青霉素发酵过程的模型仿真与补料优化_贺晓冉

青霉素的生产工艺

青霉素生产工艺 摘要：青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。 关键词;青霉素；生产工艺 抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展，进一步刺激了上游的工业发酵。一些抗生素的工业生产规模非常大，如β-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。其它的一些抗生素，如林可霉素、四环素、金霉素、万古霉素等，单个发酵罐容积越来越大，100 m3的发酵罐被普遍采用，200 m3甚至更大容积的发酵罐经常可见报道。 抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。现在来介绍一下青霉素的生产工艺。 一、青霉素概述 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。随后找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉（P. chrosogenum），生产能力为100U/ml。经过X、紫外线诱变，生产能力达到1000－1500U/ml。随后经过诱变，得到不产生色素的变种，目前生产能力可达66000－70000U/ml。青霉素是抗生素工业的首要产品。中国为青霉素（penicillin）生产大国，国内生产的青霉素，已占世界产量的近70%，国内较大规模的生产企业有华药、哈医药、石药、鲁抗，单个发酵罐规模均在100 m3以上，发酵单位在70000 U/ml左右，而世界青霉素工业发酵水平达100000 U/ml以上。 青霉素应用 临床应用：40多年，主要控制敏感金黄色葡糖球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起感染，对大多数革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。 二、发酵条件下的生长过程

分批发酵连续流加发酵和分批补料发酵优缺点比较

图表比较分批发酵、连续（流加）发酵和分批补料发酵优缺点? 表一：分批发酵、连续（流加）发酵和分批补料发酵简单比较

呼吸作用与发酵的根本区别在于：电子受体不是将电子直接传递给底物本身的中间产物，而是交给电子传递系统，并逐步释放能量后再交给最终的电子受体。 4、发酵过程杂菌污染的途径有哪些？如出现杂菌污染，应如何处理？ 答：发酵过程杂菌污染的途径有 1.种子带菌，2.培养基及设备消毒不够，3.设备破损，4.空气系统，5.操作不当（取样、补料、消泡、控制）等。（2分） 如出现杂菌污染，应对染菌时间、种类、染菌规模进行分析根据具体情况处理，（1分）如： 1.种子带杂菌——灭菌，排掉。（0.5分） 2.发酵前期——严重：实消后补种、料。不严重：运转并观察。（0.5分） 3.发酵中期——分析微生物数量、种类、物料性质，再做处理。（0.5分） 4.发酵后期——同中期，并考虑产率与成本关系，考虑放罐。（0.5分） 5、连续发酵有何优缺点？ 答：（1）、设备生产能力大、利用率高、没有中间清洗杀菌、没有发酵适应期。（1分）（2）、连续化、自动化、人平生产率高、成本降低。（1分） （3）、发酵稳定、便于管理。（1分） 缺点：营养利用率略低、控制要求高。（2分） 6、摇瓶提高溶氧方法有哪些？发酵罐提高溶氧方法有哪些？ 答：摇瓶提高溶氧可考虑减小装液比，增加摇床转速，不会造成染菌的情况下减少瓶口砂布层数等方法。（3分）发酵罐提高溶氧的方法有选择合理罐型，增加高径比，适当提高通气量，适当提高搅拌速度（搅拌罐）等方法。（3分）

6、泡沫对发酵有何影响？常用的消泡方法有何优缺点？ 答：泡沫对发酵的影响有：（1）泡沫持久存在，妨碍CO2的排除，影响微生物对氧的吸收，破坏正常生理代谢，不利发酵和生物合成。（2）泡沫大量产生，使发酵罐有效容积大大减少，影响设备利用率。（3）泡沫过多，控制不好，会引起大量跑料，造成浪费和环境污染（4）泡沫升到灌顶，可能从轴封渗出，增加染菌机会（5）泡沫过多也会影响氧传递、通风与搅拌效果。（3分，答出3点以上即可） 化学消泡优点：化学消泡剂来源广泛，消泡效果好作用迅速可靠，用量少，不需改造设备，大小规模适用，易实现自动控制。缺点：消泡剂对微生物生长有毒性。（1分） 物理消泡优点：不用在发酵液中加其他物质，节省原料，减少由于加消泡剂引起的污染机会。缺点：不如化学消泡迅速、可靠，需一定设备及消耗动力，不能从根本上消除引起稳定泡沫的因素。（1分） 7、改变细胞膜通透性的方法有哪些？ 答：（1）选择生物素缺陷型限制生物素用量，（2）生物素过量时采用油酸缺陷型菌株，限制油酸用量，（3）添加含高级脂肪酸的表面活性剂，拮抗脂肪酸的合成，（4）选育甘油缺陷型，限制甘油含量，（5）添加青霉素控制细胞壁后期合成。（每点1分） 基于工业发酵的基本模式,在微生物定向育种和发酵条件控制方面所采取的五字策略是“进、通、节、堵、出” ①进，促进细胞对碳源营养物质的吸收；②通，使来自上游和各个注入分支的碳架物质能畅通地流向目的产物； ③节，阻塞与目的产物的形成无关或关系不大的代谢支流，使碳架物质相对集中地流向目的产物； ④堵，消除或削弱目的产物进一步代谢的途径； ⑤出，促进目的产物向胞外空间分泌。 五、分析问答题：（15分） 1、在某菌种发酵生产中，最近发现发酵过程中糖氮的消耗减慢了，发酵周期延长了，产品得率下降，试分析可能的原因，并进一步验证和提出解决的办法。 答：经分析很可能发生了菌种衰退。（3分，写出分析的根据） 验证方法：1、显微镜镜检，观察菌种形态上有无发生变异，2、平板培养，观察菌落生长情况，3、摇瓶培养，测定相关生理指标。换过菌种或进行菌种复壮，看上述现象是否消失。（5分） 要解决好菌种衰退问题要做到： （1）做好菌种的保藏工作（5分，回答5点以上即可，每点给1分） A、使菌种在保藏中处于休眠状态，孢子、芽孢。低温、干燥、缺氧、营养缺乏、代谢活动下降。 B、要纯粹，要作无菌检查 C、新鲜的斜面，生长要丰满，取幼龄菌接种 D、接种量要适当，斜面生长不过密 E、保藏培养基，C源比例少，营养贫乏一些，否则产酸，产生代谢产物，引起变异。保藏培养基不加或少加葡萄糖，活化用0.1％葡萄糖

年产2300吨青霉素发酵工段工艺设计_毕业设计

内蒙古科技大学 本科生毕业设计说明书 题目：年产2300吨青霉素发酵工段工艺设计

年产2300吨青霉素发酵工段工艺设计 摘要 本设计以注射用青霉素G为背景，来进行年产2300吨青霉素发酵工段工艺的设计,考虑到为了实现菌种放大的平稳过渡，设计采用三级发酵工艺进行青霉素的生产，菌种经种子发酵罐扩培后进入二级种子发酵罐再进入发酵罐。各种补加用料以流加的方式加入，保持产黄青霉的健康生长。设计使用4台一级种子罐、7台二级种子罐、14台发酵罐。厂房采用三层设计，在不同层放置不同类型的罐体，以满足生产需要，在厂房内部设置吊装孔，用以上吊原料。在本设计中充分考虑了理论设计量的合理性，又兼顾了实际生产的可行性的情况下对物料、能量以及发酵控制因素等进行了的计算，就发酵后期所涉及的一系列问题详细说明了其解决方法，力求设计的完整性及准确无误。 关键词：青霉素；发酵；批量；工艺；生产

Section of an annual output of 2,300 tons of penicillin fermentation process design Abstract The design injection of penicillin G as background, to carry out an annual output of 2300 tons penicillin fermentation section in the design process, taking into account the strain amplification to achieve a smooth transition, designed with three fermentation process for penicillin production , strain through seed fermentor, after expanding into the second seed culture fermentation tank and then into the fermenter. Variety of additional materials in order to join the Fed's way of maintaining a healthy growth of Penicillium chrysogenum. Design uses 4 sets a seed tank, 7 sets two seed containers, 14 sets fermenter. Plant a three-tier design, placed in different layers of different types of tanks, to meet production needs, set in the plant and lifting holes for hanging material. Fully considered in the design of a reasonable amount of theoretical design, but also the feasibility of taking into account the actual situation of production of materials, energy and fermentation control factors for the calculation, on the fermentation of a range of issues involved in the late details its solution, and strive to design integrity and accurac. Key words: Penicillin; fermentation; volume; process; production

青霉素生产工艺 (1)

青霉素生产工艺 摘要：青霉素是人类最早发现的一种极其重要的抗生素,其杀伤革兰氏阳性细菌的神奇功效在二战中挽救了众多士兵的生命。它的发现对药物学乃至整个人类发展的重要意义。本文将对青霉素的生产工艺及其提取进行深入的讲解。 关键词：青霉素生产工艺发酵提取 一、青霉素的生物学特性 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中1种,在分类上属于A类，酶的活性位点 上有丝氨酸，又称活性位点丝氨酸酶，其作用机制是水解β-内酰胺类抗生素 的β-内酰胺环，使抗生素失去活性。由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁, 而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应 外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生 的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾 盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以 免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 二、青霉素的发酵 青霉素的发酵生产的一般工艺流程： 青霉素生产菌不同，发酵工业也有区别。 丝状菌的青霉素发酵工艺流程：沙土管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～ 7d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，6～7d）→种子罐（种子培养，25℃，

40～45h）→繁殖罐（种子培养，25℃，13～15h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 球状菌的青霉素发酵工艺流程：冷冻管→斜面母瓶（孢子培养，25℃，6～8d）→大米孢子斜面（孢子培养，25℃，8～10d）→种子罐（种子培养，28℃，50～60h）→发酵罐（发酵，26℃，6～7d）→放罐 青霉素的分批发酵分为菌丝生长和产物合成两个阶段，进入合成阶段的必要条件是降低菌丝的生长速率。影响青霉素发酵产率的因素有环境和生理因素两个方面，前者包括温度、PH、培养基种类及浓度、溶解氧饱和度等；后者包括菌体浓度、菌体生长速率、菌丝形态等。 菌体生长和青霉素合成最适温度并不相同，一般前阶段略高于后阶段。因此，在菌体生长阶段可以采取较高温度，以缩短生长时间，而到达产物合成阶段，应适当降低温度，以利于青霉素的合成。青霉素发酵的最适PH一般在左右，由于青霉素在碱性条件下不稳定，容易发生水解，因此应尽量避免PH超过。 三、青霉素发酵过程控制 反复分批式发酵，100m3发酵罐，装料80m3，带放6－10次，间隔24h。带放量10％，发酵时间24h。发酵过程需连续流加补入葡萄糖、硫酸铵以及前体物质苯乙酸盐，补糖率是最关键的控制指标，不同时期分段控制。 在青霉素的生产中，让培养基中的主要营养物只够维持青霉菌在前40h生长，而在40h后，靠低速连续补加葡萄糖和氮源等，使菌半饥饿，延长青霉素的合成期，大大提高了产量。所需营养物限量的补加常用来控制营养缺陷型突变菌种，使代谢产物积累到最大。 （1）培养基 青霉素发酵中采用补料分批操作法，对葡萄糖、铵、苯乙酸进行缓慢流加，维持一定的最适浓度。葡萄糖的流加，波动范围较窄，浓度过低使抗生素合成速度减慢或停止，过高则导致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖浓度调节是根据pH，溶氧或CO2释放率予以调节。 碳源的选择：生产菌能利用多种碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。经济核算问题，生产成本中碳源占12％以上，对工艺影响很大；糖与6-APA结合形成糖基-6-APA，影响青霉素的产量。葡萄糖、乳糖结合能力强，而且随时间延长而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。发酵初期，利用快效的葡萄糖进行菌丝生长。

产黄青霉生产青霉素的流程及原理

产黄青霉生产青霉素的流程及原理 青霉素的基本结构是6-氨基青霉酸,青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。 菌种 青霉素生产菌株一般为产黄青霉，根据深层培养中菌丝体的形态，分为球状菌和丝状菌。在发酵过程中，产黄青霉的生长发育可分为六个阶段。 1. 分生孢子的I期； 2. 菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类脂肪小颗粒产生为II期； 3. 原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，积累贮藏物为III期； 4. 原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、小空泡为IV期； 5. 脂肪粒消失，形成大空泡为V期； 6. 细胞内看不到颗粒，并有个别自溶细胞出现为VI期； 工艺流程 1.丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。 2.球状菌二级发酵工艺流程 冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。 培养基 1. 碳源产黄青霉菌可利用的碳源有乳糖、蕉糖、葡萄糖等。目前生产上普遍采用的是淀粉水解糖、糖化液(DE 值50% 以上) 进行流加。 2. 氮源氮源常选用玉米浆、精制棉籽饼粉、麸皮，并补加无机氮源（硫酸氨、氨水或尿素）。 3. 前体生物合成含有苄基基团的青霉素G, 需在发酵液中加人前体。前体可用苯乙酸、苯乙酰胺, 一次加入量不大于0.1%, 并采用多次加入, 以防止前体对青霉素的毒害。 4. 无机盐加人的无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾等, 且用量要适度。另外, 由于铁离子对青霉菌有毒害作用, 必须严格控制铁离子的浓度, 一般控制在30 μg/ml 。 发酵条件的控制 1.基质浓度在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制, 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成, 为了避免这一现象, 在青霉素发酵中通常采 用补料分批操作法, 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加, 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动, 都将引起严重的阻遏或限制, 使生物合成速度减慢或停止。目前, 糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制, 而是间接根据pH 值、溶氧或C02 释放率予以调节。 2.温度青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别, 但一般认为应在25 °C 左右。温度过高将明显降低发酵产率, 同时增加葡萄糖的维持消耗, 降低葡萄糖至青霉素

发酵词汇

20 Amino Acids H

nWzg%R&e Glycine (Gly, G) 甘氨酸F6IX n+? Alanine (Ala, A) 丙氨酸is Nr1R6n{ Valine (Val, V) 缬氨酸1,IONN=E% Leucine (Leu, L) 亮氨酸B),W!?YO " Isoleucine (Ile, I) 异亮氨酸D_tPM! A b Phenylalanine (Phe, F) 苯丙氨酸N3"aq|^qP Tyrosine (Tyr, Y) 酪氨酸&b01Y` Tryptophan (Try, Trp, W) 色氨酸txf q" J-u Serine (Ser, S) 丝氨酸;+q0PCw Threonine (Thy, T) 苏氨酸64#V-z Cysteine (CysH, Cys, C) 半胱氨酸Yhb|

下料问题的解法

有交货时间限制的大规模实用下料问题 朱珠,王辉,志敏 指导老师：鲁习文 (华东理工大学理学院数学系,200237) 摘要：本文讨论了有交货时间限制的大规模单一原材料下料问题。对于一维下料问题，本文提出一种新的算法：DP 贪婪算法。在一维的基础上建立了二维的求解模型，运用降维思想结合一维的DP 贪婪算法，给出解决该模型的算法。数值计算结果表明该算法对大规模下料问题是有效的。 关键词：下料问题，DP ，贪婪算法 1、问题描述 单一原材料下料问题. 设这种原材料呈长方形，长度为L ,宽度为W ，现在需要将一批这种长方形原料分割成m 种规格的零件, 所有零件的厚度均与原材料一致，但长度和宽度分别为),(,),,(11m m w l w l ，其中m i W w L l w i i i ,,1,, =<<<。m 种零件的需求量分别为m n n ,,1 。下料时，零件的边必须分别和原材料的边平行。这类问题在工程上通常简称为二维下料问题。特别当所有零件的宽度均与原材料相等，即m i W w i ,,1, ==，则问题称为一维下料问题。 一个好的下料方案是在生产能力容许的条件下，以最少数量的原材料，尽可能按时完成需求任务, 同时下料方式数也尽量地小. 2、一维下料问题 2.1 模型假设 在充分了解并分析了实际情况后，我们对一维下料问题提出如下假设： （1）每天下料的数量受到企业生产能力的限制，在未完成需求任务前，每天下料的数量等于最大 下料能力。 （2）每个切割点处由于锯缝所产生的损耗不可忽略。 （3）增加一种下料方式大致相当于使原材料总损耗增加%08.0。 （4）每种零件有各自的交货时间，若某零件无交货时间，则记该零件交货时间为无穷大。 2.2 一维单一原材料实用下料问题的模型 根据公司要求，目标是既要所用材料最少，也要下料方式少。记m ：零件种类总数,i x ：第i 种下料方式下料的根数，k ：下料方式的种类数，:i δ第i 种下料方式的余料。借助函数 ???=01)(i x signal 00 =>i i x x ，可得所用材料)(1x f 和采用的下料方式)(2x f 分别为： ∑==k i i i x x f 11)(δ，()∑==k i i x signal x f 1 2)( 借助模型假设中假设(3)：增加一种下料方式大致相当于使原材料总损耗增加%08.0。故可将双目标转化为单目标：

(完整版)青霉素生产工艺过程

青霉素生产工艺过程 一、青霉素的发酵工艺过程 1、工艺流程 （1）丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:0.95vvm）——发酵液。 （2）球状菌二级发酵工艺流程 冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：0.8vvm）——发酵液。 2、工艺控制 （1）影响发酵产率的因素 基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。目前,糖浓度的检测尚难在线进行, 故葡萄糖 释放率予以调节。的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C0 2 （2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。（3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在6.5左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。在缓冲能力较弱的培养基中, pH值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使pH值降低；过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起pH值上升。 （4）溶氧：对于好氧的青霉素发酵来说，溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到30%饱和度以下时, 青霉素产率急剧下降, 低于10%饱

下料问题的优化设计

题1、[下料问题的优化设计]某车间有一大批长130cm的棒料，根据加工零件的要求，需要从这批棒料中成套截取70cm长的毛坯不少于100根，32cm 长的毛坯不少于100根，35cm长的毛坯不大于100根。要求合理设计下料方案，使剩下的边角料总长最短。 根据题目意义，运用优化设计理论和方法，完成设计全过程;工程问题分析：数学模型建立及特征分析：优化方法选择；优化程序设计（解析优化）；计算结果分析；结论及体会。 基于MATLAB一维优化下料问题分析 0 前言 生产中常会通过切割、剪裁、冲压等手段，将原材料加工成所需大小零件，这种工艺过程，称为原料下料问题。在生产实践中，毛坯下料是中小企业的一个重要工序。怎样减少剩余料头损失是节约钢材、降低产品成本、提高企业经济效益的一个重要途径。在毛坯下料中我们常会遇到毛坯种类多、数量大的情况，如不进行周密计算则因料头而造成的钢材损失是相当可观的。为使料头造成的钢材损失减少到最小程度，我们可依据预定的目标和限制条件统筹安排，以最少的材料完成生产任务。

1 一维优化下料问题的具体模型分析 设原材料长度为L,数量充足。需要切割成n (n≥0)种不同规格的零件,根据既省材料容易操作的原则，人们已经设计好了n 种不同的下料方式，设第j 种下料方式中可下得第i 种零件 ij a 个,又已知第i 种零件得需要量为i b 个, j x 表示第 j B 种下料方式所消耗得零件数目, j c 表示第 j B 种下料方式所得余料(j=1, 2 , ?, n, j x ∈ Z)。满足条件的切割方案有很多种,现在要求既满足需要又使所用原材料数量最少,即最优下料方案满足:μｐ=min (∑j c j x )约束条件:∑ ij a j x =i b , j x ∈Z 。 线性规划数学模型 根据线性规划算法，约束条件包括两部分：一是等式约束条件，二是变量的非负性。出变量的非负要求外，还有其他不等式约束条件，可通过引入松弛变量将不等式约束化成等式约束形式。如果是求最大值的,则松弛模型最优解对应的目标函数值必大于或等于整数规划最优解对应的目标函数值；如果问题是求最小值，则松弛模型最优解对应的目标函数值必于或等于整数规划最优解对应的目标函数值。因此对于最优下料方案模型为： []()1 1 min 1n p j j j n ij j j j j f c x a x b x z μ==+? ==???=???∈??∑∑ 由式(1)的线性规划(LP)引入松弛变量

补料分批发酵过程控制系统研究 黄 丽,孙玉坤,黄永红, 薛力红

补料分批发酵过程控制系统研究 黄 丽，孙玉坤，黄永红, 薛力红 （江苏大学 电气信息工程学院， 江苏 镇江 212013） 摘 要：发酵过程是一个复杂的生化反应过程，笔者从系统的角度分析了补料分批发酵过程的特点及主要影响因素。在此基础上，提出了一套适合于现场的控制策略，设计了一个能够对生物发酵生产过程中的温度、压力、溶解氧、PH值及补料进行自动控制，以Motorola 公司的MC68HC08GP32芯片为核心的计算机控制系统。 关键词：补料分批发酵；温度控制；溶解氧控制；PH值控制；模糊控制 中图分类号：TP273 文献标识码：A Study of Control System About Batch Feed Ferment Process Huang Li, Sun Yukun, Huang Yonghong, Xue Lihong (School of Electrical and Information Engineering , Jiangsu University , Zhenjiang 212013 , China) Abstract: Fermentation is a very complicated biochemistry reaction process. According to the characteristic and central influencing factors, a suit of control system that is adaptive to scene is designed. The system was set up for microbe fermenting and producing process by temperature control , pressure control, DO，PH automatic control and automatic adding nutriment .And MC68HC08GP32 of Motorola is the core of this computer control system. Key words: fed-batch fermentation; temperature; dissolved oxygen; PH; fuzzy control 1 引言 近年来，生物技术迅速发展，生化反应过程，如发酵工业越来越引起科技界、工业界的重视。发酵过程是一个非常复杂的生物化学变化过程，生物发酵有两个核心：一是涉及获得特殊反应或过程所需的最良好的生物细胞（或酶）；二是选择最精良的发酵设备，开发最优技术，创造充分发挥生物细胞（或酶）作用的最佳环境。其中第二个核心部分涉及到微生物细胞发挥作用的系统或反应器方面的问题，其首要问题是提供使微生物能够最优生长、最优形成产物的可控系统和环境。例如，提出各环境参数的控制策略，提供设备设计及仪表装置，以使温度、通气、PH值等物理、化学条件得到有效的维持和控制，从而使微生物细胞呈现出最佳的性能，生成和积累大量产物。 补料分批发酵（fed-batch fermentation）是介于分批发酵和连续发酵之间的过渡类型。这种发酵是指分批发酵中间间歇地或连续地补加一种或多种成分新鲜培养基，但所需产物不到某一时刻不从罐内放出的一种与分批发酵相似的发酵方法。这种方法几乎遍及整个发酵工业，如生产酵母、氨基酸、抗生素、霉制剂、维生素等。它兼有分批发酵和连续发酵的优点，而且克服了两者的缺点，是目前发酵工业中较有代表性的一种发酵工艺。 补料分批发酵过程主要分为以下两个阶段： 准备阶段 包括菌种培养；培养基配制；消毒灭菌。 发酵阶段 包括接种；分批发酵；补料。 基金项目：江苏省高新项目(1191140002) 作者简介：黄丽(1977-)，女，甘肃天水人，教师，主要研究方向：智能控制；孙玉坤（1958-），男，江苏靖江人，教授，博导，主要从事智能控制及应用、电力电子技术应用方面的研究。

青霉素生产工艺过程

青霉素生产工艺过程 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998

青霉素生产工艺过程 一、青霉素的发酵工艺过程 1、工艺流程 （1）丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管（25℃，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25℃，孢子培养，7天）——大米孢子（26℃，种子培养56h,1:）——一级种子培养液（27℃，种子培养，24h,1:）——二级种子培养液（27~26℃,发酵,7天,1:）——发酵液。 （2）球状菌二级发酵工艺流程 冷冻管（25℃，孢子培养，6~8天）——亲米（25℃，孢子培养，8~10天）——生产米（28℃，孢子培养，56~60h,1:）——种子培养液（26~25-24℃，发酵，7天，1：）——发酵液。 2、工艺控制 （1）影响发酵产率的因素 基质浓度：在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制，苯乙酸的生长抑制），而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成，为了避免这一现象，在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加，因为即使是超出最适浓度范围较小的波动，都将引起严重的阻遏或限制，使生物合成速度减慢或停止。目前,糖浓度的检测尚难在线进

行, 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH 值、溶氧或C02释放率予以调节。 （2）温度：青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别，但一般认为应在25℃左右。温度过高将明显降低发酵产率，同时增加葡萄糖的维持消耗，降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说，最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度，以利于青霉素的合成。 （3）pH值：青霉素发酵的最适pH值一般认为在左右,有时也可以略高或略低一些，但应尽量避免pH值超过, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。在缓冲能力较弱的培养基中, pH值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使pH值降低；过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起pH值上升。 （4）溶氧：对于好氧的青霉素发酵来说，溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到30%饱和度以下时, 青霉素产率急剧下降, 低于10%饱和度时, 则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高，说明菌丝生长不良或加糖率过低，造成呼吸强度下降, 同样影响生产能力的发挥。溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点, 而氧消耗与碳能源消耗成正比, 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标。 （5）菌丝浓度：发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓

青霉素工艺流程

青霉素生产工艺 班级：生工（2）姓名：学号：0802012040 【摘要】：青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细 胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属，肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效，由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 【关键词】：青霉素；生产工艺 【正文】： 抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。 一、青霉素概述 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。随后找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉。

下料问题的逐级优化方法

摘要 原材料的切割问题是工业生产中的重要问题，可以直接决定一个工厂的效益大小，是一个很有实际研究价值的问题。 对于一维下料问题，我们主要以整数规划为模型，讨论了钢管数最少和余料最少两种方式，但由于数据较大，后面又通过对变量变化范围的缩减，找到了较优的在大数据时替代穷举法的非线性整数规划来确定较优的几种切割方式，以得到较节省的剪裁方法。后面的成本问题可以转化为一维下料问题的加权问题。 解决二维的下料问题，采用逐级优化的方法，进行下料方案的筛选。首先选用单一下料两个方向排料优选的下料策略，成品料的长在原材料的长和宽两个方向上分别排列，求出最优解；其次采用单一下料中成品料的长和宽在原材料的长、宽两个方向套裁排料优选，算出所需原材料的块数和利用率；最后按照零件需求量，进行几种零件配套优选，用新易优化板材切割软件求出最优的板材切割方法，列以原材料消耗总张数最少为目标函数的数学模型，用LINGO软件编程，求出最佳下料方案。按照原材料的利用率，筛选出最佳的下料方案为按照零件需求量，进行几种零件的配套优选下料方案 关键字：下料问题整数规划逐级优化 1问题重述 如何更大程度的获得合理利润在当今这个以经济发展为核心的社会已经成了工厂实际生产中急需解决的问题，其中原材料利用率低则是每个工厂所关心的重点问题。因此有必要对原材料的利用方式进行讨论，找到更合理的使用方法。 本问题就以生产实践中遇到的材料剪裁问题为基础，以寻找消耗原材料最少的剪裁方式为目的，并通过一维、二维的多维度分析，以及使用频率对原材料价格的影响，通过多种合理的数学模型，找到更符合实际情况的最优剪裁方式。 2问题分析 直接分析问题为为找到最好的几种剪裁方案，使得钢管数最少，余料尽可能少或余料最少，钢管数尽可能少，但在完成的过程中，我发现只要分配好了几种剪裁方案，用整数规划可以较容易的找到最省的下料方案，而遇到的困难是如何选择几种较优的剪裁模式，这就变成了问题的核心；而后面的几问基本上都是该问题的变形或推广，原理相似，价格问题只是切割问题中钢管数最少的加权处理，第二问是改变了衡量的单位，有长度变成了面积，可以由一维的情况推广解决 3问题假设 1.原材料在生产过程中除去剪裁方式造成的损耗外其他损耗为0，且生产后的钢管均符合要求 2.剩余的原材料无法利用 3.原材料中没有不合格品 4.客户中途无退单情况 5.运输过程中没有其它损耗 6.原材料的增加费用只与使用频率有关，模式使用频率相同时，其产生的增加费用相同。 7.生产的总费用只与钢管数有关，本问题不考虑人工工资、厂房用地、管理

青霉素生产工艺论文

青霉素生产工艺 刘艳蕾(生物与环境工程学院12级制药2班 120207204） 1 青霉素的概述 (1) 1.1 青霉素的应用 (2) 2 发酵条件下的生长过程 (2) 3 青霉素的发酵工艺过程 (3) 3.1 青霉素的生产流程 (3) 3.2 发酵工艺过程 (3) 4 发酵过程控制 (4) 5 青霉素的提炼工艺过程 (5) 5.1 工艺流程简图 (5) 5.2 工艺流程 (5) 6 参考文献 (6)

摘要：青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。 关键词;青霉素；生产工艺 抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展，进一步刺激了上游的工业发酵。一些抗生素的工业生产规模非常大，如β-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。其它的一些抗生素，如林可霉素、四环素、金霉素、万古霉素等，单个发酵罐容积越来越大，100 m3的发酵罐被普遍采用，200 m3甚至更大容积的发酵罐经常可见报道。 抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。现在来介绍一下青霉素的生产工艺。 一、青霉素概述 青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业需要。随后找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉，生产能力为100U/ml。经过X、紫外线诱变，生产能力达到1000－1500U/ml。随后经过诱变，得到不产生色素的变种，目前生产能力可达66000－70000U/ml。青霉素是抗生素工业的首要产品。中国为青霉素（penicillin）生产大国，国内生产的青霉素，已占世界产量的近70%，国内较大规模的生产企业有华药、哈医药、石药、鲁抗，单个发酵罐规模均在100 m3以上，发酵单位在70000 U/ml左右，而世界青霉素工业发酵水平达100000 U/ml以上。 青霉素应用 临床应用：40多年，主要控制敏感金黄色葡糖球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起感染，对大多数革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。 二、发酵条件下的生长过程