临床药师参与1例儿童苯妥英钠中毒诊治_张添桥
China Pharmacy ２０１２V ol.２３No.１４
中国药房
２０１２年第２３卷第１４期
＊主管药师。研究方向：医院药学。电话：０２７-８２４３３３４３。
＃通讯作者：副主任药师。研究方向：儿科临床药学。电话：０２７-８２４３３４６２。E-mail ：１３７９７０２８６０３@１２６.com 临床药师参与１例儿童苯妥英钠中毒诊治
张添桥＊，宋新文#，汪洋，毛冰，许琼，刘
（武汉市儿童医院，武汉４３００１６）
中图分类号R ９５２；R ９６９.３文献标志码A
文章编号
１００１-０４０８（２０１２）１４-１３３６-０３
DOI １０.６０３９/j.issn.１００１-０４０８.２０１２.１４.３３
摘要目的：探讨临床药师在参与小儿药物中毒诊治中发挥的作用。方法：介绍临床药师在参与１例儿童苯妥英钠中毒诊治过
程中的做法。结果：临床药师通过采用高效液相色谱法分析药物成分，检测中毒患儿的血药浓度，建议停用苯妥英钠换用丙戊酸钠，为临床医师明确诊断提供了依据。结果：经停药后患儿的临床症状消失。结论：临床药师可运用治疗药物监测技术，在小儿药物中毒诊治方面开展临床药学服务，体现临床药师的价值和作用。关键词临床药师；儿童；苯妥英钠；中毒
Clinical Pharmacist Participating in Diagnosis and Treatment of Diphenylhydantoin Poisoning in a Child ZHANG Tian-qiao ，SONG Xin-wen ，WANG Yang ，MAO Bing ，XU Qiong ，LIU Xin （Wuhan Children ’s Hospital ，Wuhan ４３００１６，China ）
ABSTRACT OBJECTIVE ：To investigate the role of clinical pharmacist participating in diagnosis and treatment of drug poison-ing in children.METHODS ：The means of clinical pharmacist participating in diagnosis and treatment of diphenylhydantoin poison-ing in a child were introduced.RESULTS ：Clinical pharmacist adopted HPLC method for the component analysis of drugs and con-centration determination of drugs in serum.It is suggested to use sodium valproate replacing diphenylhydantoin ，which provided the evidence for clinical pharmacist ’s diagnosis.The clinical symptom disappeared with the cease of taking drug.CONCLUSION ：Clin-ical pharmacist can carry out clinical pharmaceutical care in pediatric drug poisoning and realize the value and role of them with the help of the technique of TDM.
KEY WORDS Clinical pharmacist ；Child ；Diphenylhydantoin ；Poisoning
卫生部《医疗机构药事管理规定》[１]
规定，医院药学部门应建立以患者为中心的药学管理工作模式，开展以患者为中心，以合理用药为核心的临床药学工作，组织药师参与临床药物治疗，提供药学专业技术服务。本文通过临床药师参与１例儿童苯妥英钠中毒的诊治，探讨临床药师在小儿药物中毒诊治中发挥的作用，以供同行借鉴与参考。
1病例摘要
患儿，女性，１２岁５月，４d 前无明显诱因出现头晕、行走不稳（不能走直线）、复视、视物模糊，伴呕吐胃内容物，未经特殊处理于２０１０年１１月６日上午１１时５０分来我院就诊，门诊以“中枢神经系统感染”收入院。入院时，神清，呼吸音清晰，心律齐，心音有力，腹软，肝脾未肿大，布氏征、克氏征及巴氏征均阴性，指鼻试验阴性，跟膝胫试验阴性，可见眼球水平震颤；体温３６.５℃，呼吸２５次/min ，脉搏１００次/min ，血压１１３/８２mmHg （１mmHg ＝１３３.３２２Pa ），心率１００次/min ，体重３７kg 。既往史：该患儿于５年前因无热惊厥在我院诊断为癫痫，予丙戊酸镁口服期间有１８个月无发作自行停药，后又反复发作遂在某民营癫痫专科医院接受手术埋线加口服药物（一种白色片剂和黄棕色片剂，白色片剂用量为每日２次，每次１片；黄棕色片剂为每天２次，每次２片）治疗至今，未有临床发作。入院初步诊断为癫痫、前庭神经元炎、眩晕原因待查，给以阿莫西林/克拉维酸钾及病毒唑抗感染治疗及对症处理，拟行脑磁共振成像（MRI ）、脑电图、心电图、视力检查，采集静脉血检查血常规、肝功能、肾功能、心肌酶、C 反应蛋白（CRP ）、电解质、免
疫球蛋白、呼吸道常见９种病原抗体（嗜肺军团菌、Q 热立克次
体、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒及副流感病毒）等，自带抗癫痫药物仍继续服用以防发作。
2诊治过程
入院第２天（１１月７日）上午９点查房，患儿无发热，大小便
正常，但仍有头晕，呕吐，进食少。第３天（１１月８日），头晕好转，未呕吐，仍站立不稳，食欲不振，闭目难立征（+），可见眼球水平震颤，血常规、心电图、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱结果回报均正常。第４天（１１月９日），仍呕吐，行走不稳（不能走直线），闭目难立征（+），下午４点３０分在利多卡因局部麻醉下行腰椎穿刺术。第５天（１１月１０日），仍有呕吐胃内容物，食欲不振，精神反应一般，不能走直线，闭目难立征（+），呼吸道病原抗体检查８项阴性（肺炎支原体IgM 阳性）；脑脊液颜色、浊度、蛋白定性、葡萄糖、氯化物、白细胞数均正常，脑脊液IgG
为４７.８０mg ·L －１
（增高），加法莫替丁抑酸，地塞米松１０mg 静脉滴注治疗，呕吐严重酌情补液。第６天（１１月１１日），患儿仍有眩晕，伴呕吐胃内容物（非喷射状），精神反应欠佳，偶有胡言乱语，脑电图结果示两枕区活动明显增多，考虑到患儿仍有呕吐及剑突下压痛，请消化内科会诊，治疗措施不变，下午４点３０分，消化内科会诊意见：呕吐待查，必要时胃镜协助诊治，治疗不变。第７天（１１月１２日），仍有眩晕，呕吐，行走不稳，不能走直线，闭目难立征（+），可见眼球水平震颤，仍有复视，上级医师查房诊断仍为“前庭神经元炎”，考虑到患儿曾有“胡言乱语”行为，不排除心因性癔症，目前继续激素治疗，给盐酸氟桂利嗪口服，请眼科会诊。下午４点，眼科会诊意见：诊断为“左上斜肌麻痹”，同意目前治疗，建议择期眼科治疗。第８天（１１
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月１３日），未诉呕吐，眩晕好转，但闭目难立征（+），眼球水平仍震颤，治疗不变，行胃镜检查。第９天（１１月１４日），未诉呕吐，眩晕好转，但闭目难立征（+）。第１０天（１１月１５日），精神反应可，又诉呕吐，为胃内容物，眩晕好转，剑突下轻压痛，闭目难立征（+），脑脊液培养回报未见细菌生长。上级医师查房认为：患儿具有一定表演性质，不排除癔症可能，加用维生素B１２注射液肌肉注射暗示治疗；患儿入院前有非正规抗癫痫治疗，药物不详，请临床药师会诊，以排除药物中毒可能。下午４点，临床药师会诊意见：该患儿临床症状不符合目前常用的一线抗癫痫药物中毒的表现（如卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠等），与苯妥英钠中毒表现十分相符，但该药在儿科用于抗癫痫很少见，建议对该患儿所服用的２种不明药物进行实验分析。第１１天（１１月１６日），精神反应可，无眩晕，仍闭目难立征（+），继续采用维生素B１２注射液肌肉注射暗示治疗。下午５点，临床药师报告患儿所服不明抗癫痫药物为苯妥英钠和丙戊酸，管床医师嘱减量服用自带抗癫痫药物。第１２天（１１月１７日），患儿精神反应好，无眩晕，闭目难立征（－），采集静脉血检测苯妥英钠血药浓度。下午１７：００，临床药师报告患儿血清苯妥英钠浓度为１０１.６μg·mL－１大大超过中毒浓度，诊断为“苯妥英钠中毒”，建议停止服用该药物，换用丙戊酸钠抗癫痫，
并动态监测患儿血清苯妥英钠浓度变化。第１３～１４天（１１月１８～１９日），精神反应可，无眩晕、呕吐，大小便正常，癫痫未发作，闭目难立征（－）。第１５天（１１月２０日），患儿精神明显好转，临床症状消失，家长要求出院。临床药师报告停药后２４、４８、７２h血清苯妥英钠浓度分别降为４４.５、３５、１８.３μg·mL－１，较停药前明显下降，已降至安全范围。１１月２７日（出院后第７天），临床药师电话随访家长，患儿完全恢复，正常上学，未见癫痫发作。
3血药浓度监测资料
3.1色谱条件
色谱柱：Hypersil C１８（４.６mm×２００mm，１０μm），流动相为甲醇∶水＝５０∶５０；流速０.８mL·min－１；柱温３０℃；检测波长为２３０nm；进样量２０μL。
3.2药物成分分析
分别取白色药片和黄棕色片剂各１片用１０mL甲醇超声处理，过滤，取滤液０.２mL到１０mL容量瓶中，加甲醇定容至刻度，摇匀，量取２０μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图；另取苯妥英钠片剂１片（１００mg，山西云鹏制药有限公司，批号：A０９０９０１）用１０mL甲醇超声提取，过滤，取滤液０.１mL定容于１０mL甲醇中，作为对照液，量取２０μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果，黄棕色药片未见色谱峰，白色药片所出色谱峰的保留时间与对照液一致，表明白色药品即为苯妥英钠片剂。具体色谱图见图１。
3.3苯妥英钠血药浓度检测
分别量取患儿服用白色药片后８h及停止服药后２４、４８、７２h血清各０.１mL，加入３μL６mol·L－１硫酸，涡旋混匀，用３mL重蒸乙醚提取３次，合并乙醚，于４５℃水浴蒸干，最后用０.１mL５０％甲醇复溶，取２０μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图。另外配制９１０μg·mL－１含苯妥英钠的对照血清，同法处理，按峰面积以外标法计算患儿血清中苯妥英钠浓度。结果各时间点苯妥英钠血清浓度分别为１０１.６、４４.５、３５、１８.３μg·mL－１。具体色谱图见图２。
4讨论4.1苯妥英钠中毒因果关系分析
苯妥英钠是临床上应用最广的抗癫痫药物之一，对局限性发作和全身性强直阵挛发作都有很好的疗效。苯妥英钠的有效血药浓度范围是１０～２０μg·mL－１，９０％的患者在此范围内可以很好地控制发作。当血药浓度大２０μg·mL－１时，多数人会出现眼球震颤；达３０μg·mL－１时可出现共济失调；大于４０μg·mL－１时可出现精神活动障碍。如血药浓度长期处于中毒范围时，在儿童可发生永久性小脑功能损伤，有时出现可逆性“苯妥英钠脑病”（精神心理异常、注意力及智力减退、反应迟钝、抑郁等）。此外，临床癫痫发作频率增多和眼外肌麻痹也是苯妥英钠中毒的常见表现之一[２]。通过血药浓度监测，本例患儿苯妥英钠血药浓度高达１０１.６μg·mL－１，相继出现了呕吐、共济失调、眼球震颤及精神错乱（胡言乱语）等苯妥英钠中毒症状，停服药物后苯妥英钠血药浓度逐步下降，患儿出院７d 后临床症状全部消失。因此，本例患儿诊断为苯妥英钠中毒是肯定的。
4.2临床医师确诊困难的原因
苯妥英钠在成人常为首选抗癫痫药物。一般认为本药用于成人较安全，但本药系零级药动学特征，用于小儿抗癫痫剂量不易掌握，需频繁抽血监测血药浓度，且不良反应较多、不易早期发现[２]。近年来随着新型抗癫痫药物的出现，临床上对小儿癫痫尤其是婴幼儿基本已不用苯妥英钠治疗，故在儿科临床已很少见到小儿苯妥英钠中毒病例。本病例患儿在住院过程中，临床医师依据患儿的临床表现考虑病变位于小脑或前庭是正确的，但始终没有对引起该患儿一系列症状的原因进行分析。患儿入院以来始终无发热，因此不会是感染导致该一系列临床表现，临床医师应该考虑到与其所服用的不明抗癫痫药物有关。可是在患儿入院后的近１０d内尚未作出明确诊断，一方面可能系临床医师对于小儿苯妥英钠中毒的临床特征认识不足，另一方面没有及时邀请临床药师会诊可能也是导致迟迟不能明确诊断的原因之一。此病例也提示在临床上对于就诊患者自服各种不明药物时，有条件的医疗单位应尽可能进行药物成分分析或血药浓度检测，以利于下一步采取合理的诊治。
５１０１５５１０１５
５１０１５
A B
C
图1药物成分分析
A.白色药片；
B.黄棕色药片；
C.苯妥英钠对照液
Fig1Analysis of drug ingredient
A.white tablet；
B.yellowish-brown tablet；
C.diphenylhydantoin control
５１０１５５１０１５
５１０１５
A B
C
图2患儿血药浓度测定
A.服药后８h；
B.空白血清；
C.对照血清
Fig2Determination of serum concentration of child
A.８h after medication；
B.blank serum；
C.control serum
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中国药房２０１２年第２３卷第１４期China Pharmacy２０１２V ol.２３No.１４
China Pharmacy ２０１２V ol.２３No.１４
中国药房２０１２年第２３卷第１４期
4.3
治疗药物监测（TDM ）在药物中毒诊断上的作用
TDM 是近２０多年来在临床药理学、药动学和临床化学基础上，结合现代分析检测技术发展起来的一门应用性边缘学科。通过灵敏和可靠的方法，检测患者血清、血浆或其他体液的药物浓度，结合药动学、药效学基本理论，指导临床合理用药方案的调整、制订以及药物中毒的诊断和治疗，实现最佳的药物治疗效果，以保证药物治疗的有效性和安全性[３]。在临床上对于某些治疗指数窄、毒性反应强的一类药物，尤其是在患者肝肾功能受损，长期、合并用药存在相互作用，或者中毒症状与剂量不足的症状类似而临床难以辨明时，TDM 可以对诊断药物中毒提供有力的依据。本病例会诊时，临床药学实验室本没有现成的苯妥英钠血药浓度检测方法，但临床药师运用自身专业技术优势，在较短的时间内运用高效液相色谱仪，通过进行空白试验、对照试验，很快查明了不明药物的成分并检测患儿血液中苯妥英钠浓度，在临床对于该病例的诊治陷于“一筹莫展”时，临床药师运用TDM 工具立即使得该病例的诊断“柳暗花明”，为最终确诊该患儿药物中毒起到了至关重要的作用。
5小结
在卫生部的大力倡导和推动下，国内各级各类医院的临
床药学工作正在如火如荼地开展，是目前医院药学的热点问题。但如何建立行之有效、能够得到临床认可、切实为患者解
决实际问题的临床药师工作模式仍然是摆在广大临床药师面前的一个重大课题，需要不断探索和研究。开展药物咨询[４]、进行用药健康教育[５]以及临床药学与护理服务结合[６]等均是促进合理用药的有效手段。本病例中临床药师利用专业优势为临床药物中毒的诊断提供有力帮助，最终为患儿解除了病痛，充分体现了临床药师的价值。提示临床药师特别是儿科、儿童医院的临床药师可以从药物中毒的检测方法、临床表现、治疗救治等方面进行研究和开展相关工作，作为建立临床药师工作模式的突破口。
参考文献
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卫生部，国家中医药管理局，总后勤部卫生部.关于印发《医疗机构药事管理规定》的通知[Z].卫医政发[２０１１]１１号.２０１１.
[２]李家泰.临床药理学[M].第３版.北京：人民卫生出版社，２００７：１９６９.[３]高仲阳，徐彦贵.治疗药物监测技术[M].第１版.北京：化学工业出版社，２００７：２.[４]贾秀凤，王彦丽，张丽娟，等.我院５０８例药物咨询情况分析[J].中国药房，２０１１，２２（１０）：９４８.
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余江平，周捷，杨安涯，等.临床药师与护理服务结合模式的实践研究[J].中国药房，２０１１，２２（２）：１８６.
（收稿日期：２０１１０５２１
修回日期：２０１１０７１２）
＊主管药师，硕士。研究方向：临床药学、药物不良反应。电话：０１０-５８５１６９７１。E-mail ：maolu@vip.１６３.com 临床药师参与重症高龄患者的药物治疗监护
毛璐＊，卞婧，梁志齐（北京积水潭医院药剂科，北京１０００３５）
中图分类号R ９６９.３文献标志码A 文章编号
１００１-０４０８（２０１２）１４-１３３８-０３
DOI １０.６０３９/j.issn.１００１-０４０８.２０１２.１４.３４
摘要目的：探讨临床药师参与重症高龄患者综合治疗的药学监护工作要点。方法：临床药师参与１例重症高龄患者的治疗，
对营养支持、镇痛治疗、鼻饲药物的给予以及抗感染治疗等多方面提出具体意见，为患者制订个体化的给药方案，对护理人员及患者家属进行具体的给药指导。结果：通过药学监护，临床药师为临床提供了合理用药方案，取得了良好的治疗效果。结论：临床药师与医师、护士共同组成治疗团队，有利于提高临床治疗水平，促进合理用药。关键词药学监护；高龄患者；合理用药
Clinical Pharmacists Participating in Pharmaceutical Care for Severe Aged Patients MAO Lu ，BIAN Jing ，LIANG Zhi-qi （Dept.of Pharmacy ，Beijing Jishuitan Hospital ，Beijing １０００３５，China ）
ABSTRACT OBJECTIVE ：To approach the points of clinical pharmacists participating in pharmaceutical care for severe aged pa-tients.METHODS ：Clinical pharmacists participated in treatment for a severe aged patient and put forward suggestions on nutrition-al support ，analgesia treatment ，drugs by nasal feeding and anti-infection treatment ，etc.Clinical pharmacists also developed indi-vidual dosage regimen and provided medication guidance for nurse and family members of patients.RESULTS ：Through pharmaceu-tical care ，the reasonable drug therapy was provided by the clinical pharmacist and the patient got satisfactory results.CONCLU-SION ：Clinical pharmacists ，physicians and nurses form treatment group ，which is benefit to improve clinical treatment and ratio-nal drug use.
KEY WORDS Pharmaceutical care ；Aged patients ；Rational drug use
伴随着医疗技术的发展，高龄手术患者逐渐增加。这些患者除手术病症外往往伴有不同程度的其他慢性疾病，如冠心病、肺气肿、慢性支气管炎、高血压、糖尿病、脑卒中后遗症等，因此用药相对复杂。由于老年人全身功能下降，特别是心肝肾及其代偿功能下降，对于药物在体内的代谢过程及速度有一定影响，因此需要进行个性化给药方案的制订，以保证用·
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