双胎贫血红细胞增多序列征与胎胎输血综合征的比较研究

·综述·

双胎贫血?红细胞增多序列症与胎?胎输血综合征的比较研究

潘维伟(综述)　童笑梅(审校)

【摘要】　单卵单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠中,胎?胎输血综合征是最严重的并发症,常出现双胎发育不匀称及羊水量异常等并发症。双胎贫血?红细胞增多序列症是胎?胎输血综合征的一种特殊类型,近几年逐渐被人们所认识,两者在临床表现、诊断分期及新生儿预后方面均有很大差别。该文从发病机制、诊断标准、治疗方法和疾病预后等方面对这两种疾病进行比较。

【关键词】　胎-胎输血综合征;贫血?红细胞增多序列症;比较

C o m p a r a t i v e s t u d yo f t w i n ?t w i nt r a n s f u s i o ns y n d r o m ea n dt w i na n e m i a?p o l y c y t h e m i as e q u e n c e P a n W e i w e i ,T o n g X i a o m e i .

D e p a r t m e n t o f P e d i a t r i c s ,t h e T h i r d H o s p i t a l o f P e k i n g U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100191,C h i n a

【A b s t r a c t 】　I n m o n o z y g o t i c m o n o c h o r i o n i c d i a m n i o n i c t w i n p r e g n a n c y ,t w i n ?t w i n t r a n s f u s i o n s y n d r o m e i s o n e o f t h e m o s t s e r i o u s c o m p l i c a t i o n s a n do f t e na p p e a r t w i ng r o w t hn o t w e l l p r o p o r t i o n e d ,a b n o r m a l a m n i o t i c f l u i d v o l u m e a n d o t h e r c o m p l i c a t i o n s .t w i n a n e m i a ?p o l y c y t h e m i a s e q u e n c e i s a s p e c i a l t y p e o f T w i n ?t w i n t r a n s f u ?s i o n s y n d r o m e ,a n d b o t h h a v e g r e a t d i f f e r e n c e i nt h e c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s ,d i a g n o s i s a n dp r o g n o s i s o f n e o n a t a l s t a g e s .T h i s a r t i c l e w i l l c o m p a r e w i t h t h e p a t h o g e n e s i s ,d i a g n o s t i c c r i t e r i a ,t r e a t m e n t m e t h o d s a n d p r o g n o s i s o f t h e t w o d i s e a s e s .

【K e y w o r d s 】　T w i n ?t w i n t r a n s f u s i o n s y n d r o m e ;A n e m i a ?p o l y c y t h e m i a s e q u e n c e ;C o m p a r i s o n

D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673?4408.2015.06.000

作者单位:100191北京大学第三医院儿科通信作者:童笑梅,E m a i l :t o n g x m 2007@126.c o m

研究显示,在双胎妊娠中,单卵双胎占30%,

双卵双胎占70%[1]

。在单卵双胎中,大约75%为单

卵单绒毛膜双胎,其中绝大多数(98%)为单绒毛膜双羊膜囊双胎(m o n o c h o r i o n i c ?d i a m n i o t i c ,MC ?D A )。胎?胎输血综合征(t w i n ?t w i nt r a n s f u s i o ns y n ?d r o m e ,T T T S )是M C D A 的严重并发症,发生率为

10%~15%[2]

,由H e r l i t z 在1941年首先发现并命

名。其主要临床表现为供血胎和受血胎之间差异明显,其中供血儿出现低血容量、少尿,体重减轻、贫血、脱水、羊水少,甚至因营养缺乏而死亡;受血儿出现血容量增多、心肌肥厚、多尿、肝肾增大、体重增长快,可发生充血性心力衰竭、胎儿水肿、羊水过

多等严重并发症[3]。如果不治疗,T T T S 的围生期病

死率高达80%~100%,存活者出现神经系统后遗症的风险极大。

双胎贫血?红细胞增多序列症(t w i na n e m i a ?p o l y ?c y t h e m i a s e q u e n c e ,T A P S )是2007年由新西兰学者

L o p r i o r e 等[4]

发现的一种特殊类型的慢性胎?胎输血,

是一种少见类型的没有羊水量改变的T T T S 。T A P S 双胎之间血红蛋白差别很大,但羊水量无明显差异,

一胎出现贫血且网织红细胞明显增高,而另一胎出现红细胞增多症。现从这两种疾病的发病机制、诊断标准、治疗方法和疾病预后等方面进行对比分析。1　T T T S 与T A P S 的发病机制

1.1　胎盘的病理生理　胎盘血管吻合方式有3种:动脉?动脉(A ?A )吻合、静脉?静脉(V ?V )吻合、动脉?静脉(A ?V )吻合。其中A ?A 吻合和V ?V 吻合是胎盘浅表吻合,为双向血流,血流方向取决于血管两端的压力差。A ?V 吻合属于深部吻合,血流方向单向性。A ?V 吻合可通过双向的A ?A 、V ?V 吻合进行代偿。A ?A 吻合具有最大的代偿潜能,对T T T S 的

供血和受血胎儿均有保护作用。2008年H a c k 等[5]

对

150对M C D A 胎儿胎盘研究发现,几乎所有T T T S 的单绒毛膜双胎胎盘间都存在A ?V 吻合,而没有代偿性A ?A 吻合。虽然T T T S 的胎盘没有唯一的血管分布特征,但最终这些吻合血管的净输注量决定了T T T S 是否发生以及发生病理变化的严重程度。

T A P S 与T T T S 病理相同点都是存在A ?V 吻合,

而没有代偿性A ?A 吻合。We i n g e r t n e r 等[6]

通过对4

例T A P S 产后胎盘血管的染料注射后分析研究发现,T A P S 的主要特点是MC D A 的胎盘间存在小的(直径<1m m )A ?V 吻合支。T A P S 小的A ?V 吻合使少量持续的血流从供血胎儿到受血胎儿,这样一个慢性的输血过程有充分的时间使血液动力学代偿以防止激

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1·国际儿科学杂志2015年11月第42卷第6期　I n t J P e d i a t r ,N o v 2015,V o l .42,N o .6AcroPDF - A Quality PDF Writer and PDF Converter to create PDF files. To remove the line, buy a license.

素水平失调而发生双胎间羊水量的变化[7]。

对于T A P S发病率,M C D A中T A P S的自然发生率为5%~6%[8-9],明显少于T T T S;而T T T S经激光凝固胎盘吻合血管术后转化成T A P S的比例为13%[10]。

1.2　受累胎儿的病理生理　T T T S的供血儿由于不断地向受血儿输送血液而逐渐发生低血容量,低血容量导致肾脏灌注减少而出现少尿及羊水过少,同时肾素?血管紧张素(R A S)系统被激活[11],加重上述血流改变过程。晚期供血儿还会出现贫血、心脏小、胎儿生长受限、弥漫性肾小管萎缩和肾脏发育不良;受血儿心房压力增加引起心房钠肽合成增多,引起肾小球滤过率增加和肾小管回吸收减少而出现多尿和羊水过多。由于受血儿的血容量过多导致心脏负荷增加,所有受血儿均表现有不同程度的红细胞增多症、心室肥厚和扩张、高血压、三尖瓣反流、心功能降低,甚至出现胎儿水肿、胸腹腔积液、心包积液等。胎儿内分泌改变除R A S系统外,T T T S受血儿的血清内皮素水平升高[12]。但究竟这些内分泌变化的因果关系以及对T T T S的影响程度如何,有待进一步研究。

T A P S双胎中贫血儿无急性失血性休克表现且网织红细胞增高,说明贫血是慢性失血过程,但贫血胎儿本身红细胞生成作用并不能足以防止其发生贫血。受血者红细胞增多,血液黏稠、高凝状态、血流速度慢产生红细胞聚集,有发生胎儿及胎盘血栓的风险[13]。

从以上研究发现T A P S和T T T S的发病机制特别是病理解剖都是由于MC D A胎盘间血管吻合所致,所不同的是T A P S是以胎盘间存在小的(直径< 1m m)A?V吻合支为主要特点,小的血管吻合造成慢性输血而有充分时间使血流动力学代偿,防止激素水平失调而引起羊水量异常,最终结局仅仅是一胎发生贫血,另一胎发生红细胞增多症。虽然T A P S双胎间血红蛋白差明显高于T T T S的双胎间血红蛋白差,但并没有像T T T S一样发生双胎体重不一致和其他严重并发症。

2　T T T S和T A P S诊断标准和分期

2.1　T T T S的诊断与分级　1995年Q u i n t e r o等[14]提出的T T T S产前B超诊断标准为:(1)MC D A(同性别、单胎盘、有一薄层分隔膜)。可用双胎峰征来判断绒毛膜性,在双胎胎盘的连接处,如见“T”字形征,则为单绒毛膜双胎。(2)羊水量间的差异,受血儿羊水过多(20周前羊水最大垂直暗区≥8c m, 20周后≥10c m),供血儿羊水过少(羊水最大垂直暗区≤2c m)。学者进一步将T T T S严重程度进行了分级:Ⅰ级:供血儿膀胱可见。Ⅱ级:供血儿未见充满尿液的膀胱。Ⅲ级:多普勒超声检查发现胎儿血流出现特异性改变(脐动脉舒张末期血流消失或反向、动脉导管血流反向、脐静脉出现搏动性血流)。Ⅳ级:出现胎儿水肿。Ⅴ级:1个或2个胎儿死亡。该分级标准与疾病的预后密切相关,得到了世界围生医学界的广泛认可,并用于围生儿预后的预测。

产后诊断标准:双胎间新生儿体重差≥20%,双胎间血红蛋白差≥50g/L,体重轻的新生儿伴有贫血。胎盘检查可见供血儿的胎盘苍白、萎缩,而受血儿的胎盘充血肥大;通过胎盘血管牛奶灌注可以明确存在胎盘血管吻合。

2002年欧盟制定的诊断标准认为,Q u i n t e r o提出的T T T S产后诊断如胎儿出生时体重差异和血红蛋白差异对T T T S的诊断没有价值,主要诊断依据M C D A 的胎盘间是否存在A?V吻合,而没有代偿性A?A吻合和产前B超诊断有无羊水过少?羊水过多序列征。

2.2　T A P S的诊断与分期　2010年S l a g h e k k e等[15]提出T A P S产前诊断标准:超声显示MC D A,没有羊水量差异,而多普勒超声测定大脑中动脉峰值流速(m i d d l ec e r e b r a la r t e r y p e a ks y s t o l i cv e l o c i t yMC A?P S V)在供血者>1.5M o M(m u l t i p l e s o f t h em e d i?a n),在受血者<1.0Mo M。产前对高危儿行多普勒超声的血流动力学监测非常重要。根据产前多普勒超声的发现分5期:1期:供血者MC A?P S V>1.5 M o M和受血者<1.0M o M,无其他胎儿并发症;2期:供血者M C A?P S V>1.7Mo M和受血者<0.8 M o M,无其他胎儿并发症;3期:在1、2期基础上出现供血胎心血管并发症,出现异常的血流动力学改变:如脐动脉舒张末期血流缺失、静脉导管搏动指数增加或血流反向;4期:出现供血胎儿水肿;5期:一胎或双胎胎死宫内。

T A P S产后诊断标准:胎?胎间血红蛋白差异> 80g/L,和至少符合下面一条:(1)胎?胎间网织红细胞比率差>1.7;(2)生后胎盘注射彩色染料检查有小的(直径<1m m)血管吻合支。

T A P S的这种血红蛋白差异还需与T T T S或急性胎盘?胎儿输血相鉴别。在急性T T T S或胎儿?胎盘发生输血时由于急性血液丢失,机体来不及代偿,所以贫血胎儿的网织红细胞未增加。贫血胎网织红细胞增高还应与溶血性贫血相鉴别,必要时做C o o m b s′试验鉴别由于血型系统不合引起的新生儿溶血病。

3　治疗方法

3.1　T T T S治疗　目前对T T T S的宫内治疗包括:羊膜腔穿刺羊水减量、羊膜分隔造口术、激光凝固胎盘

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吻合血管术和选择性减胎术。欧洲的S e n a t等[16]通过对142例患有T T T S严重并发症孕妇产前治疗的随机对照研究显示,在孕26周之前激光凝固胎盘吻合血管术(f e t o s c o p i cl a s e r o c c l u s i o no f c h o r i o a n g i o p a g o u s v e s s e l s,F L O C)是治疗T T T S最为有效的方法。

3.1.1　羊膜腔穿刺羊水减量　多次行羊膜腔穿刺抽出受血儿过多的羊水可减轻子宫张力过大,而子宫张力过大是早产和胎膜早破的主要危险因素。它还可减轻羊膜腔内压力,从而增加子宫胎盘血流灌注。但是羊膜腔穿刺操作意外可引起羊膜分隔穿孔、羊膜?绒毛膜分离、羊膜腔内出血和胎膜早破等并发症,这些并发症可降低F L O C治疗的成功率。

3.1.2　羊膜分隔造口术　对于胎龄已满26周者,羊膜分隔造口术可能是延长T T T S孕周最有效的方法。Mo i s e等[17]一项随机对照临床试验对73例妊娠24周以上有T T T S表现的孕妇分别进行羊水穿刺和羊膜分隔造口术,并对两种处理方式进行比较,结果两组胎儿存活率差异无统计学意义。羊膜分隔造口术的主要优点是不需要反复穿刺操作,但需要医师掌握更复杂的操作技术和手术技巧,同时羊膜分隔造口术有发生羊膜带综合征的风险。

3.1.3　F L O C　在T T T S中单绒毛膜双胎的胎盘中血管吻合率超过85%。而F L O C就是利用激光消融法阻断胎盘的吻合血管使其成为一个双绒毛膜的胎盘,从而逆转了双胎输血综合征的病理生理改变。有许多随机对照临床试验对孕中期严重T T T S进行F L O C和羊水减量治疗的妊娠结局比较,均肯定了前者的治疗价值。R o s s i等[18]的一项荟萃分析研究发现,进行F L O C治疗的胎儿存活率是连续羊水穿刺减量治疗的2倍,而其神经系统发病率可减少80%。

3.1.4　选择性减胎术　当T T T S并发一个胎儿有严重致命性畸形、F L O C失败或F L O C治疗后复发时,选择性减胎术是最好的选择。但是,T a y l o r等[19]提出在妊娠任何时期出现分级高的T T T S时均应进行选择性减胎术,一般选择存活率低的胎儿进行减胎。3.2　T A P S治疗　目前针对T A P S的处理仅有病例报告及小样本研究,包括保守治疗、宫内输血、F L O C 和选择性减胎术等。其中宫内输血和F L O C为最常用的治疗方式。

3.2.1　宫内输血　贫血胎儿严重时可给予宫内输血治疗,但T A P S的宫内输血仍存在争议。虽然宫内输血只能暂时改善贫血儿的状况并可重复进行,但并不是针对病因的治疗。由于动静脉吻合支存在,输血治疗作用仅能维持短时间,甚至可引起受血胎儿的红细胞增多症、高黏滞血症等并发症。3.2.2　F L O C　T A P S早期可通过F L O C阻断小动静脉吻合减少胎?胎输血的发生,使双胎的大脑中动脉峰值流速达到正常,出生后患儿的红细胞压积维持正常,从而改善患儿预后。由于T A P S仅有少量、细小、深部胎盘血管吻合,胎儿镜下寻找这些血管吻合很困难。T A P S手术难度较T T T S大,手术成功率不高[20]。

T T T S和T A P S的治疗方面没有太大区别,都提倡F L O C。很多随机对照临床试验显示,T T T S应用F L O C治疗的胎儿存活率和神经系统发病率均较对照组有所改善。而T A P S治疗方法目前没有大样本研究,F L O C最常用,但是否是最佳方法还需进一步研究。

4　疾病预后

4.1　T T T S预后　未采取任何治疗措施的孕中期前的T T T S,可造成一胎或双胎死亡,且胎儿先天畸形、围生儿病死率也较高。近年来随着宫内诊断和宫内胎儿镜激光技术的应用,经过产前诊断及孕期治疗后T T T S患者至少一胎存活率达75%~80%,约5%的存活儿有不同程度的神经系统后遗症及智力受损,这与手术时胎儿是否严重缺血缺氧有关,越早期手术后遗症越少[16]。L o p r i o r e等[21]对40例T T T S双胎儿研究后认为:经过激光治疗T T T S的预后有所改善,但与无T T T S的双胎儿相比,其病死率和严重神经系统异常的发生率依然很高。T T T S分级和孕妇分娩时的孕周是决定新生儿预后最重要的因素,诊断时的分级越低,从诊断到分娩的间隔越长,围生儿病死率越低。因此T T T S的早期诊断及宫内治疗对于改善预后至关重要。

4.2　T A P S预后　T A P S的确切病死率尚不清楚。L o p r i o r e等[22]对6对(12个胎儿)胎儿镜术后出现T A P S的新生儿随访1年,未发现明显神经系统损害。L o p r i o r e等[23]总结了19例T A P S病例,选择同期38例无并发症的单卵单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠作为对照,T A P S组的新生儿死亡、脑损伤发生率与对照组无差异。其远期影响还需要进行更长时间的大样本随访才能得出结论。

从目前研究来看,T A P S预后明显好于T T T S,新生儿并发症也没有T T T S的严重,远期预后特别是神经系统受损发生率也比T T T S低。但是T A P S的病例样本量小,还需要大规模样本量的观察才能得到确切的结论。总之,T A P S虽然是一种特殊类型的T T T S,但两者之间胎盘和胎儿的病理生理,临床诊断、分期和新生儿预后都有所不同,对两者的发病机制、临床表现及治疗还需要进一步研究。

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n i o r e d u c t i o n v e r s u s s e p t o s t o m y i n t h e t r e a t m e n t o f t w i n?t w i n t r a n s f u?s i o n s y n d r o m e[J].A m J O b s t e t G y n e c o l,2005,193(3P t1):701?707.

[18]R o s s i A C,D a d d a r i oV.L a s e r t h e r a p ya n ds e r i a l a m n i o r e d u c t i o na s

t r e a t m e n t f o r t w i n?t w i n t r a n s f u s i o n s y n d r o m e:a m e t a?a n a l y s i s a n d r e?v i e wo f l i t e r a t u r e[J].A m J O b s t e t G y n e c o l,2008,198(2):147?152.

[19]T a y l o r M J,S h a l e v E,T a n a w a t t a n a c h a r o e n S,e t a l.U l t r a s o u n d?g u i d e d

u m b i l i c a l c o r do c c l u s i o nu s i n gb i p o l a r d i a t h e r m yf o r S t a g eⅢ/Ⅳ

t w i n?t w i n t r a n s f u s i o n s y n d r o m e[J].P r e n a t D i a g n,2002,22(1):70?

76.

[20]H e r w a y C,J o h n s o n A,Mo i s e K,e t a1.F e t a l i n t r a p e r i t o n e a l t r a n s f u?

s i o nf o ri a t r o g e n i ct w i na n e m i a?p o l y c y t h e m i as e q u e n c ea f t e r l a s e r t h e r a p y[J].U l t r a s o u n d O b s t e t G y n e c o1,2009,33(5):592?594. [21]L o p r i o r e E,S u e t e r s M,M i d d e l d o r pJ M.N e o n a t a l o u t c o m e i nt w i n?

t o?t w i n t r a n s f u s i o ns y n d r o m e t r e a t e dw i t hf e t o s c o p i cl a s e r o c c l u s i o n o f v a s c u l a r a n a s t o m o s e s[J].J P e d i a t r,2005,147(5):597?602. [22]L o p r i o r e E,O r t i b u s E,A c o s t a?R o j a s R,e t a l.R i s k f a c t o r s o r n e u r o d e?

v e l o p m e n t i m p a i r m e n t i n t w i n?t w i n t r a n s f u s i o n s y n d r o m e t r e a t e d w i t h

f e t o s c o p i c l a s e r s u r

g e r y[J].O b s t e t G y n e c o l,2009,113(2P t1):361

?366.

[23]L o p r i o r e E,S l a g h e k k e F,O e p k e s D,e t a1.C l i n i c a l o u t c o m e i nn e o?

n a t e s w i t h t w i n a n e m i a?p o l y c y t h e r n i a s e q u e n c e[J].A mJ O b s t e t G y?n e c o l,2010,203(1):51?54.

(收稿日期:2014?09?04)

(本文编辑:高飞)

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·国际儿科学杂志2015年11月第42卷第6期　I n t J P e d i a t r,N o v2015,V o l.42,N o.6 AcroPDF - A Quality PDF Writer and PDF Converter to create PDF files. To remove the line, buy a license.