不稳定性:聚集(aggregation)、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性 (三)蛋白质类药物的评价方法: 多种分析方法:液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定 第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺(注射剂型) 一、蛋白质类药物的一般处方组成:一类为溶液型注射剂,另一类是冻干粉注射剂 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化:①改造其结构;②加入适宜辅料 蛋白类药物的稳定剂:缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等、金属离子 1.缓冲液因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关,通常蛋白质的稳定pH值范围很窄,应采用适当的缓冲系统,以提高蛋白质在溶液中的稳定性。例如红细胞生成素采用枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂,而α-N3干扰素则用磷酸盐缓冲系统,人生长激素在5mmol/L 的磷酸盐缓冲液可减少聚集。缓冲盐类除了影响蛋白质的稳定性外,其浓度对蛋白质的溶解度与聚集均有很大影响。组织溶纤酶原激活素在最稳定的pH条件下,药物的溶解度不足以产生治疗效果,因此加入带正电荷的精氨酸以增加蛋白质在所需pH值下的溶解度。 2.表面活性剂由于离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性,所以在蛋白质药物,

生物技术药物制剂

第十九章生物技术药物制剂 一、名词解释 1. 生物技术药物 2. 等电点 3. 变性作用 4. 蛋白质沉淀和凝固 二、思考题 1.生物技术药物主要来源于哪些技术?主要产品类型有哪些? 2.蛋白质药物的不稳定性主要表现在哪些方面?如何提高其稳定性? 3.生物技术药物的新型给药系统有哪些?并简述之。 参考答案 一、名词解释 1. 生物技术药物是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物,也称为生物技术药物。 2. 等电点:某一氨基酸或蛋白质处于净电荷为零的兼性离子状态时的介质pH,用pl表示 3. 变性作用:蛋白质因受某些物理或化学因素的影响,分子的空间构象破坏从而导致其理化性质、生物学活性改变的现象 4. 蛋白质沉淀和凝固:蛋白质从溶液中析出的现象称为蛋白质沉淀。 蛋白质经强酸、强碱作用发生变性后,仍能溶解于强酸或强碱溶液中,若将pH 调至等电点,则变性蛋白质立即结成絮状的不溶解物,此絮状物仍可溶解于强酸和强碱中。如再加热则絮状物可变成比较坚固的凝块,此凝块不易再溶于强酸和强碱中,这种现象称为蛋白质的凝固作用。 二、思考题 1.生物技术药物主要来源于哪些技术?主要产品类型有哪些? 答:现代生物技术主要包括:基因工程、细胞工程、酶工程,此外还有发酵工程、生化工程、蛋白质工程、抗体工程等。 已经上市的生物技术药物主要含3大类,即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。 2.蛋白质药物的不稳定性主要表现在哪些方面?如何提高其稳定性?

答:(1)由于共价键引起的不稳定性 1)蛋白质的水解 2)蛋白质的氧化 3)外消旋作用(racemization) 4)二硫键断裂及其交换 (2)由非共价键引起的不稳定性 引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即聚集(aggregation),宏观沉淀,和表面吸附与蛋白质变性,这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。 非共价的静电力,氢键,疏水键的相互作用以及蛋白质的水化,可以因温度与pH而发生改变。 3.生物技术药物的新型给药系统有哪些?并简述之。 答:一、新型注射(植入)给药系统 这方面的研究有控释微球制剂与脉冲式给药系统。 控释微球制剂:为了达到蛋白质类药物控制释放,可将其制成生物可降解的微球制剂,目前已经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸(PLA)或聚丙交酯-乙交酯(PLGA,聚乳酸乙醇共聚物),改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量,可得到不同时间生物降解性质的材料。 脉冲式给药系统 肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白,其中乙肝疫苗已能用生物技术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种,才能确证免疫效果,由于种种原因,全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%,因此为了提高免疫接种的覆盖率,减少一些重大疾病的死亡率,世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一,就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗,其中之一就是研制成脉冲式给药系统。此项研究,目前正在研究中。 二、非注射途径新的给药系统 蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给药,其中鼻腔似乎最有前景,然而口服给药是目前最受欢迎的给药途经。蛋白质类药物非注射途经系统存在的主要问题是药物穿透粘膜能力差,易受酶的降解,以至生物利用度很低。

第十九章生物技术药物制剂

第十九章生物技术药物制剂 一、问答题 1、名词解释 (1)生物技术药物(2)蛋白质的四级结构(3)蛋白质的构象(4)蛋白质的变性 2、简述引起蛋白质变性的物理因素和化学因素。 3、生物技术药物与传统的化学合成药物相比具有哪些特点? 4、生物技术药物制剂学研究的主要任务是什么? 5、设计蛋白质类药物液态制剂的处方时,可采取的稳定化方法有哪些7 . 6、保护剂在冷冻干燥过程中使蛋白质保持稳定的机理是什么? 7、蛋白质、肽类药物很少或不能经胃肠道吸收的原因是什么? 8、什么叫生物技术药物?性质特点?生物技术药物有哪些新的给药途径? 二、配伍选择题 [1-4] A、调节pH值 B、抑制蛋白质聚集 C、保护剂 D、乳化剂 E、增加溶解度 以下物质在蛋白质类制剂中的作用是: 1.聚山梨酯80 () 2.葡萄糖() 3.枸橼酸钠-枸橼酸缓冲系统() 4、精氨酸() 三、多选题 1、变性蛋白质和天然蛋白质的区别在于() A、溶解度降低 B、蛋白质的黏度增加 C、结晶性破坏 D、生物学活性丧失 E、易被蛋白酶分解 2、下列关于糖类蛋白质保护剂的叙述正确的是() A、葡聚糖不能单独作为蛋白质的保护剂 B、双糖的坍塌温度比单糖高 C、随着浓度的增加,蔗糖在冷冻干燥过程中保护蛋白质的能力增强 D、单糖和双糖可混合配制成保护剂 E、糖类对蛋白质的稳定作用与其浓度无关 3、生物技术药物主要包括 A、重组基因技术、转基因技术研制的药物 B、细胞或原生质体融合技术生产的药物 C、固定化酶或固定化细胞技术制备的药物 D、通过组织和细胞培养生产的疫苗 E.利用现代发酵或反应工程生产生物来源的药物

4、下列关于蛋白质变性的叙述正确的是 A、变性蛋白质只有空间构象的破坏 B、蛋白质的变性也可以认为是从肽链的折叠状态变为伸展状态 C、变性是不可逆变化 D、蛋白质变性本质是次级键的破坏 E、蛋白质的变性与外界条件关系不大

药物制剂

01、常用物理灭菌方法和化学灭菌方法有哪些? 物理方法:热灭菌法辐射灭菌法过滤除菌法热灭菌法可分为干热灭菌法和湿热灭菌 法干热灭菌法(火焰灭菌法干热空气灭菌法)湿热灭菌法(热压灭菌法煮沸灭菌 法低温间歇灭菌法)射线灭菌法可分为辐射灭菌、微波灭菌、紫外线灭菌法 化学灭菌法:气体灭菌法药液灭菌法气体灭菌法(环氧乙烷甲醛臭氧戊二醛)药 液灭菌法(75%乙醇 1%聚维酮溶液 0.1%~0.2%苯扎溴铵(新洁尔灭)溶液酚或煤酚皂 溶液 02、《中国药典》规定注射用水用什么方法制备? 蒸馏法注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 03、表面活性剂的结构特点? 表面活性剂的含义与结构特征界面:是指物质的相与相之间的交界面表面:两相中有 一相是气体的界面(气/固;气/液)。表面活性剂(surfactant)是指具有固定的亲水亲 油基团,在溶液的表面能定向排列,并能使表面张力显著下降的物质 04、常用的非离子型、离子型表面活性剂有哪些 阳离子型:季铵化物--新洁尔灭--杀菌阴离子型:十二烷基硫酸钠异辛基琥珀酰磺酸 钠(阿洛索)两性离子型:卵磷脂豆磷脂氨基酸型非离子型:吐温司盘 PluronicF-68 05、热压灭菌柜使用的注意事项 开蒸汽阀,开排气阀预热10-15min(飞、当排气孔没有雾状水滴是可关闭排气阀)加 热至接近温度时,调节排气阀,维持灭菌温度。到达灭菌时间后,关闭进气阀,渐开 排气阀,表压降至零后稍开柜门,10min后打开柜门出料。灭菌时间由全部药液达到 灭菌温度时算起灭菌完毕后严禁马上打开柜门,防止压差和温度差太大出现爆瓶及伤 人事故 06、制备复方碘溶液加入碘化钾目的是什么 助溶剂 07、增加药物溶解度方法有那些 更换溶剂或应用潜溶剂制成盐加助溶剂加增溶剂 08、写出Stokes公式,描述混悬微粒沉降速度与那个因素有关 v = r2(D1-D2)g/9 η v ∝ r2 粉碎固体,尽量减小微粒的半径 v ∝ (d1-d2) 增加分散介质的密度 v ∝ 1/η增加分散介质的粘度 09、直接或间接有效评价片剂吸收情况的体外和体内指标是什么 体外溶出度和体内生物利用度 11、GMP、GSP、GLP、GAP的中文名 GLP:药品非临床研究质量管理规 GCP:药物临床试验管理规范GSP药品经营质量管理 规范GAP:中药材生产质量管理规范 GMP:药品生产质量管理规范 12、热原组成及致热的主要成分 热原是微生物的代谢产物,注射后能引起人体致热反应热原是微生物的一种内毒素, 存在于细菌的细胞膜之间,是磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物 13、注射用油的质量要求(酸值碘值、皂化值) 碘值126-140,皂化值188-195,酸值不大于0.1 14、将青霉素钾制成粉针剂的目的 主药在水溶液中易分解失效或对热不稳定 15、延缓主药氧化的方法 抗氧剂:本身为还原剂;常用维生素E、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫

生物技术药物制剂样本

新疆医科大学教案首页编号: _1-33_

第十八章生物技术药物制剂 第一节概述 一、生物技术的基本概念 1、生物技术或称生物工程( biotechnology) , 是应用生物体( 包括微生物、动物细胞, 植物细胞) 或其组成部分( 细胞器和酶) , 在最适条件下, 生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程( 微生物工程) 与 生化工程。 二、生物技术药物的结构特点与理化性质 ( 一) 蛋白质的结构特点 蛋白质的组成和一般结构( 一、二、三、四级结构) ( 二) 蛋白质的理化性质 1.蛋白质的一般理化性质: 旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质 ( 1) 旋光性: 蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定, 一般是右旋, 它由螺旋结构引起。蛋白质变性, 螺旋结构松开, 则其左旋性增大。 ( 2) 紫外吸收: 大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸, 苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。 ( 3) 蛋白质两性本质与电学性质: 蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外, 在氨基酸的侧链上还有很多解离基团, 如赖氨酸的-氨基, 谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定 pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质, 在不同 pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。 2.蛋白质的不稳定性 ( 1) 由于共价键引起的不稳定性: 水解、氧化和消旋化, 另外还有蛋白质的特有反应, 即二硫键的断裂与交换

( 2) 由非共价键引起的不稳定性: 聚集( aggregation) 、宏观沉淀、表面吸附与蛋白 质变性 ( 三) 蛋白质类药物的评价方法: 多种分析方法: 液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定 第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺( 注射剂型) 一、蛋白质类药物的一般处方组成: 一类为溶液型注射剂, 另一类是冻干粉注射剂 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化: ①改造其结构; ②加入适宜辅料 蛋白类药物的稳定剂: 缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等、金属离子 1.缓冲液因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关, 一般蛋白质的稳定pH值范围很窄, 应采用适当的缓冲系统, 以提高蛋白质在溶液中的稳定性。例如红细胞生成素采用枸 橼酸钠-枸橼酸缓冲剂, 而α-N 3 干扰素则用磷酸盐缓冲系统, 人生长激素在5mmol/L的磷酸盐缓冲液可减少聚集。缓冲盐类除了影响蛋白质的稳定性外, 其浓度对蛋白质的溶解度与聚集均有很大影响。组织溶纤酶原激活素在最稳定的pH条件下, 药物的溶解度不足以产生治疗效果, 因此加入带正电荷的精氨酸以增加蛋白质在所需pH值下的溶解度。 2.表面活性剂由于离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性, 因此在蛋白质药物, 如α-2b干扰素、 G-CSF、组织溶纤酶原激活素等制剂中均加入少量非离子表面活性剂, 如吐温80来抑制蛋白质的聚集, 其机理可能是因为表面活性剂倾向于排列在气—液界面上, 从而使蛋白质离开界面来抑制蛋白质的变性。 3.糖和多元醇糖和多元醇属于非特异性蛋白质稳定剂。蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇( 浓度1%~10%) 最常见。糖和多元醇的稳定作用与其浓度密切相关, 不同糖和多元醇的稳定程度取决于蛋白质的种类。还原糖与氨基酸有相互作用, 因此避免使用。 4.盐类盐能够起到稳定蛋白质的作用, 有时也能够破坏蛋白质的稳定性, 这主要取决于盐的种类、浓度、离子相互作用的性质及蛋白质的电荷。低浓度的盐经过非特异 性静电作用提高蛋白质的稳定性。如SO 42-、 HPO 4 2-、 CHCOO-、 ( CH 3 ) N+、 NH 4 +、 K+、 Na+

药物制剂技术期末试卷答案

玉溪师范学院2006至2007学年下学期期末考试试卷 《药物制剂技术》(编号:02)参考答案及评分标准 一、填空题(本大题共15 题,每空0.5分,共 21 分) ⒈中药片剂按药材处理方法不同,可分为(全粉末片)、(半浸膏片)、(浸膏片)、(有效成分片)四种。 ⒉在片剂制备过程中,压片条件对片剂的质量有很大影响,压力过大易导致(裂片),而压 力过小易导致(松片)。 ⒊为保证输液的质量,从生产到灭菌一般不超过(4)小时,通常采用(热压灭菌)法灭菌。 4.作为片剂的润滑剂一般均有(润滑)、(抗粘)、(助流)三种作用。 ⒌注射剂中不能加抑菌剂的有二类,分别为(静脉注射剂)和(椎管注射剂)。 ⒍胶囊剂按外观形态分为(硬胶囊剂)和(软胶囊剂)二种,囊壳的主要原料为明胶,加入甘油的作用是(增加可塑性、弹性)。 ⒎制片物料必需具有良好的(流动)性和(可压 )性。 ⒏气雾剂由(药物与附加剂)、( 抛射剂 )、( 耐压容器 )、( 阀门系统 )四部分组成。 ⒐粉末直接压片法适用于(湿热不稳定的药物)制片,为改善粉末的流动性,可加入助流剂(微粉硅胶),同时需要加入兼可作粘合剂 、崩解剂和稀释剂的(微晶纤维素)。 ⒑在注射剂生产中,一般采用低温间隙灭菌的注射剂、(多剂量容器的注射剂)、(用虑过灭菌法生产的注射剂)及(用无菌操作法制备的注射剂)需要加抑菌剂。 ⒒为防止药物水解,在制备液体药剂时可采用(调节Ph 值)、(制成干燥固体)、(改变溶剂 )等措施。 ⒓药物剂型中,由于容纳量小,一般只适用于小剂量强效药物制备的是(微囊)剂和(膜剂)剂。 ⒔测定生物利用度的方法有(尿药累计排泄量浓度法)和(血药浓度法)。 ⒕药剂学中灭菌与无菌技术可分为三类:﹙物理灭菌法﹚、﹙化学灭菌法﹚和﹙无菌操作法﹚。 ⒖液体制剂中,常用的矫味剂包括﹙甜味剂﹚、﹙芳香剂﹚、﹙胶浆剂﹚和(泡腾剂)。 二、名词解释(本大题共 8小 题,每小题3 分,共 24 分) ⒈栓剂 栓剂(suppositories) 系指将药物和适宜的基质制成的具有一定形状供腔道给药的固体状外用制剂。 ⒉膜剂 膜剂(films)系指药物溶解或分散于成膜材料中或包裹于成膜材料中,制成的单层或多请 考生注意:答题时不要超过“装订线”,否则后果自负。

生物技术药物制剂现状与发展前景

生物技术药物制剂现状与发展前景 摘要: 随着现代生物技术的迅速发展,生物技术在医药领域有了广泛应用及生物技术药物制剂的现状,进展及展望。生物制药专业是新兴的专业。生物制药是以基因工程为基础的现代学科,利用现代生物技术对DNA进行切割、连接、改造,生产出传统制药技术难以获得的生物1药品。文中详细论述了生物制药专业介绍,生物制药行业的现状、发展方向、发展前景,指出生物制药行业是目前生物技术发展最活跃,进展最快的产业之一,21世纪是生物制药行业飞速发展时代。 关键词:生物技术制药现状展望治疗疾病 一、生物技术药物制剂基本概念和特点 (一)生物技术药物制剂的概念 生物技术又称生物工程,是利用生物有机体(动物、植物、微生物)或其组成部分(包括器官、组织、细胞或细胞器)发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。 生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程与酶工程。以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术。生物技术药物是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植物或动物来生产所需医学|教育网搜集整理的药品医.学教育网搜集整理。运用DNA重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。 (二)生物药物的特性 1、药理学特性: (1)、治疗的针对性强细胞色素c用于治疗组织缺氧所引起的一系列疾病。 (2)、药理活性高注射用的纯ATP可以直接供给机体能量。 (3)、毒副作用小、营养价值高蛋白质、核酸、糖类、脂类等生物药物本身就直接取自体内。 (4)、生理副作用时有发生生物体之间的种属差异或同种生物体之间的个体差异都很大,所以用药时会发生免疫反应和过敏反应。 2、生产、制备中的特殊性: (1)、原料中的有效物质含量低激素、酶在体内含量极低。 (2)、稳定性差生物药物的分子结构中具有特定的活性部位,该部位有严格的空间结构,一旦结构破坏,生物活性也就随着消失。酶,很多理化因素使其失活。 (3)、易腐败生物药物营养价值高,易染菌、腐败。生产过程中应低温、无菌。 (4)、注射用药有特殊要求生物药物易被肠道中的酶所分解所以多采用注射给药,注射药比口服药要求更严格,均一性、安全性、稳定性、有效性。理化性质、检验方法、剂型、剂量、处方等。 二、现状 生物药物的阵营很庞大,发展也很快。目前全世界的医药品已有一半是生物合成的,特别是合成分子结构复杂的药物时,它不仅比化学合成法简便,而且有更高的经济效益。 半个世纪以来微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。微生物制药工业生产的特点是利用某种微生物以“纯种状态”,也就是不仅“种子”要优而且只能是一种,如其他菌种进来即为杂菌。对固定产品来说,一定按工艺有它最合适的“饭”-培养基,来供它生长。 (一) 新产品不断出现

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