帕尼培南的合成_张玲

化学试剂,2009,31(11),941～944

帕尼培南的合成

张玲＊,刘毅,刘玲,王晓兰,倪善红,毛绍云,陶宁

(徐州医学院药学院,江苏徐州　221004)

摘要:以对硝基苯甲醇为原料,经酯化、烯醇化,与(3R ,4R )-3-[(1R )-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(乙酰氧基)氮杂环丁烷-2-酮缩合、水解以及环合得到帕尼培南的重要中间体(5R ,6S )-6-[(1R )-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯。(5R ,6S )-6-[(1R )-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯与(S )-1-(对硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷经缩合、脱保护等反应合成标题化合物。经元素分析和1HNM R 测试确定了化学结构,总收率27.1%(以对硝基苯甲醇计),产品纯度98.3%。合成路线操作简便,条件温和,有利于大规模生产。关键词:帕尼培南;碳青霉烯类抗生素;合成

中图分类号:R914.5 文献标识码:A 文章编号:0258-3283(2009)11-0941-04

收稿日期:2009-01-05

基金项目:江苏省省属高校自然科学基础研究指导项目(08KJD530004);徐州市科技计划项目(X M08C059);江苏省高等学校大学生实践创新训练计划资助项目(2008-443)。作者简介:张玲(1981-),女,黑龙江大兴安岭人,硕士,讲

师,主要从事药物合成及新药开发。

帕尼培南(Panipenem ,1),化学名为(5R ,6S )-2-[(3S )-1-(乙酰亚氨基吡咯烷-3-基)硫基]-6-[(1R )-1-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸是由日本三共公司开发研制的碳青霉烯类抗生素,1993年首次在日本上市[1]。临床上与有机阳离子输送系统抑制剂倍他米隆等量配合使用,对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性,且不良反应发生率较低,机体耐受性良好。临床用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等,对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类治疗无效者的有效率超过80%,对重症下呼吸道、尿路和腹腔等部位的细菌感染疗效确切[2]。

(5R ,6S )-6-[(1R )-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3-羧酸对硝基苄酯(7)是合成化合物1的关键中间体,其以(3R ,4R )-3-[(1R )-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(乙酰氧基)氮杂环丁烷-2-酮(2)为起始原料的制备方法应用较为广泛,主要如下:1)以对硝基苯甲醛为起始原料,经还原、酯化、重氮化以及烯醇化得到2-重氮基-3-叔丁基二甲基硅氧-3-丁烯酸对硝基苄酯,再与化合物2缩合、水解及环合得到

[3,4]

。2)化合物2与3-吡咯烷基-3-丁烯酸苯酯缩合、水解、重氮化以及环合得到[5]。上述路线在构建碳青霉烯双环母核7时,都采用了分子内卡宾插入环合反应,该法主要缺点在于需要使用叠氮化物,其在加热条件下性质不稳定,容易发生爆炸,不利于大规模生产。为了避免合成路线中使用存在安全隐患的叠氮试剂,本文在参考文献[5,6]的基础上,设计了帕尼培南的全合成路线:以对硝基苯甲醇为原料,

经酯化、烯醇化,与化合物2缩合、水解以及环合得到化合物7,化合物7再经烯醇化、磷酸酯化以

PNB :对硝基苄基;TBD MS :对硝基苄氧羰基;PNZ :叔丁基二甲基硅基

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第31卷第11期

张玲等:帕尼培南的合成

DOI :10.13822/j .cn ki .hxsj .2009.11.025

及与(S)-1-(对硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷(6)缩合、脱保护基,与乙亚氨酸乙酯盐酸盐缩合得到目标化合物1,并对工艺进行了改进。合成路线如上页。

1　实验部分

1.1　主要仪器与试剂

YRT-3型熔点仪(温度计未校正,天津市天大天发科技有限公司);8400S型红外光谱仪(固体KBr压片,日本岛津公司);ARX400型核磁共振仪(三甲基硅烷为内标,瑞士Bruker公司);1106型元素分析仪(意大利Carlo-Erba公司);1100型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)。

(3R,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-(乙酰氧基)氮杂环丁烷-2-酮、(S)-1-(对硝基苄氧羰基)-3-巯基吡咯烷、对硝基苯甲醇、HP-20大孔树脂(工业品);其他试剂均为分析纯。

1.2　(3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(3)的合成

将7.65g(0.05mol)对硝基苯甲醇、7.0g (0.054mol)乙酰乙酸乙酯和100mL甲苯加入到干燥的三口烧瓶中,加热回流2h后,缓慢蒸馏6～8h,将生成的乙醇以及大部分溶剂甲苯除去,冷却反应液(本步反应液不加分离,直接用于下步反应)。

向剩余物中加入10mL三乙胺和80mL干燥的二氯甲烷,氮气保护下0～5℃滴加14mL(0.06 mol)三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯,滴毕,0～5℃反应2h(本步反应液不加分离,直接用于下步反应)。

将12.0g(0.042mol)化合物2、4.35g(0.032 mol)无水氯化锌和150mL二氯甲烷加入三口烧瓶中,氮气保护下室温滴加上述反应液,滴毕,室温反应2～3h。反应液用水洗涤,分出有机相,无水硫酸钠干燥,低于40℃减压浓缩,得黄色油状物,硅胶柱层析分离得17.5g类白色固体,3步总收率75.4%(以对硝基苯甲醇计)。IR(KBr),ν, c m-1:1720(COO);1764(β-内酰胺);1689 (C O);1588(Ar H);1498(NO2);1434(NO2)。1H NMR(CDCl

3

),δ:0.05(s,6H,SiMe2);0.90(s,9H, Si-tBu);5.86(s,1H,NH);1.23(d,3H,J=6.2Hz, CH3);8.27(d,2H,J=8.6Hz,Ar H);7.68(d,2H,J=8.6Hz,ArH);5.19,5.32(dd,2H,J=13.7Hz, COOCH2Ar);3.00～3.25(m,3H,3-H,C OCH2);

4.01～4.24(m,2H,4-H,C—H);3.60,3.82(dd, 2H,J=1

5.0Hz,COC H2CO)。

1.3　(3S,4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[3-(对硝基苄氧)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(4)的合成

将9.28g(0.02mol)化合物3和200mL甲醇加入到三口烧瓶中,搅拌下滴加1mol/L盐酸20 mL,室温反应3h,冷却反应液,析出黄色沉淀,过滤,滤饼用少量乙醚洗涤,得6.5g浅黄色固体,收率92.9%。IR(KBr),ν,cm-1:3300(OH);1724 (COO);1764(β-内酰胺);1692(C O);1588 (ArH);1497(NO2);1432(NO2)。1HNMR(CDCl3),δ:2.00(brs,1H,OH);5.88(s,1H,NH);1.22(d, 3H,J=6.3Hz,CH3);8.25(d,2H,J=8.6Hz, ArH);7.66(d,2H,J=8.6Hz,Ar H);5.20,5.38 (dd,2H,J=13.9Hz,C OOC H2Ar);2.96～3.23(m, 3H,3-H,COCH2);4.00～4.20(m,2H,4-H,C—H);

3.62,3.72(dd,2H,J=1

4.7Hz,COCH2C O)。

1.4　(3S,4R)-3-[(1R)-1-羟乙基]-4-[3-(对硝基苄氧)羰基-3-苯碘基-2-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮(5)的合成

将16.8g(0.05mol)二醋酸亚碘酰苯、200mL 甲醇以及13.8g(0.25mol)甲醇钠加入到干燥的三口烧瓶中,0～5℃分批加入17.5g(0.05mol)化合物4,5～10℃搅拌反应2h,反应过程中逐渐有固体析出。反应完毕后,向反应液中加入100mL 水,过滤,得22.2g黄色固体,收率80.4%。IR (KBr),ν,cm-1:3305(OH);1723(C OO);1765(β-内酰胺);1691(C O);1588(ArH);1497(NO2); 1432(NO2)。1H NMR(CDCl3),δ:1.86(brs,1H, OH);5.86(s,1H,NH);1.20(d,3H,J=6.2Hz, CH3);8.27(d,2H,J=8.7Hz,Ar H);7.64(d,2H, J=8.7Hz,ArH);5.24,5.50(dd,2H,J=14.2Hz, COOCH2Ar);3.00～3.14(m,3H,3-H,C OCH2);

3.98～

4.22(m,2H,4-H,C—H)。

1.5　(5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]碳青霉烷-2-酮-3羧酸对硝基苄酯(7)的合成

将5.52g(0.01mol)化合物5和100mL乙醇加入三口烧瓶中,-5℃滴加0.1g对甲苯磺酸,滴毕,40℃反应4h,减压浓缩得棕色油状物,用

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乙酸乙酯重结晶,得3.11g黄色固体,收率89.4%。IR(KBr),ν,cm-1:3500(OH);1720 (COO);1768(β-内酰胺);1745(C O);1589 (ArH);1497(NO2);1433(NO2)。1H NMR(CDCl3),δ:2.02(brs,1H,OH);1.18(d,3H,J=6.0Hz, CH3);8.25(d,2H,J=8.7Hz,Ar H);7.68(d,2H, J=8.7Hz,Ar H);5.20～5.32(dd,2H,J=14.0Hz, COOCH2Ar);4.56(s,1H,3-H);3.18～3.21(m,1H, 6-H);3.98～4.03(m,2H,5-H,C—H);2.92～3.08 (m,2H,1-H)。

1.6　(5R,6S)-2-[(3S)-1-(对硝基苄氧羰基吡咯烷-3-基)硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(8)的合成

将6.96g(0.02mol)化合物7和200mL无水乙腈加入到三口烧瓶中,将6.1mL(0.03mmol)二苯基磷酸氯和5.2mL(0.03mmol)二异丙基乙胺的混合溶液于0℃滴加到反应液中,搅拌反应1h 后,滴加8.46g(0.03mmol)化合物6溶解于40mL 乙腈的溶液,0～5℃反应2h,反应完毕后,反应液用乙酸乙酯稀释,分出有机相,依次用水、5% NaHC O3以及饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,将得到的油状物用乙酸乙酯-石油醚重结晶,得10.5g类白色固体,收率85.8%(文献[5]值:收率86.0%)。1H NMR(CDCl3),δ:2.01 (brs,1H,OH);1.23(d,3H,J=6.3Hz,C H3);8.25 (d,2H,J=8.8Hz,Ar H);7.67(d,2H,J=8.8Hz, ArH);5.20～5.52(m,4H,C OOC H2Ar);4.02～4.09 (m,2H,8-H,5-H);2.88～3.02(m,2H,1-H);

3.80～3.85(m,1H,吡咯3-H);1.86～2.11(m,2H,吡咯4-H);3.19～3.38(m,3H,6-H,吡咯5-H);

3.13(dd,1H,J=12.0Hz,

4.2Hz,吡咯2-H);3.49 (dd,1H,J=12.0Hz,6.3Hz,吡咯2-H)。

1.7　(5R,6S)-2-[(3S)-吡咯烷基-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-碳青霉烯-3-羧酸(9)的合成将6.12g(0.01mol)化合物8溶解于80mL四氢呋喃中,加入0.1mol/L磷酸缓冲液(pH7)100 mL以及10%Pd-C5.0g,室温500pKa氢压下反应2～3h,滤除钯碳,滤液中加入乙酸乙酯150 mL,分层,收集水层,有机相再用0.1mol/L磷酸缓冲液萃取(20mL×3),合并水相,-20℃缓慢滴加150mL乙醇,静置,析出固体,将所得固体用水-乙醇重结晶,得

2.53g类白色固体,收率85.2%,m.p.263～272℃(文献[5]值:收率74.0%,m.p.>270℃)。1HNMR(D2O),δ:1.24 (d,3H,J=6.8Hz,C H3);

3.98～

4.07(m,2H,5-H, 8-H);2.89～3.07(m,2H,1-H);3.86～3.90(m, 1H,吡咯3-H);1.86～2.12(m,2H,吡咯4-H);

3.21～3.41(m,3H,6-H,吡咯5-H);3.12(dd,1H, J=11.9Hz,

4.1Hz,吡咯2-H);3.49(dd,1H,J= 11.9Hz,6.2Hz,吡咯2-H)。

1.8　帕尼陪南(1)的合成

将2.97g(0.01mol)化合物9溶解于80mL (0.1mol/L)的磷酸缓冲溶液中,0℃用1mol/L氢氧化钠调至pH8.5,分批加入4.96g(0.04mol)乙亚氨酸乙酯盐酸盐,室温搅拌2h,反应液上HP-20大孔树脂柱,用含5%丙酮的水溶液洗脱,收集含帕尼培南的流出液,冷冻干燥得3.1g白色固体粉末,粗品收率91.4%。所得粗品用水-乙醇重结晶,得2.50g白色结晶性粉末,精制品收率73.7%,纯度98.3%(HPLC归一化法),[α]20D: +52～+63°(0.01g/mL,0.1mol/L的3-吗啉丙磺酸缓冲液pH7.0)(日本药典JP14:[α]20D:+55～+65°),m.p.197.6～199.5℃(文献[5]值:粗品收率84.0%,m.p.198～200℃)。1HNMR(D2O),δ: 1.25(d,3H,J=6.7Hz,CH3);3.25(dd,1H,J=6.1 Hz,2.7Hz,6-H);2.98～3.04(m,2H,1-H);4.00～

4.13(m,2H,5-H,8-H);3.84～3.90(m,1H,吡咯3-

H);1.80～2.00(m,1H,吡咯4-H);2.14～2.32(m, 1H,吡咯4-H);3.32～3.80(m,4H,吡咯5-H,吡咯2-H);2.10(s,3H,CH3C N)。元素分析,C15H21 N3O4S,实测值(计算值),%:C51.88(51.70);H 6.21(6.36);N11.98(12.06);S9.38(9.20)。

2　结果与讨论

制备化合物3时,用“一锅法”,各中间体无需分离纯化,使操作简化;3-叔丁基二甲基硅氧-3-丁烯酸对硝基苄酯与化合物2在路易斯酸催化下的缩合反应,实验发现无水氯化锌做催化剂的转化率比用氯化锌水合物高出约10%(HPLC检测);考察了催化剂用量对反应结果的影响,化合物2和无水氯化锌物质的量比由1∶0.5提高至1∶0.75时,化合物3的总收率可提高8%～10%。

制备化合物4的水解反应,盐酸的用量较为重要,浓度过高β-内酰胺环易发生开环反应,化合物3与盐酸的物质的量比以1∶1为宜;反应3h,收率92.9%。

943

第31卷第11期张玲等:帕尼培南的合成

制备化合物5时,反应温度以5～10℃为宜,一方面由于反应液呈强碱性,易使β-内酰胺环开环,低温可减少开环副产物的生成;另一方面,由于β-内酰胺4-位的侧链有两个比较活泼的亚甲基,均可与叶立德试剂发生反应,低温有利于提高叶立德试剂的亲电选择性,减少双碘叶立德副产物的生成;如反应温度维持在20℃,通过HPLC 检测可发现较多的副产物生成。

制备化合物7的环合反应,比较了对甲苯磺酸和四醋酸铑的催化活性,在相同反应条件下二者催化活性相当,从降低成本考虑,本文采用了价廉易得的对甲苯磺酸做为催化剂,虽然用不同的催化剂,得到化合物7在3-位的构型不同,但因化合物7要继续进行烯醇化以及缩合等反应,因而不影响最终产物1的立体结构;考察了反应温度及时间对实验结果的影响,室温反应需要12h以上才能基本反应完全,回流30min则会产生较多副产物,而40℃反应4h即可得到化合物7,收率达89.4%。

制备化合物9时,发现化合物9在水中的溶解度较好,而在乙醇中基本不溶解,因此利用物质在不同溶剂中溶解度差异较大的性质,-20℃向含有化合物9的水溶液中滴加乙醇,可使大部分产物析出。通过改进后处理方法,不仅革除了文献[5]方法中烦琐的柱层析操作,而且还减少了柱层析操作而带来的产品损失,收率由文献的74.0%提高至85.2%。

制备化合物1时,按文献[5]的0℃反应10 min时,经HPLC检测发现存在反应不完全的问题,进而影响最终产品的收率与纯度。本文考察了反应温度与时间对结果的影响,室温反应2h,化合物1的粗品收率由文献的84.0%提高至91.4%;化合物1的纯化,用绿色环保的水-乙醇混合溶剂替代有毒性的甲醇做重结晶溶剂,不仅避免了毒性溶剂残留的问题,而且得到的晶体色泽、纯度和流动性均较佳。

本合成路线操作简便,条件温和,产品纯度98.3%(HPLC归一化法),总收率27.1%(以对硝基苯甲醇计),有利于大规模生产。参考文献:

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[2]KIMURA T,KOKUBUN H,NONATARI M,et al.Population

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[3]UEDA Y,ROBERGE G,VINE T V.A s imple method of

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[4]陈晓芳,李洁,仲兆金,等.帕尼培南关键中间体2-酮

碳青霉烷-3-羧酸对硝基苄酯的合成改进[J].中国药物化学杂志,2008,18(2):119-122.

[5]MIYADERA T,SUGIMURA Y,HASHIMOTO T,et al.Syn-

thesis and in vitro activity of a new carbapenem,RS-533[J].

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of1β-methylcarbapenems utilizing cyclization of hypervalent iodoniu m ylides[J].Tetrahedron Lett.,1995,36(44):8043-8046.

Synthesis of panipenem ZHA NG Ling＊,LIU Yi,LIU Ling, WA NG Xiao-lan,NI Shan-hong,MA O Shao-yun,TA O Ning (Faculty of Pharmacy,Xuzhou Medical College,Xuzhou221004, China),Huaxue Shiji,2009,31(11),941～944

A bstract:Carbapenems panipenem was synthesized via conden-sation of p-nitrobenz yl(5R,6S)-2-oxo-6-[(1R)-1-hydrox-yethyl]carbapenam-3-carboxylate and(S)-1-p-nitrobenzyloxy-carbonyl-3-mercaptopyrrolid ine,followed by deprotection reaction with an overall yield of27.1%(based on p-nitrobenzyl alcohol) and a purity of98.3%.The i mportant intermediate p-nitrobenzyl (5R,6S)-2-oxo-6-[(1R)-1-hydroxyeth y l]carbapenam-3-car-boxylate was obtained from p-nitrobenzyl alcohol via esterifica-tion,enolization,condensation,hydrolysis and cyclization.The structure of the target compound was confirmed by elemental analysis and1HNMR.The synthetic process features simplicity in operation and mild reaction conditions,and can be applied for mass production.

Key words:panipenem;carbapenems;synthesis

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944化　学　试　剂2009年11月

多媒体作品制作课题一

模块五多媒体作品制作 课题一 一、多媒体作品的设计与规划 多媒体作品制作的一般步骤： ①确定主题②搜集整理素材 ③规划设计（版式、结构框图、风格等）④素材加工 ⑤作品合成⑥展示与评价 二、多媒体素材 （一）图形、图像文件的格式 ? BMP、RLE windows的位图格式（无压缩） ? GIF可以有动态效果的图片格式，只能达到256色，可设为多张图动画，文件小，有普通GIF、背景透明GIF89A、动画GIF89A三种格式，特适合网络使用。 ? JPEG（JPG）高效有损压缩格式，压缩比为1/10——1/20，INTERNET适用 ? TIF格式可以达到真彩色、 ? PNG格式结合GIF 和JPG优点的档案格式采用非破坏性压缩。 ? PSD格式、Photoshop 软件专用格式 ? WMF格式Microsoft Windows图元文件，图形线条简单剪贴画 ? UFO格式PhotoImpact软件专用格式 图形、图像文件的浏览与格式转换 浏览：? Acd see看图软件? 豪杰―大眼睛‖ 转换：转换编辑软件的―另存为‖功能 图形、图像文件的处理软件 ? Windows的画图程序 ? Photoshop (强大的专业图像处理软件）的使用：改变图片尺寸、亮度对比度、图层的概念? 金山画王（金山公司的一套新颖别致、简单易用的绘图软件，集成了许多现成的素材）（二）、声音素材的处理 1、常见音频文件的格式： ? Wave格式扩展名.wav windows平台的音频资源格式 ? Midi格式扩展名格式.mid 数字乐器接口文件格式（它不是一段声音，而是一段记录（还

原）声音的方法信息，具体由声卡完成，文件极小，但不能表达语言） ? CD Audio格式扩展名.cda CD音轨，音质好，文件大 ? Read Audio格式扩展名（.ra、rm、rmx）流媒体文件高压缩、小失真，主要针对网络之用? Mpeg-3格式扩展名（.mp3）最流行的音乐格式，有损压缩 ?WMA格式 2、声音的播放： ? 常见的几种播放器简介： Windows Media Player （Windows 自带的媒体播放器）豪杰音频解霸千千静听播放器、Real Player Real One Player 暴风影音等 3、声音文件的格式转换：Mp3 ← → Wav Midi → Wav 4、声音素材的获取（声音从哪儿来？） ? 录音：–使用windows附件下的―录音机‖程序别录制一分钟以下的声音 ? 从音乐片段截取：对于wav文件可使用―录音机‖ 对其它格式文件可使用―音频解霸‖的―波形录音‖和―mp3压缩‖功能 （三）、视频、动画素材的加工处理 1、动画、视频文件的格式 ? GIF电影动画无损压缩，多幅连动，文件小 ? F LIC动画Animator自动帧动画 ? SWF动画Flash矢量动画，文件小，可与Html充分结合 ? A VI视频Windows标准食品格式，文件体积大，效果好 ? MOV、Apple公司QuickTime ForWindows播放的视频Quit Time格式，文件较大 ? MPG（MPEG)视频高压缩比50：1，有三种标准：– MPG-1 VCD所用– MPG-2 DVD 所用 – MPG-4 ASF网络格式 RA或RM格式 三、PowerPoint 2003的工作界面

2019-2020年高中信息技术 《多媒体作品的合成》评课稿 粤教版必修1

2019-2020年高中信息技术《多媒体作品的合成》评课稿粤教版必修1通过观看《多媒体作品的合成》一课的视频，执教老师给我留下了深刻的印象。执教老师整体水平较好，她在教师的教育观念与教学思想的更新上，对教学内容的驾驭与处理上，教学方法与教学手段的优化组合上，教学模式的研究探索上，均有值得我学习的特点： 一、创设情境，体会信息技术的趣味性和实用性 比如说，老师首先通过展示奥巴马通过网络宣称自己的图片，充分利用网络击败了对手麦凯恩。再对比：针对网络上的个人简历来说，将平面文字型个人简历和多种媒体合成的个人简历进行对比，来说明：多媒体合成的目的和意义。从而激发学生的学习兴趣，帮助学生形成学习动机。使要我学变为我要学。 所举的例子贴近学生的学习和生活，是学生所熟悉和感兴趣的。调动了学生学习积极性，有利于培养学生创新精神、自学能力和实践能力的课堂教学方式。 为了更好地培养能力。在处理教材时，教师即发挥了课本的示范作用，但又不盲从课本，创造性地处理教材，精心设计了“个人简介”一个多媒体作品的教学范例，激活学生的思维，达到了培养创新意识的目标。 二、采用分层次教学，力求“人人能成功，个个有发展” 例如课堂中在讲解作品合成阶段设置了两个梯度的问题： 梯度一：（1）按钮中添加图片的编辑操作 （2）按钮中添加声音的编辑操作 （3）进行帧的复制、粘贴及移动操作来添加翻页效果 梯度二：（1）添加on (release) {gotoAndPlay("场景名",1);}命令实现按钮的功能 （2）在按钮上添加影片剪辑动态效果 学生可依照自身的操作进度和能力，利用辅助文件进行自学操作，美化作品。

这种针对不同学习层次的学生，课堂中通过设置多个梯度难度的练习，达到了很好的教学效果。 三、体现了以学生为主体的教学思想。 在课堂中老师营造了一种宽松、和谐的学习氛围，给了学生更多的平等和情感。伏下身子和学生一起探究，一起交流。深入其中，融入其中。在和学生进行平等交流的过程中，做到既是他们的老师同时也是他们的朋友。 其次对学生采用激励式教育，对其点滴进步或成绩，以各种形式（比如一个眼神、一个动作、一句话语等）给予充分的肯定，激发了学生在学习过程中的主动性和积极性，大大提高了学习的兴趣，让每一个学生都参与到学习中来。 在教学中还注意把更多的时间和空间留给学生，让学生多看多练。在练习过程中使学生发现问题，充分交流，使每个学生都有展示自己、体验成功的机会。真正成为学习的主人。 四、变知识导向型教学为技能训练型教学 采用有利于培养学生创新精神、自学能力和实践能力的课堂教学方式。为了更好地培养能力。在处理教材时，教师即发挥了课本的示范作用，但又不盲从课本，创造性地处理教材，精心设计了一一个教学范例，激活学生的思维，达到了培养创新意识的目标 五、注意事项： 1、教师的应变能力和语言的感染力方面还有待提高。 2、对学生掌握知识情况的反馈不到位。 3．建议采用分组协作式学习。这样使学生之间保持融洽的关系、相互合作的态度，共同完成作品。有利于提高学生自我协调的能力，培养与人共事的协作精神、利于学生健康情感的形成。

项目可行性调研报告-多尼培南

新领先二级保密资料，仅供收件人使用Le adin gphar mGrou p Doripenem 新领先医药科技项目 一、多尼培南的药理作用及临床评价： 多尼培南（Doripenem）为日本盐也义公司开发的碳青酶烯类新广谱抗生素， 具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。 多尼培南的抗菌机理与其他β-内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋 白（penicillin binding proteins,PBPs）结合抑制细菌细胞壁合成。本品与S. aureus、 E. coli、P. aeruginosa 及其他敏感菌PBPs具有极高的亲和力。多尼培南对绝大 多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。多尼培南对人脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解， 可单独使用。 多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活 性。总体上多尼培南的抗菌活性与伊米培南、美罗培南以及ertapenem相当。但 多尼培南对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明 显强于美罗培南。体外研究显示：多尼培南对耐甲氧西林葡萄球菌和链球菌的活 性与伊米培南相当，MIC90值为0.5mg/ml或更低；对肠杆菌、嗜血流感杆菌以 及Moraxella catarrhalis菌科细菌具有很高的活性，MIC90值为0.032~0.5mg/ml； 对伊米培南耐药Pseudomonas aeruginosa菌也有较好的抗菌作用，MIC90值为 8mg/ml，强于meropenem, biapenem, cefpirome, and ceftazidime；多尼培南对ceftazidime-, ciprofloxacin-, and gentamicin耐药菌也有很好的抗菌效果。多尼培南 对临床分离的常见妇科及产科感染细菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分

多媒体作品制作的几个基本方法

多媒体作品制作的几个基本方法 多媒体作品创作方法及应用 考号：姓名：杜玉龙 【内容摘要】 多媒体作品的制作首先要了解多媒体作品的特点及创作的环境，然后才是媒体作品的开发方法。只有了解了这些你才能开发出来一个好的多媒体作品，具体表现在素材的获取与加工，多媒体素材的类型个特点，文本、声图像图像动画视频的制作与处理，随着时代的不断变迁多媒体的应用也在不断地扩大应用范围，在生活中在企业中在教育中在军队里随处可见所以多媒体我们的生活与多媒体是息息相关的。 【关键词】多媒体制作应用实践实例军事 正文 首先我们要搞清楚多媒体是什么，有很多人给出了这个词的定义但是随着多媒体的不断地进步所以人们对多媒体的定义也不是那么准确的那么真正的多媒体是什么呢?广义的多媒体是指能够同时采集、处理、编辑、存储、和展示俩个或者俩个以上不同类型信息媒体的技术，这些信息媒体包括文字、图像、声音、图形、动画和活动影像等。但是在不同的领域中它的具体职能和定义又是不同的所以在你准备制作多媒体作品时要搞清楚你的多媒体作品应用在哪里具体职能是什么，你才能真正准确定位你的作品。 观点一、多媒体作品制作的方法 在你这个作品之前你要做好多媒体作品的特点及创作环境和开发方法及创作过程，做到这些你还不能够做出来你个好的多媒体作品作重要的俩点就是掌握多媒体素材的获取及加工技术能运用多媒体著作工具创建一个多媒体作品。做好了这些你就可以开始做多媒体作品了。 1、多媒体作品创作策划 具体就是从分析用户的需求开始，进行广泛的市场调查，从而对作品的总体要求、开发环境和系统的可行性做出具体的说明。而系统的可行性主要有三个方面：技术可行性、经济可行性、和社会可行性。另一个是多媒体作品实际运行所需的软、硬件环境。 2、系统分析与脚本设计 此阶段需要对作品进行全民啊的分析、结合多媒体作品的特点构思做出作品的整体框架，从而完成作品的系统结构设计、脚本设计及创意设计。同时你要具备创意设计这门艺术。 3、素材采集与编辑 多媒体应用软件中需要用到大连的文本、声音、图像、动画、视屏、等数据，这些数据称为多媒体素材，多媒体素材的采集与编辑工作一般包括：素材形式及获取方式的选择、

多重耐药相关知识概念

多重耐药菌检测与结果解释 一多重耐药菌定义 1多重耐药细菌：对临床使用的三类或三类以上（每类中一种或以上）抗菌药物同时呈现耐药的细菌。 2泛耐药细菌：细菌对大多抗菌药物不敏感，只有一两种药敏感，临床很少药可选用的细菌。 3全耐药细菌：对所有抗菌药物耐药的细菌。 临床常见多重耐药菌 MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ESBLS 产超广谱β-内酰胺酶阴性杆菌（大肠埃希氏菌、克雷伯氏菌、奇异变形杆菌） VRE 耐万古酶素肠球菌 多重耐药铜绿假单胞菌 多重耐药鲍氏不动杆菌 二各类多重耐药菌知识简介 (一）MRS多重耐药葡萄球菌 1、葡萄球菌耐药机制 （1）.MRS对甲氧西林等耐青霉素酶的葡萄球菌，称为甲氧西林耐药的葡萄球菌（MRS），其耐药机制为葡萄球菌细胞内含有mecA基因，介导产生新的青霉素结合蛋白2a（PBP2a），致使与β-内酰胺类药物亲和力减低所致。 （2）.MSS相应不含有mecA基因的葡萄球菌因对甲氧西林等β-内酰胺类药物敏感，称为甲氧西林敏感葡萄球菌。 2、检测方法（略） 3.结果解释 苯唑西林敏感：提示对青霉素酶稳定的青霉素（氯唑西林，双氯西林，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合物，头霉素，碳青霉烯类抗生素）敏感。 苯唑西林耐药：提示对所有β-内酰胺类抗生素耐药，即使体外敏感，也不能报告敏感。 MRS对全部β-内酰胺类抗生素耐药，对大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类常常同时耐药，糖肽类抗菌药物仍为治疗MRSA、MRSE、MRCNS的最佳选择。 MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRCNS：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 （二）ESBLS 产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌（大肠埃希菌，克雷伯氏菌， 奇异变形杆菌） 1耐药机制质粒介导的β-内酰胺酶，超广谱β-内酰胺酶（ESBLs） （1）.灭活（水解）超广谱β-内酰胺药物 -通过TEM-1、TEM-2、SHV-1的突变产生 -ESBLs有很多种不同敏感谱的酶型（TEM≈150种；SHV≈100种；CTX-M≈50种） （2.）不水解头霉素类 （3.）可被β-内酰胺酶抑制剂抑制（如克拉维酸）

多媒体作品合成-教学设计

Flash作品的合成 浙江省温岭市第二中学陈斌 【教材】普通高中课程标准试验教科书《多媒体技术应用》（浙江省教育出版社） 【年段】高一 【教材分析】 《多媒体技术应用》第四章主要学习多媒体作品的合成和提交，在前面的学习内容中，初步完成Flash各个特效的学习，一个完整的Flash作品已具雏形。4.2《多媒体作品的合成》是一个5课时的综合性主题任务，通过Flash对多个场景的合成、多种媒体的合并、使用动作命令和按钮将学习过的各个片段综合起来，形成一个有声有色，具有交互功能的完整的多媒体作品，同时也了解多媒体作品的构建和制作。本节课通过学生的亲手操作，能够使学生体验到劳动丰收的成就感，很好地激发学生学习计算机的兴趣，有利于提高学生的信息素养。 【教学目标】 1．知识与技能： ◆理解场景的作用。 ◆理解按钮的作用。 ◆掌握场景的建立、删除、改名、切换等方法。 ◆能使用动作命令和按钮进行场景的连接。 2．过程与方法： 以主题任务贯穿整节课，在教师引导，同学互助的前提下，学生在练习和交流中探索完整多媒体作品的制作。初步学会分析解决问题的过程和方法。 3．情感与态度： ◆通过体验场景、Flash动作命令和按钮的使用，初步培养学生自我学习意识，以及与同伴交流互助的意识。 ◆通过我主体任务的制作，激发学生的学习兴趣，提高学生审美能力。 【教学重难点】 ◆教学重点：完整Flash作品的构建 ◆教学难点：场景的创建，并能使用动作命令和按钮进行链接。 【教学设想或教学策略】 1、《多媒体作品的合成》是一个5课时的综合性主题任务本节课作为第一课时，选取了场景和动作命令以及按钮作为教学重点，重新设计了教学主题任务，在第一课时的教学

多尼培南

多尼培南(一水合物);Doripenem hydrate 分子式：C15H24N4O6S2.H2O 分子量：438.52 CAS号：364622-82-2 结构式： 一：多尼培南侧链 保护基多尼培南 多尼培南保护基 英文名 3-(2-Bromo-1-oxopropyl)-spiro[2H-1,3-benzoxazine-2,1'-cyclohexan]-4(3H)-one 产品名称 3-(2-溴代-1-氧代丙基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己烷]-4(3H)-酮; 溴丙酰

螺苯并噁嗪环己烷; 多尼培南中间体; BPSBC 结构式： 分子式：C16H18BrNO3 分子量：352.21 CAS号：158299-05-9 纯度：98% 10kg/包装 4-BMA 英文名 Side chain for imipenem 别名 (3S,4S)-3-((R)-(tert-Butyldimethyl-silyloxy)ethyl)-4((R)-carboxyethyl)-2-azetid inone; (3S,4S)-4-[(R)-1-carboxyethyl]-3-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azeti dinone; beta-Methylazetidin-2-one 产品名称 (3S,4S)-3-((R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4((R)-1-甲酰乙基)-2-氮杂环丁酮; 多尼培南侧链; 4-BMA 结构式： 分子式 C14H27NO4Si 分子量 301.45 CAS 登录号 90776-58-2 物理化学性质 熔点 146-147 oC 纯度：98% 25kg/包装 多尼培南中间体

脚本与多媒体作品的合成

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 脚本与多媒体作品的合成 多媒体作品的合成之脚本篇浙江省上虞市春晖中学陈钟钱教材分析： 本节课内容来自选修教材第四章作品的合成第二节多媒体作品的合成。 这部分内容包括作品结构的构建和场景脚本的编辑与制作。 本节课将重点介绍作品的脚本结构构建及应用。 教学目标： 1．知识与技能掌握多媒体作品合成常规脚本构建方法；复习 flash 中文字、图片素材的效果制作；复习图层、元件、属性面板、 Alpha 的设置。 2．过程与方法： 通过自主探究、体验脚本书写规范、功能的描述等，再通过实践实现常规脚本构建方法。 3．情感态度和价值观在多媒体作品合成中体验成功的快乐，体验合作的愉快！重点难点： 重点： 多媒体作品合成一般过程、脚本结构构建。 难点： 脚本中呈现方式、呈现顺序说明与作品调试过程中的冲突的解决，即学以致用。 1 / 6

教学设计与过程： 一、老师引导与讲解例题： 在考生文件夹中，打开名为新春. fla 的文件，其Main 场景的制作脚本如下： 模块名： Main 场景类别序号： 2进入方式： 由load 场景单击播放按钮进入呈现方式： 1. 福字顺时针旋转进入，出现在舞台左侧。 2. 文字从左向右移入舞台。 3. 重播按钮在舞台下方，单击重播按钮，将从该场景第 1 帧开始播放。 呈现顺序说明： 1. 一开始出现背景图片、声音和福字的动画，再依次出现文字 1、文字 2、文字 3、文字 4 的动画。 2. 最后出现重播按钮，并停止播放。 根据该脚本，在Main 场景中完成以下操作： 1．修改帧频，将整个动画的播放速度提高到原来的 1. 5 倍，并在背景图层第 1 帧中加入库中的bg. mp3 声音。 2．根据脚本要求，利用库中福字元件，在福图层第 1 帧到第 14 帧之间创建动画。 3．根据脚本要求，将重播按钮元件应用到按钮图层，并

多媒体作品制作的几个基本方法模板

中国人民解放军高等教育自学考试信息技术应用与管理专业 论文标题多媒体作品制作的几个基本方法 ---浅析多媒体作品的制作方法及在电视节目制作中的应用 作者姓名邵薇薇考号111810290190 工作单位职务 通信地址邮编 指导教师职称 完成时间年月日 信息技术应用与管理专业主考学校办公室制

目录 一、多媒体定义与多媒体应用范围 (3) 二、制作多媒体作品的流程 (5) 三、多媒体技术在广播电视节目制作中的应用与方法 (6) 1、根据节目受众群体以及所需要达到的效果进行创作策划 (6) 2、根据整个节目创作策划对整个节目进行脚本设计。 (7) 3、素材采集和后期加工 (9) 4、合成 (10) 四、结束语 (10) [参考文献］ (10)

多媒体作品制作的几个基本方法 ---浅析多媒体作品的制作方法及在电视节目制作中的应用 考号：111810290190 姓名：邵薇薇 【内容摘要】 随着科技的进步和发展，多媒体的应用的范围也涉及到我们生活、工作中的方方面面。多媒体作品的制作方法首先要了解你所要创作的多媒体作品的使用目的、创作背景等，然后再确定适合你所要制作的多媒体作品的制作方法。只有充分理解了这些你才能制作出来一个好的多媒体作品。制作的方法首先要选取合适的素材再对其进行加工。这里要求掌握文本、声音、图像动画视频的制作与处理等技术。多媒体技术在广播电视行业中广泛运用，特别是非线性编辑在节目制作的应用使节目制作高效、精美。 【关键词】多媒体多媒体作品制作方法广播电视节目制作的方法 随着时代的进步、科技的发展，多媒体应用日益普及，正被广泛应用在咨询服务、图书、教育、通信、军事、金融、医疗、广播电视等诸多行业。首先我们来了解一下什么是多媒体？它的定义是什么？ 关于“多媒体”概念的标准定义还没有统一，一般理解为“多种媒体的综合”，而多媒体技术也就是“进行多种媒体综合的技术”了。这个定义道出了多媒体的实质，但还太笼统。我们可以把这一概念分成广义和狭义两种含义。 广义，指的是能传播文字、声音、图形、图象、动画和电视等多种类型信息的手段、方式或载体。包括电影、电视、CD-ROM(compact disc read-only memory）、VCD、DVD(digital versatile disc）、电脑、网络等。 狭义，专指融合两种以上“传播手段、方式或载体”的、人机交互式信息交流和传播的媒体，或者说是指在计算机控制下把文字、声音、图形、影象、动画和电视等多种类型的信

2021年多重耐药菌

多重耐药菌： 欧阳光明（2021.03.07） 1.怎么确诊多重耐药菌？方法？ 2.你们多重耐药菌都报哪些？怎么报？ 3.对检出率较高的多重耐药菌是否做同源性分析及耐药基因检测？ 4.怎样总结多重耐药菌分析？多长时间公布一次？你们医院多重耐药菌联席会能定期召开吗？ 根据群里的讨论，总结如下： 所谓多重耐药菌：是指对临床使用的三类或三类以上的抗菌药物同时呈现耐药的细菌。 多重耐药（MDR）：对三类或三类以上抗菌药物（每类中至少一种）的获得性（而非天然的）不敏感（中介或耐药） 泛耐药（XDR）：对除了12类抗菌药物之外的所有其他抗菌药物种类（每类中至少有一种）不敏感，也就是只对12类抗菌药物敏感。 全耐药（PDR):对所有抗菌药物种类中的所有药物不敏感。

表2 定义MDR、XDR、PDR肠球菌属的11类抗菌药物类别及代表

*屎肠球菌对碳青霉烯类固有耐药，粪肠球菌对链阳菌素类固有耐

若*中的某种病原体对某个代表性抗菌药物或这个类别抗菌药物固有耐药，则这个或这类抗菌药物需从列表中去除，定义这种细菌耐药时不能计算到当中。

表5 用于定义MDR、XDR、PDR不动杆菌属的9类抗菌药物类别

1、MRSA：对苯唑西林和（或）头孢西丁耐药的金黄色葡萄球菌 2、VRE：琼脂筛选法能检测全部的VRE型，为临床常规筛选VRE 的既简便有可靠的方法；纸片扩散法（需验证万古霉素mic）、自动化药敏检测法及分子生物学法 3、CRABA、CRPAE:根据美国临床标准化委员会CLSI规定，抗菌药物敏感试验可采用KB纸片扩散法或MIC法。 对于XDRAB或PDRAB菌株建议采用MIC法测定药物敏感性，给临床提供更有价值的用药参考。对于XDRAB或PDRAB感染，推荐根据临床需要进行联合药敏试验，如琼脂棋盘稀释法可精确判断两药是否有协同、相加或拮抗作用，但该方法较为繁琐；也可采用KB法，将待测药敏纸片放置相邻、距离合适的位置，次日观察两个纸片间抑菌圈是否有扩大；或用Etest法，把Etest条在合适的位置交叉叠放，可粗略观察药物间是否有协同作用。 4、CRE:纸片扩散法及MIC法，不论用哪种方法，都要求进行产碳青霉烯酶的验证方法，一般有三种方法：改良HOdge实验、EDTA 协同实验、Etest条实验（IMI和IMI+EDTA协同实验）

多媒体制作考试试卷(含答案)

一、单项选择题（共40小题，每题2分，共80分） 1．多媒体技术是综合处理（ D ）等多种媒体信息的技术。 ①声音②文本③图像④视频 A．③④B．②③C．①②③D．全部 2．下列媒体属于表示媒体的有（ B ）。 A．图像B．ASCII码C．显示器D．光盘 3．多种媒体信息在多任务系统下能够很好地协同工作，这说明多媒体技术具有（ C ）特征。 A．实时性B．多样性C．集成性D．交互性 4．电子出版物将各种媒体信息以（ B ）方式存储在大容量的CD-ROM 上，用户通过多媒体计算机或其他播放设备进行使用。 A．图像化B．数字化C．模拟化D．动画 5．下列说法正确的是（ A ）。 A．图形和图像之间可以通过软件来相互转换 B．图形侧重于获取．复制和技巧的表现 C．图形在旋转操作后会产生失真 D．图形不适合表现变化的曲线 6．PDA是Personal Digital Assitant,即个人数字助理的简称，俗称掌上电脑。下列选项中不属于PDA的常用功能是( A )。 A．图像编辑处理B．记录个人日程安排 C．Mp3音乐播放D．收发电子邮件 7．下列有关流媒体技术说法不正确的是（ C ）。 A．流媒体技术是指多媒体数据传输等一系列技术、方法和协议的总称 B．利用流媒体技术下载文件不需要太大的缓存容量 C．流媒体技术播放文件使启动延时大大提高 D．利用流媒体技术下载文件，用户可以边接收数据边播放 8．在网上浏览故宫博物馆，如同身临其境一般感知其内部的方位和物品，这是（ B ）技术在多媒体技术中的应用。 A．视频压缩B．虚拟现实C．智能化D．图像压缩 9．下列（ D ）不是虚拟现实系统的特点。 A．沉浸感B．交互感C．多感知性D．延迟性 10．利用多媒体系统编制的（ B ）课件，能够创造生动逼真的教学环境，使学生的自主学习的积极性得到提高。 A．CAD B．CAI C．CAM D．CAE

制作多媒体作品 教学设计

制作多媒体作品教学设计 制作多媒体作品教学设计本单元通过制作一系列的演示幻灯片，培养学生获取信息的能力，并初步具备分析、利用信息、发布信息的能力，让学生在学习过程中利用Word 与PowerPoint之间的共性分析，自主学习PowerPoint中的基本知识点，培养学生的自主学习能力及研究、解决问题的能力。本课是让学生学会利用自选图形来修饰幻灯片；了解幻灯片的不同视图，掌握在浏览视图中对幻灯片进行移动、插入和删除等操作。 注重学生的自主学习能力的培养： 让学生学会学习，并享受学习，最有价值的知识就是关于学习方法和能力的知识。信息技术是一门非常注重学生自学能力的课程，实际操作性非常强，这主要由计算机的特点所决定。我希望能够培养学生发现问题、分析问题、解决问题的能力，我们也不可能在这短短的45分钟内让学生完成对某一问题较深入的研究，但是我们可以在课堂中帮助学生学会掌握解决问题的方法与步骤。如果学生掌握了这种方法，那么对于学生的将来的能力会大有益处。 注重学生自己解决能力的培养： 传统的教学方式是传授式学习，而新课程的理念是要我们培养学生解决问题的能力，所以我们不应该只注重教学结果，在当下，素质教育的广泛实施，培养学生的能力成为了

教育的重点，而本课则充分体现了这一要求。 知识与技能目标： 1．熟练掌握自选图形大小、颜色等格式的设置。 2．熟练掌握在自选图形中添加文字。 3．通过改变自选图形的叠放次序及组合方式，合成新的图案。 4．了解普通视图和浏览视图的区别，掌握视图切换的方式。 5．会对幻灯片进行移动、插入和删除等操作。 能力目标： 1．对已学知识进行迁移、发散，在教师的指导下主动探究。 2．增强问题意识、培养解决问题的能力；积极创新，发挥植根于团队协作的个人创造潜能。 情感目标： 培养学生的自主学习能力及研究、解决问题的能力，养成用科学的态度分析问题的习惯。 教学重点：自选图形的组合及叠放次序。 教学难点：利用自选图形创造性地生成新的图案。 引一引 师：同学们，我们学校正在计划开展丰富多彩的课外兴趣小组活动，你们都知道有哪些兴趣小组吗？

河大版-信息技术-四年级下册-《多媒体作品的合成》教学设计

《传统风筝与吉祥寓意》——“多媒体作品的合成” 之“场景内容的编辑与制作” 一、教学目标： 知识与技能：了解多媒体作品合成的基本工作原理；能根据主题和要表达的意思，明确运用flash的知识，学会多媒体作品结构的构建和场景内容的编辑与制作； 过程与方法：了解从问题解决的需要出发，规划、设计、制作多媒体作品的一般方法；通过评价与鉴赏他人的多媒体作品，体验其创作思想，明了其中所蕴含的意义； 情感态度与价值观：通过完成多媒体作品制作的学习活动，激发学生的创作欲望和创新精神，培养学生正确评价、选择、运用信息的价值观； 二、教学重点难点 重点：作品结构的构建及场景内容的编辑与制作； 难点：多媒体作品结构的构建及在场景内容的编辑与制作过程中帧动作的设置； 三、教学方法与手段 由于教材中安排本节内容为“作品结构的构建”和“场景内容的编辑与制作”两个部分，我选的是子模块的场景内容编辑和制作。本节课在教学中主要运用自主学习、讨论交流、体验探究、任务驱动、分层次等教学方法。以多媒体作品合成的一般过程为主线，辅以“半成品加工”的教学策略，引导学生充分利用所学的知识，做到融会贯通，激励学生对遇到的实际问题勇于探索和尝试，从而帮助学生完成自己的多媒体作品。并使学生在“场景内容的编辑与制作”创作过程中，对多媒体作品制作的方法有一个理性的认识和实践体验。 四、课前准备 由于本节教材作为“作品结构的构建”和“场景内容的编辑与制作”两个部分，但在实际过程中，两个部分内容的知识点是相互关联的，所以没有按照教材的章节教学。涉及到众多知识点，所以教师应该先制作一个主交互界面的作品，再演示其中一个模块，其他几个模块由学生来自主选择完成。同时给学生准备好一些必要的素材，一个自主学习的网站。 五、教学过程： 1、情景创设（3分钟） （1）热身：（课前播放轻音乐《放风筝》）， 教师：刚才播放什么歌曲？ 学生：放风筝

替比培南匹伏酯简介1

替比培南匹伏酯目调研报告一、产品基本情况 项目名称通用名Tebipenam pivoxil 商品名ORAPENEM 中文名替比培南匹伏酯（或泰比培南匹伏酯） 开发阶段日本获批开发公司明治制果上市国家日本获批时间2009年4月 剂型及规格儿童用颗粒剂（10%），0.5g/包或 50g/瓶 进口情况无，国内未上市 适应症肺炎，中耳炎，副鼻腔炎。 用法及用量口服，每次4mg（效价）/kg（体重），饭后给药，每日2次，需要时增加至每次6mg（效价）/kg（体重） 知识产权状况在中国不存在化合物、制备方法及制剂等专利问题 储存条件室温 国内申报情况目前国内无企业申报该品种 类别化学药品3.1类 二、产品介绍 （一）开发背景及市场前景 替比培南匹伏酯（TBPM-PI）为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司（2002年3月，范围包括日本在内的15个亚洲国家），2009年4月在日本获得厚生省批准，并将于近期上市。该公司将本品定位的日本年销售目标为100亿日元（约1亿美元）。 替比培南匹伏酯的结构特点，是C3位侧链为噻唑基取代的氮杂环丁烷基团，同时通过在C2位羧酸形成匹伏酯形成前药，提高了口服吸收性。本品的口服吸收性优于现在已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。 替比培南抗菌谱广。对大多数临床分离的菌株（除Enterococcus faecium（屎肠球菌）及Pseudomonas aeruginosa（绿脓杆菌）等少部分菌种外），替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。

4AA培南中间体及培南类药物小结(1)

培南类药物及其中间体市场调研报告 1.4AA市场情况分析 4AA（4-乙酰氧基氮杂环丁酮）是一种重要的医药中间体产品，它是生产一切“碳青霉烯”类抗生素（即“培南类”）原料药的主要原料。业内通常认为，4AA价格走向是决定我国碳青霉烯类抗生素发展的关键因素。 据悉，自今年年初以来，我国4AA市场供应呈供销两旺之势，这与碳青霉烯类药物走俏有关。 1.1培南类药物国际市场前景看好 碳青霉烯是美国上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗菌剂，它与青霉素/头孢菌素同属“β内酰胺类抗生素”。自上世纪80年代中期世界第一只培南类抗生素——亚胺培南在日本上市以来，国外至少已开发出十几只培南类抗生素产品，其中亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和多利培南等多个培南类抗生素已进入世界畅销药物排名榜的前100名。培南类药物能在短短20年内迅速崛起并与头孢菌素、大环内酯类抗生素形成分庭抗礼之势，主要归功于其所具有的抑制耐药菌株的效果。 来自国际抗生素工业界的最新消息，过去几年来，国际医药市场上增长速度最快的3类抗生素新药为：碳青霉烯类（即“培南类”），糖肽类（glycopeptides），噁唑烷酮类（如linezo lide等）。此3类新型抗生素的销售额合计已占目前国际抗生素市场大约20%的份额，且发展势头十分强劲。2008年国际市场上培南类药物总销售额已达25亿美元，2009年达到30亿美元，约占全球抗生素市场10%的份额。 1.2我国4AA产能技术不断提高 由于市场前景看好，自1992年以来，我国多家制药企业和医药科研机构先后投入大量人力物力，进行培南类药物的开发研究。而合成培南类药物的主要中间体原料为4AA。在上世纪90 年代，我国所需的4AA原料基本来自日本，由于进口4AA每公斤价格在580美元～600美元，所以国产培南类药物的价格居高不下，从而影响了此类药物的终端销量。现在，由于我国已能自行生产4AA，所以进口产品的价格已降至每公斤500美元左右，而国产4AA价格仅为进口产品的1/ 4～1/3，所以，利用国产4AA生产的培南类抗生素原料药在国际市场上具有更大的竞争力。 2008年，我国生产培南类原料药的企业有十几家，规模较大的有浙江海翔药业、浙江华海药业、深圳海滨药业和浙江海正药业等，这几家企业既能生产培南类原料药，又能自行生产4AA。另据报道，山东新时代药业、山东鲁南贝特制药、江苏正大天晴药业、南京先声药业、石药集团等企业的培南类原料药也已投产上市。

多重耐药菌

多重耐药菌： 1.怎么确诊多重耐药菌？方法？ 2.你们多重耐药菌都报哪些？怎么报？ 3.对检出率较高的多重耐药菌是否做同源性分析及耐药基因检测？ 4.怎样总结多重耐药菌分析？多长时间公布一次？你们医院多重耐药菌联席会能定期召开吗？ 根据群里的讨论，总结如下： 一．怎么确证多重耐药菌？方法？ 所谓多重耐药菌：是指对临床使用的三类或三类以上的抗菌药物同时呈现耐药的细菌。 多重耐药（MDR）：对三类或三类以上抗菌药物（每类中至少一种）的获得性（而非天然的）不敏感（中介或耐药） 泛耐药（XDR）：对除了1-2类抗菌药物之外的所有其他抗菌药物种类（每类中至少有一种）不敏感，也就是只对1-2类抗菌药物敏感。 全耐药（PDR):对所有抗菌药物种类中的所有药物不敏感。

若*中的某种病原体对某个代表性抗菌药物或这个类别抗菌药物固有耐药，则这

耐药机制检测方法 1、MRSA：对苯唑西林和（或）头孢西丁耐药的金黄色葡萄球菌 2、VRE：琼脂筛选法能检测全部的VRE型，为临床常规筛选VRE的既简便有可靠的方法；纸片扩散法（需验证万古霉素mic）、自动化药敏检测法及分子生物学法

3、CR-ABA、CR-PAE:根据美国临床标准化委员会CLSI规定，抗菌药物敏感试验可采用K-B纸片扩散法或MIC法。 对于XDRAB或PDRAB菌株建议采用MIC法测定药物敏感性，给临床提供更有价值的用药参考。对于XDRAB或PDRAB感染，推荐根据临床需要进行联合药敏试验，如琼脂棋盘稀释法可精确判断两药是否有协同、相加或拮抗作用，但该方法较为繁琐；也可采用K-B法，将待测药敏纸片放置相邻、距离合适的位置，次日观察两个纸片间抑菌圈是否有扩大；或用Etest法，把Etest条在合适的位置交叉叠放，可粗略观察药物间是否有协同作用。 4、CRE:纸片扩散法及MIC法，不论用哪种方法，都要求进行产碳青霉烯酶的验证方法，一般有三种方法：改良HOdge实验、EDTA协同实验、Etest条实验（IMI 和IMI+EDTA协同实验） 二．你们多重耐药菌都报哪些？怎么报？ 因为目前常见多重耐药菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌、耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细菌（CRE）（如产Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶[NDM-1]或产碳青霉烯酶[KPC]的肠杆菌科细菌）、耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌（CR-AB）、多重耐药/泛耐药铜绿假单胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐药结核分枝杆菌等。 目前国内大多医院在国家卫计委下发医院感染质量控制指标（监测MRSA，VRE，CRE，CR-AB，CR-PA五种）的基础上，结合自己医院的实际情况一般上报MRSA、CRE、VRE、CR-AB、CR-PA、ESBLs以及符合定义的其他阴性杆菌。报告的程序：发现多重耐药菌后，在报告单注：多重耐药，请隔离，再分别填写多重耐药报表（院感科留档）、多重耐药联系表（微生物联系临床用），电话联系院感科及临床护理人员，做好登记转告相关医护人员，做好隔离措施，院感科根据耐药报表（微生物提供）去临床督查。处理流程方面，因各个医院的实际情况不同有所不同。 （*因ESBLs目前确实太多，给临床带来很多负担，不能一一都做到隔离，目前很多医院都只是纳入多耐菌的统计，而未纳入隔离的要求。这方面或许不规范，请专家指正！） 三．对检出率较高的多重耐药菌是否做同源性分析及耐药基因检测？ 目前大多基层医院都没有投入设备做同源性分析及耐药基因检测。只有较少的大型医院、科研机构和CDC能做到。建议可以多方合作，甚至送第三方检测机构进行医院感染疑似暴发或医院感染暴发时的同源性分析。比如：检测多耐药的鲍曼的同源性及

碳青霉烯类抗生素临床应用

碳青霉烯类抗生素临床应用 (作者：__________ 单位：___________ 邮编：___________ ) 【关键词】碳青霉烯类抗生素药理学特性耐药临床应用第一个天然碳青霉烯(carbopenemS类抗生素硫霉素(thienamycins) 于1976年由默克公司从牲畜链霉菌(streptomyces cattleya )中发现。碳青霉烯类抗生素是一种非典型B 拟■内酰胺类抗生素，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌具有很强的抗菌活性。属于繁殖期杀菌剂，对多种8拟内酰胺酶高度稳定，在临床上被用于治疗重症细菌性感染、多重耐药株感染、医院获得肠杆菌属细菌的感染或免疫功能低下者感染。目前，已有两代产品应用于临床，分别以亚胺培南和美洛培南为代表。 现对该类药物的药理学特性、耐药情况、临床应用作一概述。 1品种介绍 由于天然的碳青霉烯类抗生素的不稳定性，目前应用于临床的都是半合成的碳青霉烯类抗生素。目前已经上市的有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、艾他培南和多尼培南，在临床使用过程中均获得了较高的评价。 1.1亚胺培南(imipenem)亚胺培南(商品名泰能)是第一代碳青霉烯类抗

生素的代表品种，其对肾脱氢肽酶 拟1(dehydro拟.peptidasse拟.1, DHP拟1)不稳定，易被降解，降解后产生肾毒性，因此，临床上与DHp；1抑制剂西司他丁按一定比例(通常为1 : 1)制成复方制剂联合使用，以防止亚胺培南在肾小管处被破坏，减少亚胺培南的肾毒性［1］。 1.2帕尼培南(panipenem)帕尼培南(商品名克倍宁)为亚胺培南的类似物，与亚胺培南相比，其对DH拟1的稳定性强。由于其肾毒性，临床上与有机阳离子转移抑制剂倍他米隆按一定比例(通常为1:1)制成复方制剂联合使用。 1.3美罗培南(meropenem)美罗培南(商品名美平)是第二代碳青霉烯类抗生素的代表品种，是第一个可以单独使用的碳青霉烯类抗生素⑷。对中枢神经系统及肾脏都很安全，增强了对革兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌(PA)的抗菌活性。 1.4比阿培南(biapenem)比阿培南是继美罗培南以后第二个可以单独给药的碳青霉烯类抗生素，与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性，是更安全、有效的碳青霉烯类抗生素［3］。 1.5艾他培南(ertapenem)艾他培南是一种广谱长效、对DHP)：1稳定的碳青霉烯类抗生素，有较高的蛋白结合率，半衰期也较长［4］。 1.6多尼培南(doripenem)多尼培南是一种新的碳青酶烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数B 拟内酰胺酶稳定的特点。 2作用机制

碳青霉烯：需要特殊使用的抗生素

龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/0a19047254.html, 碳青霉烯：需要特殊使用的抗生素 作者：罗勤 来源：《家庭医药》2018年第06期 如果将抗生素分为三六九等，那碳青霉烯类（培南类）应该是最高等，屹立于金字塔尖。其对各种革兰阳性菌、革兰阴性菌和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对临床常见的β-内酰胺酶高度稳定。自1979年研制成功以来，碳青霉烯类是抗感染用药中最重要的品种，俗称“抗生素的最后一道防线”，当其他抗菌药无效之后，医生才会拿它使用。在临床使用的三级抗生素（即非限制使用级、限制使用级与特殊使用级）中，碳青霉烯类被定为特殊使用级。它必须经具有相应权限的医师开具处方，并经具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意后，方可使用；紧急情况下未经会诊同意或确需越处方权限使用的，处方量不得超过1日用量。近年来，随着“国家限抗政策”推行，遏制碳青霉烯类药物扩大化使用，已成为从国家层面实施综合治理抗生素的重要措施。 碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类β内酰胺类抗生素，其结构与青霉素类的青霉环相似。迄今，碳青霉烯类抗生素有7个成员：单方药物5个，分别是美罗培南、比阿培南、厄他培南、多尼培南和替比培南；复方制剂2个，分别是亚胺培南/西司他丁与帕尼培 南/倍他米隆。国内已经上市的品种有美罗培南、比阿培南、厄他培南、多尼培南，复方制剂有亚胺培南/西司他丁与帕尼培南/倍他米隆。 碳青霉烯类抗生素特点为高效、广谱、耐酶，对需氧菌、厌氧菌均有强大抗菌活性，几乎通杀革兰阳性菌、革兰阴性菌，抗菌谱几乎包括所有临床常见的病原菌。特别值得指出的是，碳青霉烯类抗生素具有特别显著的抗绿脓杆菌活性（具体药物有差别），这点在呼吸科、ICU 来说非常重要。在抗菌界中，它们已经成为治疗严重医院内获得性肺炎、混合感染以及多重耐药菌感染的有效药物。但是，此类抗生素也有不足，比如对真菌无效，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、嗜麦芽假单胞菌、气单胞菌、脆性拟杆菌缺乏活性，单用它们治疗肠球菌也不可靠，且也开始面临细菌耐药的问题。即便是这样，也难以撼动碳青霉烯类抗生素在抗菌素一类药品中的地位。 碳青霉烯类抗生素虽然都有广谱、高效、耐酶的特点，但几种药物的使用还是有所区别。 1.亚胺培南-西司他丁钠﹙商品名：泰能）：亚胺培南最常见的用法即是与西司他丁钠组合，也就是抗菌药物界中的明星药——泰能。西司他丁钠是一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中的药物浓度。泰能的抗菌谱极广，抗菌活性甚强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌，以及多重耐药或产生β-内酰胺酶的细菌，皆有良好的抗菌活性，可用于多种疾病感染的治疗，如腹腔内感染、下呼吸道感染、泌尿生殖道感染等。对不明致病原的重症感染患者的抢救治疗，泰能更是首选药物。但是需要注意的是，它不适用于脑膜炎的治疗，因其可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应。