重要的含氟医药中间体介绍

重要的含氟医药中间体介绍

2,4-二氯氟苯

2,4-二氯氟苯是合成氟喹诺酮类抗菌药物的起始原料,目前主要用于合成广谱抗生素——环丙沙星即环丙氟哌酸。环丙氟哌酸具有药效高、耐交叉使用、广谱抗菌、无毒副作用且不需皮试等优点,近年发展迅速,在德国、美国、法国、日本、印度、西班牙等都建有环丙氟哌酸生产装置,产品销售到40多个国家和地区。然而,作为基础原料的2,4-二氯氟苯却大部分依赖进口。国内也有多家生产企业,总装置能力约1000吨。作为起始原料,2,4-二氯氟苯消耗量约为环丙氟哌酸的3~5倍。随着国内外环丙氟哌酸生产装置的增加及扩大,可以预计2,4-二氯氟苯的市场需求较大,发展前景广阔。工业上目前普遍采用3-氯-4氟-硝基苯氯化制备2,4-二氯氟苯,也可以2,4-二硝基氟化苯为原料经氟化生成2,4-二硝基氟苯,然后氯化取代硝基制得2,4-二氯氟苯。另外,还可以二氯苯为起始原料,用混合二氯苯亦可用邻二氯苯,经硝化、氟化、氯化制得2,4-二氯氟苯;此方法采用搪瓷釜,设备简单,操作安全可靠、三废少、产品纯度高。反应中间产物3-氯-4-氟硝基苯又是医药、农药的中间体,若以混合二氯苯为起始原料只需将氯苯蒸馏后的产物直接用于生产,为混合二氯苯的综合利用找到了出路。此方法是工业化生产较为合适的方法,但尚须改进工艺,提高收率,逐步完善。

3-氯-4-氟苯胺(氟氯苯胺)

3-氯-4-氟苯胺近年发展十分迅速,这主要是因为上世纪80年代国外以3-氯-4-氟苯胺为基础原料,成功开发出新一代氟喹诺酮类抗菌素——氟哌酸。氟哌酸因抗菌能力强、适应范围广、副作用小、疗效显著而得到快速发展,品种增加到几十种,成为广受欢迎的强效广谱抗菌消炎药。另外,3-氯-4-氟苯胺也是合成氟农药除草剂、植物生长调节剂、杀菌剂等的重要中间体。国内3-氯-4-氟苯胺生产能力约为1000吨,产量仅几百吨,且产品质量欠佳,不能满足国内尤其是制药业的需求。由于国内生产企业规模小,产品质量和产量不能满足需求,特别是高质量医药级产品远远不能满足国内市场需求,因此部分依靠进口,而3-氯-4-氟苯胺在国际市场上也十分紧俏。3-氯-4-氟苯胺的制备是以对硝基氯苯为原料,经氯化得3,4-二氯硝基苯后再氟化,以-F取代-Cl。此外,还可以氟苯、硝基苯、对硝基苯胺、邻二氯苯为原料经硝化、氟化、氯化、还原制备3-氯-4-氟苯胺。因原料不同其合成路线有所差异,制备工艺难度及成本也有较大差距。考虑到国内对硝基氯苯生产能力大,产品质量优良,所以,以其为原料生产3-氯-4-氟苯胺具有原料成本低、易于获取、工艺成熟、成本低等优势,是目前国内最主要的生产方法,也是首选方法。以邻二氯苯为起始原料的工艺流程简单、副产物少、产品收率高、工艺技术较为成熟,也有具有工业规

模的生产装置,但此法受制于邻二氯苯的货源紧张。

2,4-二氟苯胺

2,4-二氟苯胺是合成氟苯水杨酸(又称二氟尼柳)的关键中间体,是一种疗效显著的消炎镇痛药,由默克公司开发成功。氟苯水杨酸抗炎活性是阿司匹林的4倍,且药效长、毒性低,已在70多个国家上市,默克公司是主要销售商。此外,2,4-二氟苯胺还可用来制备氟喹诺酮类抗菌药多氟啶酸等。2,4-二氟苯胺国内由上海有机氟材料研究所和阜新化工研究所研制。2,4-二氟苯胺的合成以1,3-二氟苯、2,4-二氯硝基苯为起始原料,但由于1,3-二氟苯价格较贵,工业上一般采用以2,4-二氯硝基苯氟化还原方法制备2,4-二氟苯胺。间二氟苯间二氯苯可用来制备氟苯水杨酸,也可制得抗真菌药氟康唑。氟康唑疗效好、副作用小,口服后血药浓度持续时间特别长,有利于在人体组织内发挥抗真菌作用,在国内由重庆药物研究所研制。间二氟苯合成方法以其所用原料不同可分为间苯二胺法、间硝基苯胺法、2,4-二氯硝基苯法、2,4-二氯苯甲酰氯法、间二硝基苯法等。间氨基三氟甲苯间氨基三氟甲苯为甲苯类氟化物。它是以间硝基甲苯为原料,经还原、氯化、氟化制得。间氨基三氟甲苯是重要的医药中间体,可以制备一系列含氟药物如三氟二苯脲(皮肤杀菌药)、氟灭酸(非甾体消炎镇痛药)、氟灭酸丁酯(消炎止痒药)、三氟丙嗪等。此外,间氨基三氟甲苯也是重要的农药中间体,如用于制备除草剂伏草隆等。

5-氟脲嘧啶

5-氟脲嘧啶是一种含氟杂环类医药中间体,通常采用缩合环化、直接氟化等方法制得。杂环类化合物由于其自身特性已广泛用于医药工业,引入氟原子又使其具有更多的生物活性,5-氟脲嘧啶具有稳定的C-F键及更强的酸性,由它可以合成卡莫氟、羟烷基氟脲嘧啶、二羧酸氟脲嘧啶、去氧氟脲苷等一系列高效低毒抗肿瘤药物。氟安定氟安定为非***类催眠镇静药,其肌肉松弛作用和抗惊厥作用与利眠宁相似,催眠作用比利眠宁、安定更强。其对短期或长期失眠症疗效显著,毒性较小,成瘾性较小。氟安定也是杂环类氟化物,通常以氟安定盐酸盐使用,其制备方法是以对氯苯胺为原料经邻氟苯甲酰氯酮化,氯乙酰氯酰化,然后与乌洛托品环合,再与盐酸二乙氨基氯乙烷缩合成盐制得氟安定盐酸盐的淡黄色结晶。

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