磺氨基醇手性配体的合成及钛配合物催化二乙基锌对醛的不对称加成反应
2006年第26卷有机化学V ol. 26, 2006第2期, 211～214 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 211～214
huixp@https://www.wendangku.net/doc/1b2171472.html,
*
E-mail:
Received February 5, 2005; revised July 15, 2005; accepted August 29, 2005.
国家自然科学基金(No. 20021001)和甘肃省自然科学基金(No. 3ZS051-A25-005)资助项目.
212
有 机 化 学 V ol. 26, 2006
加到38% (Entry 2). 继续增加Ti(O-i -Pr)4到0.4 mmol, 产率达到95%, 对映选择性达到81% (Entry 3). 当Ti(O-i -Pr)4达到0.5 mmol 时, 以99%产率和88% ee 值得到了手性二级醇(Entry 4). 实验表明在该反应中手性配体3a 和Ti(O-i -Pr)4的最佳比例是1∶10. 另外经对溶剂效应的考察, CH 2Cl 2是该催化反应的最佳溶剂(Entries 4, 6 & 7). 同样, 二乙基锌对反应的选择性也有影响, 随着二乙基锌的量从1.0 mmol 逐渐减少到0.6 mmol, 反应的ee 值也从88%降低到70% (Entries 4, 8 & 9). 对于手性配体3b 和3c , 仅仅得到5%和12% ee 值 (Entries 10 & 11), 很明显手性配体3b 和3c 不适合于该不对称加成反应. 在樟脑单元上含有羟基的配体4和5, 对映选择性也分别降至36%和16% (Entries 12 & 13), 相比较, 樟脑
环上的羟基对该反应的立体控制是不利的.
最后我们运用最佳反应条件, 以3a /Ti(O-i -Pr)4为催化体系测试了二乙基锌和各种醛的不对称加成反应(Eq. 1), 结果如表2. 通过比较结果可以发现, 芳香醛苯环上邻位取代基对该反应的对映选择性不利, 这可能是由于邻位取代基的空间障碍使醛的配位作用减弱, 从而降低了反应的选择性. 对于空间障碍较小的4位取代芳香醛, 如4-氯苯甲醛(Entry 3)和4-甲氧基苯甲醛(Entry 6), 对映选择性分别达到91%和90%. 与此相反, 对于在芳香环和醛基之间含有烷基的醛, 如3-苯基丙醛和苯乙醛, 该催化体系仅得到68% (Entry 9)和45%的ee 值(Entry 10), 表明该催化体系对于芳香醛具有较好的催化效果
.
图式1 磺氨基醇的合成
Scheme 1 Synthesis of sulfonylated amino alcohols
表1 手性配体3～5钛金属配合物催化二乙基锌对苯甲醛的对映选择性加成a
Table 1 Enantioselective addition of ZnEt 2 to benzaldehyde catalyzed by titanium complexes of chiral ligands 3～5
Entry Ligand Ti(O-i -Pr)4/mmol ZnEt 2/mmol Solvent Yield b /% ee c /% (Config.)
1 3a 0 1.0 CH 2Cl
2 7 n.d. 2 3a 0.2 1.0 CH 2Cl 2 60 38 (R )
3 3a 0.
4 1.0 CH 2Cl 2 9
5 81 (R ) 4 3a 0.5 1.0 CH 2Cl 2 99 88 (R ) 5 3a 0.
6 1.0 CH 2Cl 2 100
86 (R )
6 3a 0.5 1.0 Toluene 98 63 (R )
7 3a 0.5 1.0 THF 52 59 (R )
8 3a 0.5 0.6 CH 2Cl 2 80 70 (R )
9 3a 0.5 0.8 CH 2Cl 2 90 81 (R ) 10 3b 0.5 1.0 CH 2Cl 2 94 5 (R ) 11 3c 0.5 1.0 CH 2Cl 2 76 12 (R ) 12 4 0.5 1.0 CH 2Cl 2 89 36 (R ) 13
5
0.5 1.0 CH 2Cl 2 84
16 (R )
a
PhCHO/Ligand ＝0.5/0.05 mmol. Reaction temperature: 0 ℃; reaction time: 12 h. b Yields were determined by 1H NMR. c The ee values were determined by
HPLC using chiral OD-H column. The configuration was determined by the retention time according to the literature.
No. 2 惠新平等：磺氨基醇手性配体的合成及钛配合物催化二乙基锌对醛的不对称加成反应213
表2手性配体3a钛金属配合物催化二乙基锌对醛的对映选
择性加成a
Table 2Enantioselective additions of ZnEt2 to aldehydes cata-lyzed by titanium complex of chiral ligand 3a
Entry Substrate Yield b/% ee c/% (Config.)
1 PhCHO 93 88
(R)
2 2-ClC6H4CHO 91 73
(R)
3 4-ClC6H4CHO 90 91
(R)
4 2-CH3OC6H4CHO 8
5 75
(R)
5 3-CH3OC6H4CHO 92 79
(R)
6 4-CH3OC6H4CHO 88 90
(R)
7 1-Naphthaldehyde 87 82
(R)
8 2-Naphthaldehyde 89 86
(R)
9 PhCH2CH2CHO 80 68
(R)
10 PhCH2CHO 78
45
(R)
a.Aldehyde∶3a∶Ti(O-i-Pr)
4∶ZnEt2＝0.5∶0.05∶0.5∶1.0 (mmol). Solvent: CH2Cl2; reaction temperature: 0 ;
℃reaction time: 12 h. b Isolated yields. c The
ee values were determined by HPLC using chiral OD-H column. The configu-ration was determined by the retention time according to the literature.
总结而言, 我们合成了5个新的手性磺氨基醇, 用
3a/Ti(O-i-Pr)4催化体系催化二乙基锌对醛的不对称加成反应, 获得了比较高的对映选择性, ee值最高为91%. 该研究结果显示, 在过量Ti(O-i-Pr)4存在下, 空间障碍较大的樟脑基团不影响反应的立体控制. 相比较, 樟脑单元上的羟基对于该反应立体控制是不利的.
2 实验部分
2.1 仪器与试剂
熔点用X-4型显微熔点测定仪, 温度计未校正; NMR谱用Varian Mercury-400核磁共振仪记录, CDCl3为溶剂, TMS为内标; 元素分析用Elementar vario EL型元素分析仪测定; 旋光用Perkin-Elmer Model 341型旋光仪测定; ee值用高效液相色谱仪测定, Chiral OD-H手性柱(Daicel Chemical industries).
试剂为市售分析纯, 所用溶剂用标准方法进行干燥处理, 醛用文献标准方法进行纯化. NaBH4和ZnEt2 (1.0 mol/L正己烷溶液)购自Acros公司, Ti(O-i-Pr)4用前经重新蒸馏. (1S)-10-樟脑磺酰氯按文献方法合成[22]. 所有操作均在干燥N2气氛中进行.
2.2 手性配体的合成
2.2.1手性磺氨基醇配体3a～3c的合成
手性氨基醇 (5 mmol) 溶于无水CH2Cl2 (20 mL)中, 加入Et3N (2.1 mL, 15 mmol), 反应体系冷至0 ℃, 滴加(1S)-樟脑-10-磺酰氯(1.25 g, 5 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液, 反应体系缓慢升温至室温, 搅拌过夜. 依次用1 mol/L HCl (5 mL×2), 饱和NaHCO3水溶液(10 mL×3)和饱和食盐水(10 mL×3)洗有机相, 无水MgSO4干燥, 浓缩, 乙酸乙酯-石油醚重结晶得手性磺氨基醇3a～3c.
3a: 白色固体, 产率85%, m.p. 125～126 ℃; 25D
[]
α
＋5.8 (c 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.81 (s, 3H, CH3), 0.96 (s, 3H, CH3), 1.36～1.43 (m, 1H), 1.73～1.80 (m, 1H), 1.91 (d, J＝18.4 Hz, 1H), 1.95～2.03 (m, 1H), 2.08 (t, J＝4.8 Hz, 1H), 2.17～2.25 (m, 1H), 2.34～2.41 (m, 1H), 2.62 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J＝15.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J＝15.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J＝4.8, 8.0 Hz, 1H), 5.14 (t, J＝4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.06～7.27 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 19.5, 19.8, 25.9, 26.8, 42.7, 42.8, 48.3, 51.3, 58.8, 63.2, 126.6, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 137.3, 139.4, 216.0. Anal. calcd for C24H29NO4S: C 67.42, H 6.84, N 3.28; found C 67.40, H 6.93, N 3.05.
3b:白色固体, 产率77%, m.p. 108～110 ℃; 25D
[]
α
＋10.7 (c 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
0.80 (s, 3H, CH3), 0.97 (s, 3H, CH3), 1.37～1.44 (m, 1H),
1.76～1.83 (m, 1H), 1.91 (d, J＝18.8 Hz, 1H), 1.95～
2.04 (m, 1H), 2.09 (t, J＝4.4 Hz, 1H), 2.19～2.26 (m, 1H), 2.32～2.39 (m, 1H), 2.71 (d, J＝14.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J＝6.8 Hz, 2H),
3.32 (d, J＝1
4.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J＝11.6, 6.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J＝11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.80～3.85 (m, 1H),
5.23 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.21～7.33 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 19.2, 19.5, 25.2, 2
6.6, 38.5, 42.3, 42.5, 48.1, 50.0, 5
7.6, 5
8.3, 64.3, 126.4, 128.3, 12
9.4, 137.7, 216.0. Anal. calcd for C19H27NO4S: C 62.44, H 7.45, N 3.83; found C 62.40, H 7.63, N 3.75.
3c:白色固体, 产率80%, m.p. 50～52 ℃; 25D
[]
α
－15.8 (c 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.62 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.25～1.34 (m, 1H), 1.50～1.57 (m, 1H), 1.83 (d, J＝14.8 Hz, 1H), 1.88～1.95 (m, 1H), 2.00 (t, J＝4.4 Hz, 1H), 2.07 (d, J＝14.8 Hz, 1H), 2.12～2.20 (m, 1H), 2.23～2.29 (m, 1H), 2.48 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J＝14.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J＝14.4, 11.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J＝14.4, 2.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 3.91～3.96 (m, 1H), 5.01 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.16～7.32 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 19.5, 19.7, 24.8, 26.8, 27.1, 34.8, 35.5, 42.5, 47.8, 49.4, 57.8, 58.4, 82.9, 126.5, 128.5, 129.7, 139.1, 214.6. Anal. calcd for C23H35NO4S: C 65.53, H 8.37, N 3.32; found C 65.45,
214
有 机 化 学 V ol. 26, 2006
H 8.18, N 3.55.
2.2.2 手性配体4和5的合成
磺氨基醇3a (3.00 mmol)溶解于体积比1∶1的异丙醇和THF (48 mL)中, 分批加入NaBH 4 (0.766 g, 20.7
mmol), 室温搅拌过夜. 用饱和NH 4Cl 溶液(20 mL)小心
淬灭, 蒸除有机溶剂, 向水相中加入二氯甲烷(20 mL), 分液、水洗 (20 mL ×2), 无水Na 2SO 4干燥, 旋转蒸除溶剂, 硅胶柱层析得非对映异构体4和5.
4: 产率66%, m.p. 106～107 ℃; 25D []α－30.6 (c 1.0,
CH 2Cl 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 0.62 (s, 3H, CH 3), 0.84 (s, 3H, CH 3), 1.13～1.16 (m, 1H), 1.42～1.49 (m, 1H), 1.51～1.54 (m, 1H), 1.65～1.79 (m, 4H), 2.04 (d, J ＝13.2 Hz, 1H), 2.58 (d, J ＝13.2 Hz, 1H), 2.86 (br, 1H), 3.18 (br, 1H), 3.89～3.95 (m, 1H), 4.08～4.16 (m, 1H), 4.68 (d,
J ＝9.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.19～7.53 (m, 10H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl 3) δ: 19.4, 22.9, 28.6, 39.4, 42.3, 48.4, 52.3, 54.9, 68.5, 74.2, 79.1, 126.2, 127.4, 127.6, 128.5, 128.7, 129.0, 141.9, 143.9. Anal. calcd for C 24H 31NO 4S: C 67.10, H 7.27, N 3.26; found C 67.18, H 7.37, N 3.21.
5: 产率17%, m.p. 130～131 ℃; 25D []α－1.5 (c 1.0,
CH 2Cl 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 0.72 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 1.28 (dd, J ＝3.2, 13.6 Hz, 1H), 1.39～1.48 (m, 2H), 1.76 (t, J ＝4.4 Hz, 1H), 1.83～1.94 (m, 1H), 2.20 (d,
J ＝15.2 Hz, 1H), 2.34 (d, J ＝15.2 Hz, 1H), 2.36～2.54 (m,
2H), 2.85 (br, 1H), 3.62 (br, 1H), 3.87～3.96 (m, 1H), 4.36 (d, J ＝5.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J ＝4.8 Hz, 1H), 5.24 (br, 1H), 7.05～7.28 (m, 10H). Anal. calcd for C 24H 31NO 4S: C 67.10, H 7.27, N 3.26; found C 67.26, H 7.21, N 3.36.
2.3 手性磺氨基醇3～5与钛催化二乙基锌对醛加成反应的一般步骤
在干燥的N 2气氛中, 向配体(0.05 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中加入Ti(O-i -Pr)4, 室温搅拌1 h, 冷至0 ℃加入ZnEt 2 (1.0 mL, 1.0 mol/L 正己烷溶液), 继续搅拌
0.5 h 后加入醛(0.5 mmol). 体系于0 ℃反应12 h, 用1 mol/L HCl 淬灭, 乙酸乙酯萃取(10 mL ×3), 合并有机
相, 无水MgSO 4干燥, 过滤, 浓缩, 硅胶柱层析[V (石油
醚)/V (乙酸乙酯)＝4/1]得二级醇, 用HPLC 手性OD-H 柱测定ee 值.
References
1 (a) Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis ,
John Wiley & Sons, New York, 1994.
(b) Pu, L.; Yu, H. B. Chem . Rev . 2001, 101, 757. 2 Soai, K.; Niwa, S. Chem . Rev . 1992, 92, 833.
3 Priego, J.; Manche?o, O. G.; Cabrera, S.; Carretero, J. C.
Chem . Commun . 2001, 2026.
4 Liu, D.-X.; Zhang, L.-C.; Wang, Q.; Da, C.-S.; Xin, Z.-Q.;
Wang, R.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. C. Org . Lett . 2001, 3, 2733.
5 DiMauro, E. F.; Kozlowski, M. C. Org . Lett . 2001, 3, 3053.
6 Ko, D. H.; Kim, K. H.; Ha, D. C. Org . Lett . 2002, 4, 3759.
7 Priego, J.; Mancheno, O. G.; Cabrera, S.; Carretero, J. C. J .
Org . Chem . 2002, 67, 1346.
8 Du, H.; Ding, K.-L. Org . Lett . 2003, 5, 1091.
9 Sosa-Rivadeneyra, M.; Munoz-Muniz, O.; Anaya de Parrodi,
C.; Quintero, L.; Juaristi, E. J . Org . Chem . 2003, 68, 2369. 10 Munoz-Muniz, O.; Juaristi, E. J . Org . Chem . 2003, 68,
3781.
11 Fu, B.; Du, D.-M.; Wang, J.-B. Tetrahedron : Asymmetry
2004, 15, 119.
12 Zhao, W.; Qian, Y.-L.; Huang, J.-L. Chin . J . Chem . 2004,
22, 732.
13 Duthaler, R. O.; Hafner, A. Chem . Rev . 1992, 92, 807.
14 Yang, X.-W.; Sheng, J.-H.; Da, C.-S.; Wang, H.-S.; Su, W.;
Wang, R.; Chan, A. S. C. J . Org . Chem . 2000, 65, 295.
15 Shen, X.-Q.; Guo, H.; Ding, K.-L. Tetrahedron : Asymmetry
2000, 11, 4321.
16 Balsells, J.; Walsh, P. J. J . Am . Chem . Soc . 2000, 122, 3250. 17 Shi, M.; Sui, W.-S. Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 835. 18 Tomasz, B.; Joanna, T. Tetrahedron Lett . 2002, 43, 687.
19 Nakamura, Y.; Takeuchi, S.; Okumura, K.; Ohgo, Y.;
Curran, D. P. Tetrahedron 2002, 58, 3963.
20 Pastor, I. M.; Adolfsson, H. Tetrahedron Lett . 2002, 43,
1743.
21 Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron : Asymmetry
2003, 14, 1103.
22 Davis, F. A.; Jenkins, R. H. Jr.; Awad, S. B.; Stringer, O.
D.; Watson, W. H.; Galloy, J. J . Am . Chem . Soc . 1982, 104, 5412.
(Y0502059 PAN, B. F.; ZHENG, G. C.)
不对称Strecker反应研究进展
不对称Strecker反应研究进展：醛亚胺 xxx（2016211xxx） （西北师范大学化学化工学院，甘肃兰州730070） 摘要：α-氨基睛不但易转化为α-氨基酸，且是合成许多具有生物活性的天然产物和药物的重要中间体。关于醛亚胺的不对称Strecker反应可以作为制备光学活性α-氨基睛的直接而有效的方法之一。我们总结了关于不对称Strecker反应的醛亚胺研究进展。 关键词：不对称催化；Strecker反应；醛亚胺 具有光学活性的α-氨基酸及其衍生物不仅是抗生素药物、农业化学药品及食品添加剂的重要前体，还可以作为一种手性诱导剂被广泛地应用于不对称合成化学中而不对称Strecker反应是合成手性α-氨基酸最经济、最方便、最有效的方法之一。 1996年，LIPTON小组首次报道了手性环二肤催化的N-二苯甲基亚胺与HCN 的不对称Strecker反应。此后，不对称Strecker反应备受一些有机化学家关注。一、醛亚胺的不对称Strecker反应 近年来，醛亚胺的不对称Strecker反应被有机化学家广泛、深入地研究，许多优秀高效的催化剂被报道，大大推动了这一领域的发展。如下： 1. 1手性噁唑硼烷催化剂 2006年，BERKESSEI二小组报道了手性噁唑硼烷1催化的N-苄基亚胺与氢氰酸的不对称Strecker反应(图1)，此反应仅获得中等的e.e.值（39%-71%），而且发现了在利用质子化的噁唑硼烷2催化反应时，获得手性相反的产物. 1.2手性钛配合物催化剂 2003年，VII,AIV AN小组采用N-水杨基β-氨基醇3与Ti(Oi-Pr)4形成的配合物催化醛亚胺的不对称Strecker反应，所得产物的e.e.值最高超过98%，发现手
手性催化剂在有机合成中的应用
综述：手性催化剂在有机合成中的应用 摘要：手性salen金属络合物在烯丙醇类化合物的动力学拆分，环氧化合物的不对称开 环以及非官能化烯烃的不对称环氧化等反应中已得到了广泛的应用。手性催化剂控制不对称羟醛反应，从工业生产的角度来看，实用的有机合成反应要求高选择性，高反应速率，高产率，原子经济性，低成本，操作简单，环境友好以及低能耗。一个简单的手性催化剂分子可以决定上百万的手性产物分子的立体选择性，但只有当昂贵的与底物或试剂结合的手性助剂能被重复利用，反应才有实用价值，使得反应具备极高的生产力和经济效益 关键词：手性催化剂手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂 正文： 众所周知有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。而催化剂会诱导化学反应发生改变，而使化学反应变快或减慢或者在较低的温度环境下进行化学反应。催化剂自身的组成、化学性质和质量在反应前后不发生变化；它和反应体系的关系就像锁与钥匙的关系一样，具有高度的选择性。一种催化剂并非对所有的化学反应都有催化作用，例如二氧化锰在氯酸钾受热分解中起催化作用，加快化学反应速率，但对其他的化学反应就不一定有催化作用。而手性催化剂就是含有手性C原子的催化剂，它在一些合成放应中具有举足轻重的作用。 手性催化剂按其反应类型又可以分为：不对称催化氧化，不对
新型手性二茂铁配体合成进展
探索新型手性配体是不对称合成研究的重点内容。人们在探索新型手性配体的过程中发现，三种类型的手性骨架的不对称诱导效果一般是比较优异的：联萘骨架、螺二氢茚骨架以及二茂铁骨架。 其中二茂铁骨架相比起其它两种骨架的不同之处在于它独特的平面手性。平面手性的二茂铁衍生物作为配体在现代不对称合成中占有十分重要的地位，大到工业化应用，小到新型反应探索，都有它们的用武之地。以二茂铁配体家族中最有名的Josiphos类配体为例，根据取代基的不同，目前已制备出150多种衍生物，其中有40种被选出来组成配体套装用于条件筛选以及公斤级规模的产品生产。值得一提的是，目前已知最大规模的对映选择性工业生产程序用到的正是二茂铁配体家族中赫赫有名的Josiphos类配体。 鉴于平面手性二茂铁无论是在学术界亦或是工业界的重要应用价值，如何高效地构建结构多样的平面手性二茂铁衍生物是一个特别重要的研究方向。目前合成平面手性二茂铁的策略主要有如下四种：手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化、手性配体控制的对映选择性邻位金属化、催化不对称C-H官能化以及催化动力学拆分。下面将一一介绍。 手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化 在合成平面手性二茂铁的策略中，较早报道并且至今已发展德比较成熟的是手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化。 首例二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化报道于1969年。Aratani等选择2-甲基哌
啶为导向基，用正丁基锂和干冰处理得到氨基酸中间体，再通过季铵盐化、钠汞齐还原以及重氮甲烷甲基化三步，可以最终94%的光学纯度得到产物2-甲基二茂铁甲酸甲酯。虽然不久后Ugi等重复此实验只得到67%的光学纯度，并就此提出质疑，但是该报道作为非对映选择性邻位金属化的首例是没有争议的。 随后的一年，Ugi等以N,N-二甲基-二茂铁乙基胺为底物进行非对映选择性邻位金属化。他们从二茂铁乙醇3出发，先后与光气和二甲胺反应得消旋产物rac-4，再用酒石酸进行拆分可以十克级的规模高收率得到N,N-二甲基-二茂铁乙基胺(的两个对映异构体(R)-4与(S)-4。 对该中心手性底物(R)-4进行邻位锂化，其中的一个非对映异构中间体因为空间位阻而占优，非对映选择性达到优秀水平，最后用亲电试剂淬灭锂化中间体可以得到平面手性的1,2-二取代二茂铁氨基化合物(R, S p)-5，氨基季铵盐化后，可以进一步发生消除反应或者亲核取代反应，从而转化为多种平面手性的1,2-二取代二茂铁衍生物。 Ugi等报道的这个手性底物在二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化上取得了巨大的成功，从此为该领域奠定了坚实的基础，并在日后平面手性二茂铁的合成中得到了广泛的应用。为纪念Ugi所做的贡献，这个底物(R)-4又叫做Ugi胺。
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性配体 Quinine-奎宁 金鸡纳碱 手性碱
别名 (6-Methoxy-4-quinolyl)(5-vinyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanol 产品名称 奎宁; 无水奎宁; 金鸡纳碱; 金鸡纳霜; (6-甲氧基-4-喹啉基)(5-乙烯 基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲醇 分子结构 CAS 登录号 130-95-0 cinchona alkaloid 金鸡纳属生物碱 奎宁（Quinine ），俗称金鸡纳霜，茜草科植物金鸡纳树及其同属植物的树皮中的主要生物碱。化学称为金鸡纳碱，分子式C 20H 24N 2O 2。1820年P.-J.佩尔蒂埃和J.-B.卡芳杜首先制得纯品。 用途 医疗上应用它的几种盐类，作为解热与及防治各种疟疾，但愈后容易复发。副作用不少，主要为耳鸣、重听、头昏、恶心、呕吐等，统称金鸡纳反应。 硫酸奎宁和盐酸奎宁均是味道极苦的白色结晶，前者微溶于水，供口服，后者易溶于水，供注射用。优奎宁（Euquininum ）是奎宁的乙基碳酸酯，几乎无味的白色晶体，可供儿童口服用。奎宁也是通宁水的原料。 关于奎宁有一则流传很广的故事说，1638年当时秘鲁总督的夫人金琼（Condessa de Chinchon ）染上间日疟，由统治安地斯地区的西班牙省长带来了一些金鸡纳树树皮磨成的粉。据当地的原住民告诉省长，这种树皮可以退烧，结果真的有效。后来女伯爵把这帖药带回故乡西班牙，当时疟疾在欧洲大陆肆虐，这种树皮粉就成为欧洲人首次能有效治疗疟疾的药品[1]。但经历史研究发现，可能根本无此事，总督夫人没得过疟疾。奎宁治疗疟疾的最有效的形式被发现于1737年，1820年二位法国化学家佩尔蒂埃（Pelletier ）与卡芳杜（Caventou ），从规那（quia ）的树皮中单离出来，将之称为奎宁或金鸡纳霜（quinine ），名称来自印加土语的树名quina-quina 。1850年左右开始大规模使用. 1693年，法国传教士洪若翰曾用金鸡纳霜治愈康熙帝的疟疾。后来，曹雪芹的祖父曹寅因患疟，曾向康熙帝索要金鸡纳霜。苏州织造李煦上奏云：“寅向臣言，医生用药，不能见效，必得主子圣药救我。”康熙知道后特地“赐驿马星夜赶去”，
手性催化剂
手性催化研究的新进展与展望 手性是自然界的基本属性之一，与生命休戚相关。近年来，人们对单一手性化合物（如手性医药和农药等）及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展。手性物质的获得，除了来自天然以外，人工合成是主要的途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事手性催化研究的科学家Knowles、Noyori 和Sharpless，以表彰他们在手性催化氢化和氧化方面做出的开拓性贡献，同时也彰显了这个领域的重要性以及对相关领域如药物、新材料等产生的深远影响。 我国对于手性催化合成的研究始于上世纪80年代，从90年代逐渐引起重视。1995年戴立信、陆熙炎和朱光美先生曾撰文呼吁我国应对手性技术特别是手性催化技术的研究给予重视[1]。国家自然科学基金委员会九五和十五期间分别组织了“手性药物的化学与生物学研究”（戴立信院士和黄量院士主持）[2]、“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”（林国强院士主持）[3]重大研究项目，同时中国科学院和教育部等也对手性科学与技术的研究给予了重点支持，极大地推动了我国手性科学和技术领域特别是在手性催化领域的发展，取得了一批在国际上有较大影响的研究成果，并培养了一支优秀的研究队伍，在手性催化研究领域开始在国际上占有一席之地。 本文结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、新型手性配体的设计合成 手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen在美国《Science》杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂（Privileged chiral ligands and catalysts）”[5]。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP系列手性催化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择性氢化，催化剂的TOF高达60次/秒（即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子），TON高达230万（即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子），是目前最高效的手性催化剂体系[6]。 尽管已经有成百上千的优秀手性配体被合成出来，但没有任何一种配体或催化剂是通用的，因此新型手性配体的设计合成是手性催化研究中的永恒主题。近年来，在膦配体、氮膦配体、含氮配体、含硫配体、卡宾配体、以及二烯烃配体等的设计合成方面又取得了新的重要进展。例如：Pfaltz等人在Crabtree催化剂的基础上，将手性膦配体和手性氮配体结合起来，发展了一类新型的手性膦氮配体（如PHOX[7]），其铱配合物是目前唯一的能够高对映选择性催化氢化非官能化烯烃的手性金属催化剂体系。最近，他们利用这类手性铱催化剂成功实现了全烷基取代的非官能化烯烃的不对称氢化反应，并将其应用到维他命E主要成
点击化学制备新型手性配体交换色谱固定相
DO I :10.3724/S P.J .1096.2010.01011 点击化学制备新型手性配体交换色谱固定相 付春梅1 石宏宇2 李章万1 钱广生 *1 1 (四川大学华西药学院,成都610041) 2 (北京东西分析仪器有限公司,北京102308) 摘 要 采用点击化学反应制备了一种新型L 脯氨酰胺衍生物键合手性配体交换色谱固定相。硅胶与 氯丙基三乙氧基硅烷反应后,再与叠氮化钠反应制备得到叠氮化硅胶。在甲醇溶液中,以溴化亚铜为催化剂,叠氮化硅胶与合成的手性选择子N 炔丙基脯氨酰胺,室温反应48h ,而键合上手性官能团。手性选择子的键合量达0.47mmo l/g ,操作简单,反应条件温和。制备的手性固定相以0.2mm o l/L Cu(A c)2水溶液为流动相,在配体交换模式下拆分了8种D,L 氨基酸,对映体选择因子 在1.14~2.42之间。手性分离能力和稳定性研究表明,点击化学在手性配体交换色谱固定相的制备中具有极大潜力。关键词 点击化学;手性配体交换色谱固定相;L 脯氨酰胺;D,L 氨基酸 2009 10 16收稿;2009 11 23接受*E m ai:l s cu001@163.co m 1 引 言 点击化学(C lick che m istry)是近年发展起来的一种快速合成大量化合物的新方法。自诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless 等提出点击化学的概念 [1] ,点击化学在众多研究领域得到迅速发展 [2] 。 点击化学形象地把化学反应过程描述为像点击鼠标一样简单、高效、通用。该方法主要具有以下特征:反应原料易得,反应简单可靠,对氧气、水不敏感,产物立体选择性好、产率高,反应后处理及产物分离简 单方便,反应副产物对环境友好。目前,得到广泛应用的点击化学反应是通过Cu + 催化,炔基与叠氮基反应生成单一的反式三氮唑分子 [3,4] ,该反应属于1,3 双偶极H u isgen 环加成反应。目前,点击化学反 应已成功用于色谱固定相的制备,例如文献[5~7]利用点击化学反应制备了多种反相H PLC 固定相和环糊精键合硅胶手性固定相;Kacprzak 等 [8] 利用该反应制备了金鸡纳生物碱键合硅胶手性固定相; S later 等[9] 利用该反应制备了刷型手性固定相。 本研究利用Cu + 催化的点击化学反应将L 脯氨酰胺衍生物键合到叠氮化改性硅胶上,制备了一种新型手性配体交换色谱固定相(C li c k CSP)。研究表明,合成的C lick CSP 能有效拆分D,L 氨基酸。 2 实验部分 2.1 仪器与试剂 高效液相色谱系统,由W aters 6000A 输液泵、W aters 440紫外检测器、Rheodyne 7725i 进样阀、Pho toelectron CBL M odel 100柱温箱和四川知本ZB 2010色谱工作站组成;A lltech 1666匀浆装柱机(美国A lltech 公司);Carlo E rba 110b 元素分析仪(意大利M ilaro 公司)。无定形硅胶(5 m ,天津市化学试剂二厂);CuB r 、五甲基二乙撑三胺(化学纯,国药集团化学试剂有限公司);所有氨基酸均为生化纯(上海生化试剂厂);水为超纯水;其余试剂均为分析纯。2.2 色谱固定相的制备 手性键合固定相的制备路线如图1所示。2.2.1 N 炔丙基脯氨酰胺的合成 在100mL 圆底烧瓶中分别加入1.14g L 脯氨酰胺、0.4g N a OH 、3 4mL 氯丙炔(60%甲苯溶液)、50mL 乙醇,搅拌,室温反应8h ,减压蒸干得淡黄色粗产物,经硅胶柱分离得1.22g N 炔丙基脯氨酰胺,产率81%。 2.2.2 氯丙基硅胶的制备 在100m L 圆底烧瓶中加入2.0g 无定形硅胶、2.0mL 氯丙基三乙氧基 第38卷2010年7月 分析化学(FENX I HUAXUE ) 研究简报Ch i nese Journal o fA na l y ti ca l Che m istry 第7期1011~1014
手性药物的不对称合成90 (3)
手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的
不对称合成的发展与应用
不 对 称 合 成 的 发 展 与 应 用 专业:化学 姓名:史茹月 学号:2013296043
不对称合成的发展与应用 摘要:本文介绍了手性药物的重要性与类型;结合实例对不对称催化法合成手性药物作简要概述,尤其就是化学不对称催化技术,包括不对称催化氢化、羰基的不对称催化还原、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基化及不对称催化加成反应等;展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。 1、概述 手性就是自然界与生命休戚相关的基本属性之一。近年来,人们对单一手性化合物及手性功能材料的需求推动了手性科学的蓬勃发展,手性物质的合成与医药、农药、精细化工与材料科学的密切关系也显示出重要的应用前景。 近年来,研究者设计合成了一系列高选择性的手性配体与催化剂,其中螺环型手性配体已成为优势手性配体之一;她们发展了多个高选择性的不对称催化反应,并发展了手性催化剂负载化、分离回收新方法。 生命体系的大部分基本单元都就是手性分子,其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此,具有生物活性的物质,如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。 2、“完美合成化学”的重要途径 低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了
巨大的吸引力,其广阔的市场需求更就是不对称催化发展的强劲动力。 人工合成就是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成与手性催化合成就是获得手性物质的三种方法,其中,手性催化合成方法被公认为学术与经济上最为可取的手性技术,因而得到广泛的关注与深入的研究。因为一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子,达到甚至超过了酶催化的水平。 因此,如何设计合成高效、新型的手性催化剂,探讨配体与催化剂设计的规律,解决手性催化剂的选择性与稳定性,以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载与回收的新方法,发展一系列重要的不对称反应就是该研究领域面临的新挑战。 3、科学基金布局手性合成研究 手性催化剂的研究目前还缺少系统的理性指导以及规律性可循,手性催化剂及高效催化反应的开发大都凭借经验、运气与坚持不懈的努力。因此,要实现手性催化反应的高选择性、高效率,需要从基础研究入手,通过理论、概念与方法的创新,解决这一挑战性问题。 上世纪80年代,我国科学家就开始注意到手性合成这一重要研究方向,并陆续有出色的成果出现。国家自然科学基金委员会适时组织了我国化学与生物学两个学科的研究人员,集中力量在手性药物的化学与生物学领域开展基础研究。 国家自然科学基金“九五”计划期间,由中国医学科学院药物研
手性催化
工业催化期末论文 ——手性催化研究方向 姓名： 学院： 班级： 学号：
手性催化研究发展 摘要：手性就是物质的分子和镜像不重合性。手性是自然界的基本属性之一，手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。构成生命体的有机分子绝大多数是不对称的，手性是三维物体的基本属性，如果一个物体不能与其镜像重合，就称为手性物体。这两种形态称为对映体，互为对映体的两个分子结构从平面上看完全相同，但在空间上完全不同，如同人的左右手互为镜像，但不能完全重合，科学上称其为手性。人工合成是获得手性物质的主要途径。外消旋体拆分、底物诱导的手性合成和手性催化合成是获得手性物质的三种方法手性物质的获得，其中，手性催化是最有效的方法，因为他能够实现手性增殖。一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，达到甚至超过了酶催化的水平。 关键字：手性催化催化剂影响 引言：我国关于手性催化研究的进程与发展 本文介绍了手性催化剂的基本特征，并结合国际上手性催化研究的最新进展，主要回顾了我国科学家近年来在新型手性配体、金属配合物手性催化、生物手性催化、有机小分子手性催化、负载手性催化剂、以及新概念与新方法等方面取得的重要研究进展[4]，并展望了手性催化的未来发展趋势。 一、手性催化的简介 手性就是物质的分子和镜像不重合性,如分子具有手性,此物就具有旋光性,手性是物质具有旋光性和产生对映异构现象的必要条件。有机分子由于具有若干
相同组成原子而具有对称性。 (1)旋转对称性,如果一个分子围绕着通过这个分子的一条线旋转一定角度后,结果分的定向和原来的分子一样,则这个分子有一个对称轴。 (2)反射对称性,如果一个分子的所有原子都在同一个平面里,或者一个平面能够通过这个分子,从而把这个分子分为互为镜像的两半,一半反应着另一半,这个分子就有一个对称平面。 (3)中心对称性,如果所有能通过分子的中心的直线在以分子中心等距离的地方都遇到相同的原子,这个分子就有一个对称中心。 (4)象转对称性,如果一个分子围绕着通过分子的轴旋转一定角度,再用一面垂直于旋转轴的镜子反射经过旋转的分子,结果所得构型和原构型一样,这个分子就有一个象转对称轴。 “手性”(chirality,意思是“手征性”),是用来表达化合物构型的不对称性的术语, 它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。 手性化合物分子中的原子组成相同,但其中的原子三维空间排列不同,从而引起构型相反,互为镜像。这就好比人手的左右不对称性:右手和左手相互不能重叠,正如同实物和其镜像的关系。持这种对映关系的一对化合物称为对映体。由此看来,用“手性”这一术语来表达分子的对映关系显得既科学又形象。如果这对对映体是等量地混合在一起的,则称之为消旋体。如果只有一种对映体,则称为单一对映体。 如果在不对称合成反应中生成两个不等量的对映异构体时, 则不对称 合成的效率通常用对映体过量百分率（percent of enantiomeric excess
手性和不对称催化问题研究毕业论文
手性和不对称催化问题研究毕业论文 第一章文献综述 1.1引言 1.1.1手性和不对称催化 手性chirality是指某些物质分子与其镜像虽然像左手、右手一样相似，但是不能重叠的特征。手性化合物在医药、食品、农药、香料、材料科学等领域中有着重要应用。生物体的重要分子(如DNA、蛋白质等)都是有手性的，体酶催化的反应都是立体专一性反应。而不同对映体的药物分子，有可能药效功能也不一样，例如左旋吗啡有明显的镇痛药效，右旋吗啡却没有；奥沙西泮右旋体的活性和毒性比左旋体强；右旋佐匹克隆药效好，左旋佐匹克隆则毒副作用相对较强[1]；左旋的（S）-奥美拉唑比消旋体具有更好的临床治疗效果等等[2]。因而，1992年3月美国FDA颁布的手性药物指导原则，含手性因素的化学药物必须被说明两个对映体在体的不同生理活性、药理作用、代谢过程和药物动力学情况[3]。因此，手性对于自然界和人类具有十分重要的意义[4]。 不对称催化(asymmetric catalysis)是利用手性催化剂催化化学反应，使非手性的底物分子生成手性化合物的方法。不对称合成尤其是不对称催化合成已毫无疑义地成为现今获得手性化合物最重要的途径。因此，2001的诺贝尔奖授予了不对称催化技术的开发与应用[5]。 1.1.2有机小分子催化剂 德国化学家Langenback于1932年提出了“organocatalys t”的概念[6]。不对称有机
催化(asymmetric organocatalysis)是指通过加入不含金属的亚化学计量的有机化合物来催化不对称化学反应的进行[7]。与金属有机催化剂不同，有机小分子催化剂是一类不含金属离子或金属离子不参与催化循环的有机化合物，分子中一般含有氮、磷等富电子中心或氨基、羟基等活性官能团，能与反应物通过化学键、氢键、静电或德华力等作用形成活化中间体或过渡态[8-11]，同时利用本身的结构因素来控制产物的立体选择性。早在1904年，Marckwald[12]等报道了首例有机小分子催化的不对称反应，即用番木鳖碱不对称催化的丙二酸脱羧，得到了具有10%ee值的产物。虽然有机分子很早就被用来作催化剂，但是不对称有机小分子催化在最近十年才不断发展起来并引起人们的关注。 手性过渡金属催化剂催化价格昂贵，易产生污染，催化剂难回收，稳定性差。相比于金属催化剂，有机小分子催化剂具有容易制备、反应条件温和、稳定性好等优点。不对称有机小分子催化剂的研究发展已成为当代有机化学中最有挑战性和研究价值的领域之一[13-15]。 最近几年发展了很多有机小分子催化剂，包括脯氨酸及其衍生物、其它氨基酸和短肽、金鸡纳生物碱、联萘类化合物、卡宾以及TADDOL衍生物等[16-23]。可以催化不对称羟醛缩合反应、不对称Mannich反应、不对称Diels-Alder反应及不对称Michael反应等许多不同的反应[16-19]。其中金鸡纳生物碱及其衍生物具有特殊的刚性结构以及不对称氨基醇边链，是生物碱不对称有机催化剂中的典型代表，是多功能的的有机催化剂，在不对称合成领域，尤其是作为有机小分子催化剂，表现出了良好的催化效果[24-25]。 1.2 金鸡纳生物碱有机催化的不对称Michael反应 Michael加成反应是最重要的的构建碳-碳键的途径之一。通过Michael反应能合成多种官能团化的碳骨架[26-27]，在药物合成化学和有机化学中具有重要意义。近年来，有机催化的不对称Michael加成，尤其是金鸡纳生物碱及其衍生物催化的不对称Michael加
手性药物的合成综述
手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体
的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程
手性催化剂
手性催化剂的综述 院系： 专业班级：学号： 姓名： 指导老师：
关于手性催化剂的探讨 目的： 这次任务我主要找关于手性催化剂的发展的研究，通过看这些专利可以看出这些年在手性物质方面研究的重点。以及推测今后手性物质研究的方向。 概念： 大家都知道有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式,这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。 通过查看下载的这些文章，自己进行了一下总结，主要有以下几方面吧。 一、C1- 对称性手性二胺席夫碱金属配合物的研究进展 不对称合成方法包括底物诱导的不对称合成和催化剂诱导的不对称合成, 而最具吸引力的就是手性催化剂诱导的不对称合成, 已成为有机合成化学研究的热点。其中, 具有C1 对称性的手性二胺席夫碱, 例如( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物, 多年来其金属配合物的合成及其在不对称催化领域的应用研究异常活跃。这类手性席夫碱金属配合物被总称为Salen 型催化剂, 此外还有Sa lan型和Sa la len型的配体。A l、M o、Co、T i、C r、Nb、V、Cu等一系列金属的离子都能与( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物形成配合物, 并被应用于有机不对称催化合成, 涉及包括不对称氢化、不对称氢转移、不对称氢硅化、不对称硅氰化和不对称氢氰化等重要反应[ 11] 。近年来还出现了无机或有机高分子负载的Sa len型催化剂, 以及以高分子共价键担载的聚Sa len型金属配合物[ 15] , 使催化剂可以循环使用。本文就近年来手性二胺席夫碱( 1R, 2R) - N, N.. - 3, 5- 双取代水杨醛- 1, 2- 环己二胺及其衍生物与不同金属形成的配合物研究作一简要介绍, 重点评述了这些配合物的合成方法以及作为手性催化剂在不对称合成中的应用。 1.. A l( ! )配合物的合成与应用 Katsuki等[ 16- 17] 从1, 2 - 环己二胺出发分步合成了一种新的光学活性Salen型配体1, 并且利用模板法与Et2A lC l反应制备出一种新的A l( ! ) 配合物2 (如图2)。X- 衍射分析表明配合物2具有扭曲的三角双锥构型, 而配位的叔胺的绝对构型被确定为S。N - 甲基则以syn形式取向于C l配体, 这一C l配体在配合物作为Lew is酸催化剂时可被底物所取代。配合物 2 可以作为醛类和醛亚胺类化合物羟基膦酸酯化(H ydrophosphonylation) 的高效催化剂, 分别以很高的对映选择性得到相应的..- 羟基膦酸
金鸡纳生物碱衍生手性配体的合成
文章编号:025329837(2006)0620527205 研究论文:527～531 收稿日期:2005212225. 第一作者:何 炜,女,1972年生,博士.联系人:张生勇.Tel :(029)84776945;E 2mail :syzhang @https://www.wendangku.net/doc/1b2171472.html,. 基金项目:国家自然科学基金(20572131)和陕西省自然科学基金(2003B20)资助项目. 金鸡纳生物碱衍生手性双胺配体的合成及其 在不对称氢转移反应中的催化作用 何 炜, 张邦乐, 刘 鹏, 孙晓莉, 张生勇 (第四军医大学药学系化学教研室,陕西西安710032) 摘要:以价廉易得的天然金鸡纳生物碱奎宁和辛可宁为原料,在温和条件下容易地合成了6种手性双胺配体.考察了它们与 过渡金属Ir 和Rh 形成的配合物在苯乙酮不对称氢转移反应中的催化活性和不对称诱导作用.结果表明,92氨基金鸡纳生物碱配体具有良好的不对称催化活性,而当配体中的氨基被取代后其对映选择性降低.将92氨基(92脱氧)表辛可宁的Ir 配合物用于其它芳香酮的不对称氢转移反应时,该配体也显示了很高的催化活性(80%～90%收率)和对映选择性(除对氯苯乙酮ee 值为72%外,其余芳香酮ee 值均为95%～97%). 关键词:金鸡纳生物碱;奎宁;辛可宁;手性双胺配体;手性催化剂;不对称氢转移反应;苯乙酮中图分类号:O643/R914 文献标识码:A Synthesis of Chiral Diamine Ligands Derived from Cinchona Alkaloids and Their C atalytic Perform ance for Asymmetric T ransfer H ydrogenation HE Wei ,ZHANG Bangle ,L IU Peng ,SUN Xiaoli ,ZHANG Shengyong 3 (Depart ment of Chemist ry ,School of Pharm acy ,The Fourth Military Medical U niversity ,Xi ’an 710032,S haanxi ,China ) Abstract :The asymmetric transfer hydrogenation using 22propanol as the hydrogen source is a practical and ver 2satile method for obtaining secondary alcohols because of the inexpensive reagents and operational simplicity.Six chiral diamine ligands were synthesized from natural Ci nchona alkaloids ,quinine and cinchonine ,under mild conditions.These were first tested by asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone in iridium and rhodi 2um catalytic systems using 22propanol as the hydrogen source.Both the iridium and rhodium complexes of these ligands showed high activity for this reaction ,and the enantioselectivity was influenced deeply by the structure of the chiral ligands.The complexes of 92amino (92deoxy )epiquinine and 92amino (92deoxy )epicinchonine proved to be effective catalysts ,whereas their benzamides and 42chlorobenzamides provided only moderate ee.The Ir 2complex of 92amino (92deoxy )epicinchonine was also applied in the hydrogenation of seven aromatic ketone sub 2strates ,resulting in a high catalytic activity (80%～90%)and high enantioselectivity (95%～97%ee ,except 72%ee for 42chloroacetophenone ).This is the first case using Ci nchona alkaloids skeleton in the iridium cat 2alyzed asymmetric reactions. K ey w ords :Ci nchona alkaloid ;quinine ;cinchonine ;chiral diamine ligand ;chiral catalyst ;asymmetric transfer hydrogenation ;acetophenone 氢转移反应是在催化剂的存在下,由氢原子供体作助剂的重键还原反应[1].不对称氢转移反应利 用异丙醇或甲酸作氢原子供体,在不用氢气或活性金属氢化物的情况下将潜手性酮还原为手性仲醇, 第27卷第6期 催 化 学 报 2006年6月Vol.27No.6 Chi nese Journal of Catalysis J une 2006