眼部给药系统的新进展
第7卷第2期 中国药剂学杂志Vol. 7 No.2 2009年3月 Chinese Journal of Pharmaceutics Mar. 2009 p. 59
文章编号：(2009)02-0059-06
新型眼部给药系统的研究进展
韩晓，王东凯，王玉
(沈阳药科大学 药学院,辽宁 沈阳110016)
摘要：目的介绍新型眼部给药的最新进展。方法:参阅国内外12篇文献,进行分析、归纳和总
结。结果近年来新型眼部给药系统有膜剂、凝胶系统、胶粒系统、微球及毫微粒系统、眼部植
入剂和插入剂等。结论新型给药系统虽还有一些问题有待解决,但却是一个很有发展潜力的给
药系统。
关键词：药剂学；眼部给药系统；膜剂；凝胶系统；胶粒系统；微球及毫微粒系统；植入剂；
插入剂
中图分类号：R 94 文献标志码： A
眼部给药制剂系指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。眼用制剂主要用于消炎、杀菌、散瞳、麻醉、治疗青光眼、降低眼压等。目前，眼部给药剂型最常见的是滴眼剂和眼膏剂。这两种常规剂型具有价格低，使用方便，病人易于接受，容易配制等优点，因此应用十分广泛。随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学的深入研究，发现滴眼液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失，可引起全身不良反应，药效维持时间短，生物利用度低(1％～10％)，给药频繁，且由于夜间给药不便，使得药理峰谷现象突出等缺点[1]。软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素还可造成视野模糊，容易引起雾视。而对于需要进行长期冶疗的眼部疾病，即使反复使用也很难达到预期目的，同时,还可能引起全身毒性反应。现在，为改善常规剂型的以上缺点，提高药物的眼部吸收，延长药物与角膜上皮或结膜之间的接触时间[2],改善眼部的生物利用度,改善其治疗指数，减少其不良反应，局部定位给药或持续、控释给药方面是目前眼部给药系统研究的热点问题。
目前的研究大多集中于膜剂，凝胶系统，胶粒系统和微粒系统等新型给药系统等方面。眼后段给药为主的植入剂的材料也由非生物降解型转向生物降解和可生物黏附等方面。另外，将基因技术应用于眼科疾病的治疗也是近年研究的热点之一。本文作者将对以上所述的各种给药系统的研究进展加以详细的阐述。
1 眼用膜剂
眼用膜剂亦秤眼用膜释药系统，系指将药物与高分子成膜材料制成的药膜植入结膜囊内，药物按一定速度释放的一种眼用新制剂。眼用膜剂通过控制膜基质可缓慢或恒速稳定释药，为有效安全治疗眼部疾病创造了条件。眼用膜剂小且薄，柔软度高，药物利用度高，且可经紫外线照射灭菌，
收稿日期：2008-05-12
作者简介：韩晓(1985-),女(汉族),宁夏固原人，硕士研究生, Tel.024-********, E-mail han_xiao85@https://www.wendangku.net/doc/0a8000670.html,;
王东凯(1962-),男(汉族),辽宁沈阳人, 副教授, Tel.024-********, E-mail wangdksy@https://www.wendangku.net/doc/0a8000670.html,。
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不必添加抑菌剂，对眼一般无刺激性和不适感。眼用膜剂可以经非角膜途径进入眼部，达到靶向给药的目的，也可与前体药物，黏膜黏附，渗透促进剂，等配合。根据溶蚀性，眼用膜剂分为非溶蚀性和溶蚀性两类。非溶蚀性眼用膜剂是用乙烯－醋酸乙烯共聚物（ethylene-vinyl acetate copolymer，EVA）等水不溶性材料制成的多层药膜制剂，一般由药物储库，外膜和便于眼内定位和观察的白色标志环组成。溶蚀性眼用膜剂常用的材料有羟丙基纤维素（hydroxypro- pyl cellulose，HPC），聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA），聚丙烯酸酰胺（polyacrylamide，PAM），聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP）等。
毛果芸香碱药囊是毛果芸香碱压成薄膜，外再包以高分子膜，制膜材料是EVA，现已正式生产，称为Ocusert。药囊放入结膜囊后，药物就透过膜释出。最初7 h内释出较快，以后即保持稳定。从第8 h开始，可以恒定速率释放，维持1周。1周后由于膜内药物减少，速率即减慢，需要取出更换1片[3]。
2 胶剂
2.1 生物黏附型凝胶
该凝胶通过增加黏度和生物黏附性，可以延长药物眼部滞留时间，从而提高生物利用度。常用的材料有透明质酸和壳聚糖等。透明质酸载水量大并能与细胞膜结合，是性能优良的天然聚合物。壳聚糖作为眼用凝胶的成分能增加溶液黏度，并与黏膜阴离子相互作用，降低鼻泪管引流导致的药物清除，延长角膜前药物滞留时间。Felt 等[4]研究了4种类型壳聚糖的妥布霉素制剂发现，最佳黏度范围（20～30 mPa·s）的制剂眼部生物利用度较高，推测壳聚糖脱乙酰度比分子量对角膜滞留时间有更重要的影响,，并得出质量分数为0.5％的壳聚糖已足以显著延长眼用制剂的滞留时间。近年来，以生物黏附性高分子材料为载体，此类高分子材料一般含有大量亲水基团，它能延长滞留时间,减少给药次数。使用的高分子材料通常有HPC、聚丙烯酸类(polyacrylic acid， PAA)、PVA、高分子聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid ， PLA)、木质葡聚糖(xyloglucan)、葡聚糖(dextrans)等。最近的趋势是将2种或多种黏附性聚合物合用，以达到低黏度和高黏附性的目的，如聚丙烯酸和聚乙烯吡咯烷酮（PAA/ PVP）合用制备凝胶治疗干眼症[5]。该凝胶与单用PAA 的制剂和含PAA 的人工泪液商品比,具有低黏度和高黏附性。
2.2 原位凝胶
20世纪80年代提出了这一概念，制剂以液体形式滴入，进入眼穹窿时可经相转变成黏弹性胶体，即原位凝胶。与生物粘附型凝胶相比具有许多优点：给药剂量准确，重现性好，缓释作用好，无粘稠性。体内可形成原位凝胶的有温度敏感型、pH 敏感型、电解质引发型；体外可形成的有电流敏感型及光敏感型凝胶。
2.2.1温度敏感型
在冷藏温度呈溶液，加热到33～34 ℃成凝胶,可能由于温度升高时聚合物结构发生变化，水化程度降低而成凝胶。常用载体有泊洛沙姆(其质量分数为20％～30％）、甲基纤维素和智能水凝胶
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（smart hydrogel）TM (PAA和泊洛沙姆共聚物，其中泊洛沙姆质量分数约1％～3％)。聚合物质量分数高达25％，但是，泊洛沙姆可能对眼部有损害作用。
2.2.2 pH 敏感型
pH为5 时黏度很低，与泪液接触(pH 7.2～7.4)后则会聚集，在几秒内形成凝胶。载体包括邻笨二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate phthalate，CAP，质量分数为30％)，交联丙烯酸及卡伯波(carbopo1)，聚卡波非(polycarbophil)，聚丙烯酸树脂类(eudragil)和PVP。这些载体在pH为5以上的环境包括中性泪液中能溶解，而在结膜囊处则可能自然形成块状凝胶，因此可使药物进入眼内液的量大大增加。但聚合物质量分数高达30％，对眼有刺激。该凝胶已用作胰岛素的眼部给药[6]。
2.2.3 电解质引发型
当一价或二价阳离子存在时，制剂水溶液会形成凝胶。理想的载体为结冷胶（gellangum）和海藻酸，在水溶液中形成阴离子多糖，离子质量分数增加时形成凝胶，聚合物质量分数不高。且gellangum 树胶在生理条件下的弹性与其质量分数无关，与眼睛接触时间可持续20 h以上。目前，gellangum应用最广泛，将其与pH敏感型或温度敏感型材料结合使用更为合适。
3 胶粒系统
胶粒系统的眼用制剂主要包括脂质体、纳米粒和微乳。它们能增加药物靶向作用，提高药物的眼部生物利用度，免受酶的降解，由于黏度低，可以以滴眼液形式给药，并作为药物贮库，能延缓释药。
3.1 脂质体
脂质体是由一层或多层类脂双分子层所组成的封闭小囊，在其双分子中或层间和包含药物，其结构类似生物膜。脂质体作为药物载体有三大特点：靶向性、延效性、减毒性。脂质体作为一种新型眼用药物载体，就有增加角膜通透性、缓释、降低毒性反应，并且它还具有很好的生物相容性、无毒、无免疫原性等优点。水溶性药物和脂溶性药物均可制成脂质体，粒径在0.02～5.00 μm内，进入眼睛几乎无异物感，不影响眼睛正常生理功能。眼用脂质体一般要用黏度诱导剂，以方便提高病人顺应性，亦可根据需要加入适宜的抗氧剂，防腐剂等附加剂。
早期研究表明,带正电荷的脂质体对眼组织与中性、带负电荷脂质体相比有更大亲和力，可能是由于脂质体与眼黏膜的电性吸引作用。如阿昔洛韦带正电荷脂质体吸收比带负荷的脂质体要高[7]，带正电荷托吡卡胺脂质体更有效[8]。脂质体除了以局部滴眼的形式给药外，还可以在结膜下或玻璃体内注射给药，用于治疗眼后段的眼疾。与普通眼内注射制剂相比，眼内注射脂质体可维持较长时间药效、减少注射频率、减轻病人痛苦等。
目前，脂质体存在的主要问题是载药量低，体内不稳定，泄漏快，储存期短及无菌化生产困难且成本较高等，这些都限制了脂质体的进一步发展。
3.2 纳米粒
纳米粒是由药物和聚合物形成的, 大小在10～1 000 μm 之间的胶体粒子，一般分为纳米粒和纳
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米囊两大类。聚合物材料主要为聚氰基丙烯酸烷酯(如正丁酯、异丁酯、己酯等)，聚己内酯，聚乳酸/羟乙酸共聚物，邻苯二甲基醋酸纤维素，甲基丙烯酸酯等。纳米粒可提高其在眼部的滞留时间，达到缓释的作用。
用生物黏附性聚合物对纳米粒包衣是一条新思路，用壳聚糖包衣的吲哚美辛PECL 纳米囊使眼部生物利用度（以角膜和房水药物浓度计）增加2倍，而聚2-L-2赖氨酸包衣则不能改善眼部生物利用度，表明聚合物带正电荷并非是提高纳米粒中药物吸收的决定因素, 可能是由于壳聚糖的特殊性质[9]。另外，纳米粒也有同脂质体一样的载药量低，无菌化操作困难等缺点，同时释药速率难以控制，使其没有得到广泛应用。
3.3 微乳
O/ W型乳剂一般用于眼用，对于难溶性药物十分有利。微乳常用的载体主要有非离子化的表面活性剂，如泊洛沙姆、聚山梨酯(polysorbates)、泰洛沙泊(tyloxapo1)和PEG等。由于载体具有不良反应，因此微乳的载体使用量要求控制在质量分数为5％以内。对吲哚美辛亚微乳进行研究发现带正电荷亚微乳比带负电荷亚微乳和溶液剂在眼内浓度高，铺展系数是带负电荷亚微乳的4倍[10]。但乳剂的主要问题是无菌化标准、乳滴大小难以控制、长期稳定性差以及大量使用表面活性剂导致的毒性等。
4 微球及毫微粒眼部给药系统
将水溶性差的药物包囊制成微球，具有延长药物作用时间、提高生物利用度、降低不良反应、缓释、长效或特殊靶向作用。眼用微球制剂应控制粒径不大于10 μm，粒径太大则产生不适感。制备微球要求所用的聚合物应具备生物可降解、生物黏附和生物相容等特性，常用的有聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乳酸P乙交酯丙交酯共聚物(polylactic acid-p-polyl(l-lactide-co-glycolide)，PLAPPLGA)、壳聚糖、海藻酸、明胶、白蛋白等。已有甲泼尼龙与透明质酸乙酯、毛果芸香碱白蛋白、阿昔洛韦壳聚糖等眼用药物微球的报道。
微球与毫微球控释给药系统稳定性好，释药速率比较恒定，但其主要问题有载体材料可能的积蓄、降解产物可能的毒性等。
5 眼后段给药系统
5.1 眼部植入剂
植入剂系指将药物与高分子材料混合制备成一定制剂或装入微型装置中，手术植入到眼部，从而使得药物缓慢、持续的释放。与植入剂。植入法分为玻璃体内植入活细胞植入和结膜下植入。目前，德国Chiron Vision 公司1996年获FDA批准的专利药vitrasert是目前唯一上市的用于治疗因AIDS引起的巨细胞病毒性视网膜炎的PIDD 制剂[11]。传统的药物治疗相比，眼内植入具有给药剂量准确，平稳释药，可减少全身吸收，低毒性，靶向性和延长性等优点。目前的主要治疗手段是进行玻璃体内或结膜下注射缓控释制剂(微球、脂质体等)以及手术
5.2 眼部插入剂
眼部插入剂是将药物制备成膜状、片状、小棒或小丸状的固体剂型，放于眼穹隆处，使其以一
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定速度缓慢释放的药物制剂。其中包括植入膜剂，眼用膜剂材料有聚乙烯醇、邻苯二甲酸醋酸纤维
素钠、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚环氧乙烷(poly (ethylene oxide)，PEO ) 等。周建标等[12]用PV A1750
制备的托吡卡胺聚丙烯柄眼药膜，可手持柄部，将膜剂放入眼穹隆内，闭眼数秒眼膜即可溶解。
虽然插入剂可以达到较为理想的缓控释效果，但临床使用仍不多。主要原因在于其应用不方便，
使用时会有异物感，且膜易从眼内掉出而失效。
6 基因治疗
基因治疗是近年兴起的一门新技术，已广泛用于多种疾病的治疗。但是，对于眼部疾病的治疗
疗效还不是很确定。目前，主要用于一些遗传性疾病如色素性视网膜炎、视网膜母细胞瘤、黑素瘤
和增生性神经血管视网膜变性等。
7 问题与展望
作为眼用药物的载体，膜剂、脂质体、微球、纳米粒，凝胶等新型眼部给药系统与传统眼部给
药剂型相比，正逐渐显示其独特的优势和前途。其一方面可以一定程度地提高眼部给药系统的生物
利用度；另一方面可延长药物的角膜滞留时间，减少用药次数，降低药物在眼部或全身的毒性及不
良反应。同时，眼部给药也面临着一些问题：如药物载体具有一定的眼不良反应、载药量较少、药
物释放难以控制、眼后段给药剂量难以控制等问题，以及在保证眼组织不受损害的前提下如何增加
药物的吸收，如何有效地制备大分子和多肽类药物的眼用制剂。因此，开发研究更有效的给药方式
和剂型还需进一步的努力探索。
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HAN Xiao, WANG Dong-kai, WANG Yu
(School of Pharmacy , S henyang Pharmaceutical University , S henyang 110016, China)
Abstract Objective：To introduce the new developments in ophthalmic drug delivery. Methods：To analyze and summarize literature data. Results：In recent years, newly developed ophthalmic drug delivery systems include films, gel system, colloidal system, microsphere/nanoparticle system, implants, ocular inserts and so on. Conclusion：Despite the problems with the newly developed systems, they have great development potential in ophthalmic drug delivery.
Key words: pharmaceutics; ophthalmic drug delivery system; film; gel system; colloidal system; microsphere and nanoparticle system; implant; ocular insert
（责任编辑曹霞）