紫杉醇纳米粒腹腔给药对大鼠卵巢癌的抑制作用及淋巴靶向性_陆红霞
论著
紫杉醇纳米粒腹腔给药对大鼠卵巢癌的抑制作用及淋巴靶向性
陆红霞
1*
,徐丛剑
1△
,李 斌1,康 玉1,黄 倩1,李立民2,陈庆华
2
(1.复旦大学附属妇产科医院,上海 200011;2.上海医药工业研究院)
[摘 要]目的:探讨紫杉醇纳米粒(PLA )腹腔给药对大鼠卵巢癌的治疗效果及作用机制,并研究PLA 在大鼠体内的分布。方法:用超声乳化法合成PLA 。制备大鼠腹腔种植性卵巢癌模型,将40只荷瘤鼠随机分为4组,PLA 组及市售紫杉醇(PTX )组各15只,生理盐水及P L A 空白支架组各5只。每周腹腔给药5m g /kg ,共5次。末次给药后处死大鼠,比较荷瘤量及腹水量,用免疫组化法检测肿瘤组织增殖与凋亡。以高压液相色谱(HPLC )方法检测大鼠血浆及肝、心、肿瘤组织及盆腔淋巴结中的药物浓度。结果:合成的PLA 包封率达70%,粒径分布为185～385n m 。PLA 组大鼠荷瘤量及腹水量分别为(4.55±0.11)g 及(3.55±0.50)mL ,显著低于PTX 组(10.13±0.52)g 及(30.45±1.55)m L ,P <0.01。免疫组化检测PLA 组TUNEL 阳性细胞数为(105±15),PCNA 阳性细胞数为(20±5),与PTX 组[分别为(55±10)及(85±10)]相比,差异有统计学意义(P <0.01)。HPLC 结果显示,末次给药后48h PLA 组肿瘤及盆腔淋巴结紫杉醇的药物含量分别为(1.53±0.35)μg /g 及(0.75±0.05)μg /g ,明显高于PTX 组[(0.0636±0.015)μg /g 及(0.188±0.045)μg /g ,P <0.01]。结论:PLA 腹腔给药可显著抑制大鼠卵巢癌生长,并具有淋巴靶向性。
[关键词]紫杉醇;卵巢肿瘤;注射,腹腔内;纳米技术
[中图分类号]R737.31 [文献标识码]A [文章编号]1671-167X (2006)05-0483-04
The inh i b itory effect of paclitaxel nanoparticles on ovarian cancer xenografts and ly mphatic targeting
LU H ong -x i a 1*,XU Cong -jian 1△,L I B i n 1,KANG Yu 1,HUANG Q ian 1,L I L i -m in 2,C HEN Q i ng -hua 2
(1.Depart m ent o f G yneco l ogy ,O bst e trics and G yneco logy H ospital ,Fudan Un i ve rsit y ,Shangha i 200011,Chi na ;2.Shangha i Institute of Phar m aceutica l Industry )
AB STRACT Objecti v e :To
develop a poly m eric dr ug de liver y syste m fo r paclitaxel and de ter m ine w he t h er paclitaxe l can inh i b it the g r ow th o f ovarian carcino m a xenog r a fts in F344r a ts by in trape ritoneal adm inistration.M et hods :Paclitaxe l loading nanoparticles (PLA )w ere syn t h esized by ultrasonic e m u lsi -fication ;r a t ovarian carci n o m a cells w ere injected into the peritonea l cav it y o f F344ra ts .The an titum or effect o f paclitaxel nanoparticles i n viv o has been eva l u ated by m easuring t u m or w eigh t and ascite vo l u m e .A t the end of the p r ocedure t h e rats w ere killed ,tum ors w ere exc ised and processed for PCNA staining ,tissue ter m inal deoxynucleo ti d e transfe r ase -m ediated dUTP n ick and labe ling (TUNEL )assay .Pac litax -el concentration in plas m a ,pelvic l y m ph nodes ,live r ,heartw ere dete r m ined by high -perfo r m ance liq -u i d chro m atog raphy (HPLC ).R esults :In the i m p lanted carcino m a cells ,pac litaxe l nanopartic l e s signifi -cantl y r educed tumo r w eigh t [(4.55±0.11)g vs (10.13±0.52)g ]and ascites vo l u m e [(3.55±0.50)mL vs (30.45±1.55)m L ],and induced apop t o sis of tu m o r ce lls [(105±15)vs (55±10)].The paclitaxel concentration o f pe l v ic l y m ph nodes in PL A tr eated ani m a ls w as significan tl y higher than t h at of fr ee PTX treated an i m a ls 48h afte r i n traperitoneal adm inistration [(0.75±0.05)μg /g vs (0.188±0.045)μg /g ].Conclusion :The intraperitonea l adm i n istration of paclitaxe l nanoparticles can signifi -cantl y inhibit the pr ogression of ovarian ca rci n o m a in perit o neal cavit y of fe m a l e F344ra ts .The pac litaxe l nanopartic l e is safe and ly m phatic targe ti n g .K EY WORDS Paclitaxel ;Ovarian neoplas m s ;I n jec tions ,intrape ritonea l ;Nano techno logy 卵巢癌由于其高转移率及高复发率,其死亡率一直位居妇科恶性肿瘤之首。目前卵巢癌的治疗途
径之一是术后继以化疗杀灭残留的肿瘤细胞,防止
肿瘤转移复发[1]
。紫杉醇是治疗卵巢癌的有效药
基金项目:上海市科学技术委员会重点基金(044119601)资助Support ed by t he M aj or fund of Sh anghai S cience and Technol ogy C o mm ittee
△C orres ponding au t hor ’s e -m ail ,fckxu @vne.t citiz .n et *现在南通大学附属医院妇产科
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物之一,但目前市售紫杉醇(PTX )为了增加水溶性均含有蓖麻油及无水乙醇。其中蓖麻油的含量已足以引起包括严重过敏反应在内的毒性反应
[2,3]
。为
了开发更安全的药物剂型,将不良反应降至最低而
最大限度地提高治疗效果,人们开始研究纳米给药系统。卵巢癌病灶主要局限于盆腔内,腹腔化疗能增加局部的药物浓度,并减轻系统的毒性反应
[4]
。
本研究制备紫杉醇纳米粒(PLA ),通过对荷卵巢癌腹腔种植瘤大鼠腹腔给药,研究PL A 的治疗效果及淋巴系统靶向性。1 材料与方法1.1 实验材料
1.1.1 细胞与动物 大鼠卵巢癌细胞株N uTu19由华西医科大学王和教授惠赠,培养于含10%(体积分数)胎牛血清的达尔伯克氏必需基本培养基(D M E M )培养液中。6～8周雌性Fishe r 344大鼠购自中科院,饲养于恒温、恒光照的无特殊病原体(SPF )环境中。
1.1.2 主要试剂和仪器 Tune l 试剂盒购购自R ＆D 公司,小鼠抗大鼠单抗购自Se r o tec 公司,临床用紫杉醇购自上海华联制药公司。乙腈及磷酸(色谱级)均购自M erck 公司,四甲基亚唑蓝(MTT )购自S ig m a 公司,Trizo l 购自G i b co 公司。1.2 实验方法1.
2.1 PLA 的合成
将紫杉醇粉末与聚乳酸溶解在二氯甲烷中,加入乳化剂(水相),经高速剪切、乳化,再经超声进一步乳化,加水,水浴恒温搅拌,挥发有机溶剂。得到纳米乳液后,加入甘露醇作冻干支架,分装,冻干。用激光散射仪测其粒径分布。以高效液相色谱(H PLC )法检测其包封率。
1.2.2 荷瘤鼠制备 将3×106
NuTu19细胞以1m L 无血清培养液悬浮后注入雌性F344大鼠腹腔。1.2.3 体内抑瘤试验分组 将40只荷瘤鼠随机分为4组,PL A 及PTX 组各15只,生理盐水及PL A 空白支架组各5只。每周给药一次,剂量为5m g /kg ,共给药5次。末次给药后4h 开始处死大鼠,比较荷瘤量和腹水量。
1.2.4 肿瘤免疫组化检测 肿瘤组织经4%(体积分数)多聚甲醛浸泡4h ,磷酸盐缓冲液(PBS )洗两次,每次5m in ,30%(质量分数)蔗糖溶液沉淀过夜,以冰冻切片包埋剂(OCT )包埋后切成6μm 厚的切片。按Tunel 试剂盒说明操作。染成棕色的细
胞为凋亡细胞,随机选40个高倍视野(200倍)进行
阳性细胞计数。切片用牛血清白蛋白(BSA )封闭后,加上按1∶100(体积比)稀释的小鼠抗大鼠PC -NA 单抗,4℃过夜。加上生物素化山羊抗小鼠Ig G 30m in ,BC I P /N BT 显色。阳性细胞染成蓝色,随机
选40个高倍视野(200倍)计数阳性细胞。1.2.5 HPLC 检测各组织药物浓度 于末次给药后4,8,12,24,48h 分别处死3只PL A 组及PTX 组大鼠;空白制剂组及生理盐水组于给药后4h 全部处死。处死前经摘眼球法取1m L 静脉血置于肝素化离心管中;血浆用6mL 乙腈处理,在涡流混旋器上提取药物。离心后有机相转移至干净试管中挥发干燥,残留物经高效液相色谱分析:C 18柱4.6mm ×250mm ,5μm ,柱温35℃,流动相甲醇与水的体积比为75∶25,流速为1mL /m in ,检测洗脱物233n m 光密度值,根据曲线下面积进行定量。分别取肿瘤、心、肝及盆腔淋巴结(淋巴结取自腹膜后,每只大鼠取4～5个),组织标本精确称重后,用5mL 乙腈匀浆,离心后有机相处理同血浆,残留物溶解于1mL 流动相,过滤后经HPLC 检测,后续处理同血浆。1.3 统计学方法
采用SPSS 11.5统计软件,统计描述用–x ±s 表示,组间均数比较采用单因素方差分析。P <0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1 PL A 的性质
激光散射仪测PL A 的粒径分布为185～385n m (图1),平均粒径为200n m 。HPLC 测药物包封率为70%。
图1 激光散射仪测紫杉醇纳米粒的粒径分布为185～385nm F igure 1 Th e particl e siz e d istri bu ti on of PL A deter m i ned by
l aser ligh t scattering w as abou t 200n m
2.2 PL A 体内抑瘤效果
与对照组相比,PLA 及PTX 均能抑制大鼠腹腔
肿瘤量及腹水量。与PTX 相比,PLA 对肿瘤生长的抑制作用更明显,差异有统计学意义(P <0.01,表1)。
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表1 紫杉醇纳米粒腹腔给药体内抑瘤效果(–x ±s )
Table 1 Therap euti c effect for ovari an cancer
i n F344rats xenog ragts (–x ±s )
Tum or w ei gh t (g )
A s cite vo l u m e (mL )
Control (n =5)
15.65±0.8085.30±3.50Vehicl e (n =5)15.85±0.7586.55±2.50PLA (n =15) 4.55±0.11*3.55±0.50*PTX (n =15)
10.13±0.52
30.45±1.55
C on trol (sali ne ),Vehicl e (d rug free nanoparticl e ),PL A (paclit a -xel nanoparticl e ),PTX (free p aclitaxel ),*P <0.01,co m pared w it h t he PTX group .
2.3 PL A 对肿瘤组织增殖及凋亡的影响
PTX 及PLA 均能诱导凋亡,PLA 组TUNEL 阳性的肿瘤细胞数为105±15,PTX 组为55±10,两者
相比差异有统计学意义(P <0.01)。PLA 组PCNA 阳性细胞数为20±5,明显低于PTX 治疗组(85±10),两者差异有统计学意义(P <0.01,表2,图2)。
表2 紫杉醇纳米粒对肿瘤组织增殖及凋亡的影响(–x ±s )
Tab l e 2 I mmunoh istoche m ical PCNA expression and
apoptotic anal ysis of t umors (–x ±s )T reat m en t group PCNA (+)TUNE L (+)C on trol (n =5)
110±1510±3
Veh i cle (n =5)107±1411±5PL A (n =15)20±5*105±15*PTX (n =15)
85±10
55±10
The footnot es as in Tab l e 1
.
(A )t umor apop t osis ofPL A group ,t he t unnel pos iti ve cells w ere b ro w n (×200);(B )tu m or apop t osis ofPTX group (×200);(C )t um or proliferation of PLA group ,t he PCNA positive cells w ere b l ue (×200);(D )t um or proliferati on ofPTX group ;*P <0.01,co m pared w it h t he PTX group .
图2 紫杉醇纳米粒及市售紫杉醇对肿瘤组织增殖及凋亡的影响F i gure 2 E ff ect of PLA and PTX on t um or apop tosis and proliferati on
2.4 PLA 组织分布
在PL A 治疗组,肿瘤及盆腔淋巴结中的药物浓度随给药时间的延长而逐渐增高,于给药后48h 达最高。在用药后48h ,PL A 组血浆、肿瘤组织、盆腔淋巴结及肝中的药物浓度均显著高于PTX 组(P <0.01);而心脏中的药物浓度则显著低于PTX 组(P <0.01,图3
)。
图3 给药后48h 血浆及各组织中药物浓度比较F igure 3 C o m parison of pacl it axel concentration i n i n
all tiss ues collect ed at48h after PLA and PTX i n traperit oneal
ad m i n istration at 5m g /kg
3 讨论
纳米给药系统是将药物与药用材料相结合形成
粒径为1～1000nm 的纳米级药物运输系统,包括纳米粒、纳米囊、纳米乳剂和纳米脂质体,具有表面反应活性高、表面活性中心多、催化效率高、吸附力强等优良特性。由于肿瘤组织中新生的血管内皮间隙较大,同时伴有淋巴流出道破坏,纳米粒经静脉途径给药时,可通过增强的渗漏效应(enhanced per m e -ab ility and retenti o n e ffec t )滞留于肿瘤组织,客观上实现了对肿瘤的靶向治疗[5]
。许多研究证实,PL A
通过静脉给药可增加肿瘤组织中的药物含量,从而
提高治疗效果
[6-10]
:AB I007是由美国国家卫生研究
院(N I H )资助研制的不含蓖麻油的蛋白稳定的PLA ,化疗前不使用抗组胺药物,所有患者均在30m in 内完成静脉滴注,在滴注过程中未出现过敏反应,血液系统毒性反应轻且无累积性,其最大耐受剂
量比普通紫杉醇制剂高70%～80%,其终末分布容积更大,清除率更快。
由于卵巢癌缺乏早期诊断方法,患者就诊时大多已有腹腔种植和淋巴系统转移,所以卵巢癌的预后一直很差。为了提高术后化疗效果,人们采用腹腔给药。研究发现,腹腔给药时局部药物浓度可达
485 陆红霞,等 紫杉醇纳米粒腹腔给药对大鼠卵巢癌的抑制作用及淋巴靶向性
全身化疗的1000倍,具有明显的药代动力学优势[11-13]。但腹腔局部给药的主要问题是药物通过表面渗透入肿瘤的深度很有限。Ph ilippe等[14]采用健康大鼠研究纳米粒经腹腔给药与静脉给药后各组织中药物浓度的差异,证实纳米粒经不同途径给药时血浆、各脏器及淋巴中药物浓度有很大差异,纳米粒经腹腔给药具有淋巴靶向性。
本实验采用超声乳化法制备的PLA具有较高的载药量和包封率,粒径分布较合理。体内实验证实,PL A腹腔给药可显著抑制大鼠腹腔种植性卵巢癌生长,其机制是通过延长药物在血液中循环的时间,增加肿瘤组织和淋巴结中的药物浓度,从而更有效地促进肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖。
本实验还观察到,PL A组的心脏药物浓度在任何时间点均显著低于PTX,这也是其毒性低的原因之一。在间隔7天的给药过程中未观察到动物体重减轻及死亡,说明5m g/kg的剂量是安全的。而PLA在肝中的药物浓度高则可归结于纳米粒对单核巨噬细胞的靶向性并与右侧淋巴导管对纳米粒的吸收有关。
总之,本实验中证实了PLA腹腔给药能有效抗癌并且没有累积毒性,所以值得进一步研究。
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(2006-06-06收稿)
(本文编辑:任英慧)
消息
北京大学公共卫生学院积极筹办“北京论坛(2006)”公共卫生分坛
由韩国高等教育财团资助,北京大学主办的“北京论坛(2006)”将于2006年10月27至29日在北京举行。“北京论坛”致力于推动亚太地区人文社会科学问题的研究,促进亚太地区乃至整个世界的学术发展和社会进步,充分吸收世界一流的研究成果并整合世界范围内亚太研究力量,从而发展成为世界范围内有重要影响力的、高水平的论坛。
“北京论坛(2006)”的主题是:“文明的和谐与共同繁荣”,副主题是“全球化视野中亚洲的机遇与发展”。由北京大学国学研究院、政府管理学院、经济研究中心、历史系、政府管理学院、体育部、公共卫生学院等10个院系,分别开设包括“世界格局中的中华文明”、“构建和谐的城乡关系”、“文明的演进,近现代东方与西方的历史经验”、“城市人口与发展”、“奥林匹克运动与人类文明的和谐发展,多元文化的碰撞和融合”等主题在内的10个分论坛。
北京大学公共卫生学院分论坛的主题是“健康安全与保障———面对人类关注的健康问题”。
公平与效率问题是世界各国医疗卫生改革的主要问题,也是现代医疗卫生事业发展的目标与方向。在市场经济的条件下,医疗服务公平与效率的特有关系制约了医疗卫生事业的发展。在卫生资源短缺的情况下,如何处理好公平与效率的关系,如何在提高卫生服务效率的基础上逐步实现公平性是该分论坛的主要讨论内容。
突发公共卫生事件严重威胁公共卫生安全,处理不当会进一步影响社会经济的发展。全球化下的社会经济和生态变化使得疾病的传播更加迅速。建立健全应对突发公共卫生事件的预警体系,形成统一指挥、功能齐全、反应灵敏、运转高效的应急机制,有利于提高保障公共安全和处置突发事件的能力,是构建和谐社会的一项重要任务。该分论坛将主要讨论如何有效应对突发公共卫生事件,保障公共卫生安全。(北京大学公共卫生学院 周小平)
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白蛋白紫杉醇说明书
核准日期：2008年06月30日 修改日期：2009年12月10日 2010年09月29日 2011年08月03日 处方用药 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名：注射用紫杉醇（白蛋白结合型）
英文商品名：Abraxane? 英文名称：Paclitaxel for Injection（Albumin Bound） 汉语拼音：Zhusheyong Zishanchun（BaidanbaiJiehexing） 【成份】 每瓶含紫杉醇100mg及人血白蛋白约900mg。紫杉醇是药物活性成分，人血 白蛋白作为辅料起分散、稳定微粒和运载主药作用。 紫杉醇化学名称：5β, 20-环氧-1,2α, 4,7β,10β, 13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。化学结构式： 分子式：C47H51NO14 分子量：853.91 【性状】 本品为白色至淡黄色无菌冻干块状物或粉末。 【适应症】
适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。 【规格】100mg 【用法用量】 对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。 肝功能异常：尚未进行对肝功能异常患者使用本药的临床研究，对血胆红素>1.5mg/dL的患者，本药的适宜剂量尚不清楚。 肾功能异常：尚未进行对有肾功能损害的患者使用本药的临床研究，在随机对照试验中，排除了血肌酐>2mg/dL的患者。对有肾功能损害的患者，本药的适宜剂量尚不清楚。 降低剂量：治疗期间如患者出现严重中性粒细胞减少（ANC<500/mm3持续1周或1周以上）或出现严重感觉神经毒性则应将后续疗程的治疗剂量减到220mg/m2。如再次出现上述严重中性粒细胞减少或感觉神经毒性则应再将随后的治疗剂量减到180mg/m2。对于出现3度感觉神经毒性的患者应暂停给药，待神经毒性恢复至≤2度后方可继续治疗，并在后续治疗时需降低剂量。 药物配制和给药注意事项：本品是一种细胞毒类抗癌药物，与其他有潜在毒性的紫杉醇类化合物一样，应小心处理，建议戴手套进行操作。如皮肤接触到本品（冻干粉或已溶解的悬浮液），应立即用肥皂和水彻底冲洗。局部接触后的可能症状包括刺痛、烧灼感和红肿。如粘膜接触了本品，应用流动水彻底冲洗。
力扑素(注射用紫杉醇脂质体)
力扑素（注射用紫杉醇脂质体） 产品名称：力扑素（注射用紫杉醇脂质体） 产品编号：SK-001 批准文号：国药准字H20030357 生产厂家：南京思科药业有限公司 产品介绍：【性 状】本品为类白色或淡黄色块状物,微有卵磷脂腥味。 【药理毒理】 药理作用: 本品为细胞毒类抗肿瘤药，可促进微管双聚体装配并阻止其解聚，也可导致整个细胞周期微管的排列异常和细胞分裂期间微管星状体的产生，从而阻碍细胞分裂，抑制肿瘤生长。 毒理研究 遗传毒性：体外（人淋巴细胞染色体畸变试验）和体内（小鼠微核试验）试验显示紫杉醇是一种诱裂剂，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见其有致突变性。 生殖毒性：大鼠在交配前和交配期间给予紫杉醇，剂量达1mg/kg/天（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的0.04倍）或以上时，可导致雌、雄大鼠生育力损伤，在此剂量下，本品引起生育力和生殖指数下降及胚胎毒性增加。 家兔在器官形成期给予紫杉醇3mg/kg/天，（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的0.2倍），可引起子宫内死亡、吸收胎增加、死胎增加等胚胎和胎仔毒性，同时可见母体毒性。剂量为1mg/kg/天（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的1/15）时，未见致畸作用。在更高剂量下，由于胎仔大量死亡，无法对本品的致畸性进行评价。尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，如果患者在妊娠期间使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之本品对胎儿的潜在危害。接受本品治疗的育龄妇女应避免怀孕。 尚不清楚本品是否从人乳中排泄，大鼠在产后9-10天静脉给予碳-14标记的紫杉醇，可见其乳汁中的放射浓度高于血浆，并与血浆浓度平行衰减。鉴于许多药物都能从人乳中排泄和本品可能给哺乳婴儿带来严重不良反应，在接受本品治疗时，建议停止哺乳。 【药代动力学】据文献报道，肿瘤病人滴注紫杉醇后，血浆中药物呈双相消除，消除半衰期平均为5.3-17.4小时，89%-98%的药物与血浆蛋白结合，血浆Cmax与剂量及滴注时间相关，尿中仅有少量原形药排出。【适应症】 本品可用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗，本品也可以与顺铂联合应用。本品也可用于曾用过含阿霉素标准化疗的乳腺癌患者的后续治疗或复发患者的治疗。 本品可与顺铂联合用于不能手术或放疗的非小细胞肺癌患者的一线化疗。 【用法用量】 常用剂量为135—175mg/m2，使用前先向瓶内加入10ml 5%葡萄糖溶液，置专用振荡器专用振荡器（振荡频率20Hz，振幅：X轴方向7cm、Y轴方向7cm、Z轴方向4cm）上振摇5分钟，待完全溶解后，注入250—500ml 5%葡萄糖溶液中，采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注3小时。 为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在使用本品前30分钟，请进行以下预处理：静脉注射地塞米松
注射用紫杉醇(白蛋白结合型)说明书
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书 说明书简要信息： 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)适应症】 适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用法用量】 分散溶解后每毫升悬浮液含5美国紫杉醇。对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)给药前不需给予患者抗过敏药预处理。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)注意事项】 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）应该在有化疗经验的医生指导下使用。只有在诊断及治疗设施完善的条件下，治疗过程中发生的并发症才能得到及时和准确的处理。 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的药效特性与其它配方紫杉醇制剂不同，请勿将本药与其他配方紫杉醇制剂互相替换或混合使用。 治疗前如患者的外周血中性粒细胞数低于1500/mm3，不应给药。为监测患者在给药期间可能出现的骨髓毒性，建议对使用本药的所有患者定期进行外周血细胞计数检查。如在给药前中性粒细胞数低于1500/mm3或血小板数低于100000/mm3，不应继续给药。治疗期间如患者出现严重中性粒细胞减少（<500/mm3持续1周或1周以上）或出现严重感觉神经毒性则应将后续疗程的治疗剂量见到220mg/m2.如再次出现上述严重中性粒细胞减少或感觉神经毒 性则应再将随后的治疗剂量减到180mg/m3。对于出现3度感觉神经毒性的患者应暂停给药，待神经毒性恢复至≤2度后方可继续治疗，并在后续治疗时需降低剂量。 男性病人如接受本药治疗，建议在治疗期间采取避孕措施。育龄妇女和接受本药治疗，应建议患者避免怀孕。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)禁忌】 治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm3，不应给予本药治疗。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)性状】 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)为无色或淡黄色澄明粘稠液体。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)批准文号】 注册证号H20080338 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)生产企业】 企业名称：American Pharmaceutical Partners, Inc.
力扑素 注射用紫杉醇脂质体 30mg说明书
力扑素注射用紫杉醇脂质体30mg说明书商品名称】力扑素 【产品名称称】注射用紫杉醇脂质体 【汉语拼音】ZhuSheYongZiShanChunZhiZhiTi 【英文名】PaclitaxelLiPosomeforInjcetion 【成份】紫杉醇。辅料为:卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。 【性状】本品为类白色或淡黄色块状物，微有卵磷脂腥味。 【适应症】 本品可用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗，本品也可以与顺铂联合应用。本品也可用于曾用过含阿霉素标准化疗的乳腺癌患者的后续治疗或复发患者的治疗。本品可与顺铂联合用于不能手术或放疗的非小细胞肺癌患者的一线化疗。 【用法用量】 常用剂量为135-175mg/m2 ，使用前先向瓶内加入10ml 5%葡萄糖溶液，置专用振荡器（振荡频率20Hz，振幅：X轴方向7cm、Y轴方向7cm、Z轴方向4cm）上振摇5分钟，待完全溶解后，注入250-500ml 5%葡萄糖溶液中，采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注3小时。为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在使用本品前30分钟，请进行以下预处理：静脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；静脉注射西米替丁300mg。【药理毒理】 1、药理作用 本品为细胞毒类抗肿瘤药，可促进微管双聚体装配并阻止其解聚，也可导致整个细胞周期微管的排列异常和细胞分裂期间微管星状体的产生，从而阻碍细胞分裂，抑制肿瘤生长。
2、毒理研究 遗传毒性：体外（人淋巴细胞染色体畸变试验）和体内（小鼠微核试验）试验显示紫杉醇是一种诱裂剂，但在Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验中未见其有致突变性。 生殖毒性：大鼠在交配前和交配期间给予紫杉醇，剂量达1mg/kg/天（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的0.04倍）或以上时，可导致雌、雄大鼠生育力损伤，在此剂量下，本品引起生育力和生殖指数下降及胚胎毒性增加。 家兔在器官形成期给予紫杉醇3mg/kg/天，（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的0.2倍），可引起子宫内死亡、吸收胎增加、死胎增加等胚胎和胎仔毒性，同时可见母体毒性。剂量为1mg/kg/天（按体表面积折算，约为临床日推荐最大剂量的1/15）时，未见致畸作用。在更高剂量下，由于胎仔大量死亡，无法对本品的致畸性进行评价。尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，如果患者在妊娠期间使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之本品对胎儿的潜在危害。接受本品治疗的育龄妇女应避免怀孕。 尚不清楚本品是否从人乳中排泄，大鼠在产后9-10天静脉给予碳-14标记的紫杉醇，可见其乳汁中的放射浓度高于血浆，并与血浆浓度平行衰减。鉴于许多药物都能从人乳中排泄和本品可能给哺乳婴儿带来严重不良反应，在接受本品治疗时，建议停止哺乳。 【药代动力学】据文献报道，肿瘤病人滴注紫杉醇后，血浆中药物呈双相消除，消除半衰期平均为5.3-17.4小时，89%-98%的药物与血浆蛋白结合，血浆Cmax与剂量及滴注时间相关，尿中仅有少量原形药排出。 【不良反应】 1、过敏反应：表现为潮红、皮疹、呼吸困难、低血压及心动过速，如发生严重过敏反应，应停药并进行治疗，曾发生过敏的患者不宜再次使用本品。
卵巢癌的治疗药物综述
卵巢癌的治疗药物综述 目录 一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 (2) 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 (2) 1、卵巢癌化疗药物 (2) 2、常用化疗药介绍 (3) 三、分子靶向药物潜力巨大 (4) 1、卵巢癌靶向治疗研究起步较晚 (4) 2、卵巢癌的分子靶向治疗介绍 (4) 四、国内主要上市企业 (6) 1、益佰制药 (6) 2、恒瑞医药 (6)
一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一，我国每年初次罹患卵巢癌的女性患者超过5万人，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。2017年美国癌症统计报告显示，卵巢癌的死亡率位居女性常患癌症的第五位，仍居妇科肿瘤死因首位。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）2002-2012年10年统计显示，卵巢癌的死亡率无明显改变，5年生存率仅为45.6%。 近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%-70%的患者就诊时已处于晚期。卵巢癌的初始治疗以手术为主，化疗为辅，配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解，但多数晚期患者仍会在2-3年复发，并最终衍变为化疗耐药而死亡。正是由于卵巢癌的早期诊断困难、高复发率以及复发性卵巢癌难以治疗等原因，卵巢癌成为妇科肿瘤的一大难题。相对于其他肿瘤的药物治疗方案（包括免疫治疗，靶向药物，化疗药物等），卵巢癌的治疗方案则相对有限，最近二十年都是以化疗为主且存活率有限，创新有效的药物较为缺乏。 二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 1、卵巢癌化疗药物 卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂，其后证明非顺铂联合化疗有效，再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂，并很快被临床广泛应用。20 世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗，最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世，解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制，并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药。临床试验表明，紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%-40%。 20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌之后，抗癌新药不断涌现，主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等，近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近，对耐药卵巢癌均属中度有效，有效率为20%左右。目前应用最多的是拓朴替康。拓朴替康是半合成的喜树碱类似物，通过抑制细胞核的拓朴异构酶Ⅰ达到抗肿瘤作用。 《2017 NCCN 卵巢癌临床实践指南（第一版）》指出，卵巢癌首选的治疗方法是手术治
紫杉醇说明书
紫杉醇说明书
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书 说明书简要信息： 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)适应症】 适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用法用量】 分散溶解后每毫升悬浮液含5美国紫杉醇。对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)给药前不需给予患者抗过敏药预处理。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)注意事项】 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）应该在有化疗经验的医生指导下使用。只有在诊断及治疗设施完善的条件下，治疗过程中发生的并发症才能得到及时和准确的处理。 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的药效特性与其它配方紫杉醇制剂不同，请勿将本药与其它配方紫杉醇制剂互相替换或混合使用。
治疗前如患者的外周血中性粒细胞数低于1500/mm3，不应给药。为监测患者在给药期间可能出现的骨髓毒性，建议对使用本药的所有患者定期进行外周血细胞计数检查。如在给药前中性粒细胞数低于1500/mm3或血小板数低于100000/mm3，不应继续给药。治疗期间如患者出现严重中性粒细胞减少（<500/mm3持续1周或1周以上）或出现严重感觉神经毒性则应将后续疗程的治疗剂量见到220mg/m2.如再次出现上述严重中性粒细胞减少或感觉神经毒性则应再将随后的治疗剂量减到180mg/m3。对于出现3度感觉神经毒性的患者应暂停给药，待神经毒性恢复至≤2度后方可继续治疗，并在后续治疗时需降低剂量。 男性病人如接受本药治疗，建议在治疗期间采取避孕措施。育龄妇女和接受本药治疗，应建议患者避免怀孕。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)禁忌】 治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm3，不应给予本药治疗。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)性状】 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)为无色或淡黄色澄明粘稠液体。 【注射用紫杉醇(白蛋白结合型)批准文号】 注册证号H 0338
纳米脂质体材料在肿瘤研究中的应用--综述
纳米脂质体材料在肿瘤研究中的应用 （注：自己总结的留着看的，没有发表过。只希望有这方面兴趣的人看看） 摘要：纳米材料作为药物载体，具有延长药物半衰期等特性，另外通过修饰的纳米材料具有高的生物靶向能力，在肿瘤研究中应用越来越广泛，本文通过对近年来国内国外利用载药纳米材料，特别是纳米脂质体，在肿瘤相关研究中的进展、热点及难点做一综述。 关键词：纳米材料；肿瘤治疗；纳米脂质体 癌症严重威胁着人类的健康和生命，过去30年里，肿瘤领域的研究取得了重大的进展，信号转导网络与调控在肿瘤的发生、发展、转移中起重要作用，而针对信号转导通路中的关键因素研发的各种药物在治疗肿瘤方面的进展也是突飞猛进。化学治疗是重要的癌症治疗手段之一, 许多化疗药物如5-氟脲嘧啶(5-Fu) 、阿霉素、顺铂、长春新碱等通过细胞凋亡的途径杀死肿瘤细胞, 但是这些药物由于对机体毒性大，分子量大难以到达病患处，限制了其在临床中应用。研发新的抗癌药物费用高昂且周期长, 无法满足临床需要。因此利用制剂新技术提高现有抗癌药物疗效, 减小或消除其毒副作用，增强药物靶向性显得尤为重要【1~2】。 纳米载体作为载药材料，一般需要制成球状或囊状即纳米球或纳米微囊，纳米球或微囊的粒径大小在10～1000 nm之间，其组成为天然或合成高分子物质。这些天然或合成高分子物质包括脂质体，壳聚糖，纳米金，氧化石墨烯等【3】。纳米材料是新型的药物和基因输运载体, 具有很多传统药物载体无法媲美的优点，在下面的文章中以纳米脂质体作为例子来做一综述。 一、纳米脂质体的组成结构 纳米脂质体即脂质体的纳米级结构，是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序的组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，双分子膜之间为亲脂性。脂质体膜主要由磷脂与胆固醇构成。脂质体按结构分为小单室脂质体（SUVs ）、大单室脂质体（LUVs）、多室脂质体(MLVs)、大多孔脂质体(MVVs)几类，见图一。纳米脂质体以纳米级小单室结构为主，经过修饰及载药处理后形成载药纳米脂质体，见图二。 图一按结构分类的脂质体图二经过修饰和载药的阿霉素纳米脂质体 二、纳米材料优点 纳米材料特别是纳米脂质体作为药物载体在肿瘤诊断、影像和治疗领域取得了令人瞩目的成就，主要原因归功于它的优点【4】。(1) 广泛的载药适应性,水溶性药物载入内水相,脂
靶向性紫杉醇脂质体的制备及药效的初步研究
硕士学位论文 摘要 脂质体作为药物载体具有许多明显的优势，已引起越来越多的关注与研究。本论文瞄准脂质体在药物靶向传输中的研究与应用这一前沿方向，在靶向脂质体载药纳米颗粒的制备及其体外体内靶向药效研究方面开展了如下三个方面的工作: （1）紫杉醇脂质体纳米药物的制备及其质量评价 针对紫杉醇药物在临床应用中难溶于水、毒副作用大以及生物利用率低等缺陷，以大豆磷脂、胆固醇为药物载体材料，采用超声薄膜法与逆相蒸发法两种不同的方法制备了紫杉醇脂质体纳米药物，并比较了这两种不同的制备方法对所制备的纳米药物的粒径大小、分散性、包封率以及物理稳定性的影响。结合实验结果与后续实验的需要，得到如下结论：与逆相蒸发法相比，超声薄膜法制备的紫杉醇脂质体纳米药物粒径在200nm左右、分散性好，更能满足实验需要。同时，还比较了药物投药量与分散体系对所制备的紫杉醇脂质体纳米药物粒径与稳定性的影响。 （2）脂质体纳米颗粒的生物修饰及其在细胞成像中的应用 以大豆磷脂、胆固醇、对硝基苯碳酸酯-聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE-PEG-pNP）为原料，制备了一种新型的表面易修饰带氨基活性分子的脂质体纳米颗粒，并在脂质体纳米颗粒表面修饰了抗-CK19抗体，开展了MGC细胞的识别与成像研究。我们制备的这种脂质体纳米颗粒在进行生物修饰时颗粒展现出了如下几个方面的优势：反应的条件温和，溶液的pH值控制在8.0即可；连接的效率高、速度快，反应时间只需4h；连接上去的活性分子还能保持很高的活性。这种修饰了抗-CK19抗体的脂质体纳米颗粒在MGC细胞的识别与成像中时中表现出很好的特异性。 （3）修饰了TMP1肽的紫杉醇脂质体纳米药物的制备及其体外与体内靶向药效研究 在前面两个部分工作的基础上，本章对脂质体纳米颗粒在紫杉醇的主动靶向运输方面的应用做了进一步的研究。利用上一章颗粒表面生物修饰的方法在紫杉醇脂质体纳米颗粒表面修饰了同济医科大学最近发现的TMP1肽，并考察了这种TMP1肽修饰的紫杉醇脂质体颗粒的体外与体内的靶向药效。结果表明这种紫杉醇脂质体纳米药物在体外显示出了对PE-3M-1E8前列腺癌细胞的靶向抑制作用。在此基础上，还初步开展了这种修饰了TMP1肽的紫杉醇脂质体的体内药效实验，结果显示TMP1修饰的紫杉醇脂质体对肿瘤的抑制效果跟紫杉醇脂质体的效果相当，但这两者的体内抑瘤效果明显强于游离紫杉醇药物。 关键词：脂质体；紫杉醇；靶向性；抗-CK19抗体；TMP1肽链
紫杉醇
紫杉醇 【中文名称】：紫杉醇 【英文名称】：Paclitaxel 【定义】：从紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中提出的一种化合物。是微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。 【所属】：属于萜类，双萜生物碱 【分子式为】：C47H51NO14，分子量：853.90 【结构式】： 【理化性质】：从甲醇析出针状结晶或无定形粉末；熔点213～216℃(分解)； [α]D20-49°(甲醇)；UV最大吸收(甲醇)：227，273nm(ε29800， 1700)；为白色结晶粉末，不溶于水，易溶于氯仿、丙酮 等有机溶剂 【结构特点】：含有酯键，对碱不稳定；含有环氧丙烷环，具有抗癌活性；含有的N原子处于酰胺状态，不显碱性；紫杉醇结构中无苷键，对酸 相对稳定；紫杉醇可与MnO2发生氧化反应，且不易还原。 【高效分离纯化紫杉醇的方法】 包括：ａ、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；ｂ、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；ｃ、分离纯化。 紫杉醇生产工艺如下： 红豆杉树皮粉碎（越细越好），８５％～９５％酒精，３５－５５℃热回流浸提三次，５０－７０℃真空减压浓缩至热测比重１．１～１．２
ｇ／ｍｌ，氯仿萃取，萃取液浓缩成膏状，得紫杉醇含量１％氯仿膏，将紫杉醇含量１％氯仿膏加氯仿溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，氯仿－甲醇梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量５～８％半成品，将紫杉醇含量５～８％半成品加丙酮溶解完全，加硅胶搅拌均匀，凉干，过筛，填装到层析柱中，丙酮－石油醚梯度洗脱，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，得紫杉醇含量２０～２５％半成品，用丙酮－石油醚系统结晶３～４次，抽滤，５０℃真空减压干燥，得紫杉醇含量７５～８０％半成品，１６Ｍｐａ压力层析分离，ＴＬＣ检测，分段合并浓缩，目标段浓缩物丙酮－石油醚结晶，抽滤，干燥，得紫杉醇含量≥９９．５％成品； 去除胶质的过程为：高压硅胶层析柱层析去除胶质，同时将紫杉烷化合物分离为紫杉醇、三尖杉宁碱、７－表紫杉醇３部分。 【药理作用】 ①作用机理微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动、细胞形成的调控、激素分泌和细胞受体的固定等具有重要作用。微管蛋白是微管形成的重要基础。紫杉醇就是作用于微管月踢缺管蛋白系统，可促进微管蛋白装配成微管，并抑制微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使仿锤体失去正常功能，导致瘤细胞死亡闭。 ②药效学紫杉醇主要影响L一1210细胞的周期移行，使细胞阻碍断在q期和M期[51。使瘤细胞不能分裂变大，井出现多核细胞，阻断有丝分裂。 ③药效学紫杉醇静脉给药后广泛分布于各组织中，其中肝、脾、肺及大肠中放射性较高小肠、脂肪及骨髓中次之，脑及肌肉中放射性较低。给药后12h尿排泄多于粪中排泄量，给药后72h尿粪中的总排泄量占给药量的74%，.. 胆汁中排泄量在给药后3h即占给药量的59.4%，.. 终末半衰期平均为5.3-17.4ho ④量效关系紫杉醇存在个体差异，AUC波动范围较大[6,7]，在 4.367 一 16.0128mg几.h之间，疗效与剂量无多大关系，而疗效与用药后的即刻浓度(Cmax)有一定关系。提示为了改善病人的疗效而进行血浓度测定，并根据监测结果指导合理用药是必要的。
注射用紫杉醇(白蛋白结合型)说明书
注射用紫杉醇（白蛋白结合型）说明书注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 药品名称: 通用名称:注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 英文名称:Paclitaxel for Injection (Albumin Bound) 商品名称:Abraxane 成份: 每瓶含紫杉醇100mg及人血白蛋白约900mg。紫杉醇是药物活性成分，人血白蛋白作为辅料起 分散、稳定微粒和运载主药作用。 适应症: 适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌 症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。 规格: 100mg 用法用量: 2对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量260mg/m，静 脉滴注30分钟，每3周给药一次。 肝功能异常:尚未进行对肝功能异常患者使用本药的临床研究，对血胆红 素,1.5mg/dL的患者， 本药的适宜剂量尚不清楚。
肾功能异常:尚未进行对有肾功能损害的患者使用本药的临床研究，在随机对照试验中，排除了 血肌酐,2mg/dL的患者。对有肾功能损害的患者，本药的适宜剂量尚不清楚。 3降低剂量:治疗期间如患者出现严重中性粒细胞减少(ANC,500/mm持续1周或1周以上)或出 2现严重感觉神经毒性则应将后续疗程的治疗剂量减到220mg/m。如再次出现上述严重中性粒细 2胞减少或感觉神经毒性则应再将随后的治疗剂量减到180mg/m。对于出现3度感觉神经毒性的 患者应暂停给药，待神经毒性恹复至?2度后方可继续治疗，并在后续治疗时需降低剂量。 物配制和给药注意事项:本品是一种细胞毒类抗癌药物，与其他有潜在毒性的紫杉醇类化合物一 样，应小心处理，建议戴手套进行操作。如皮肤接触到本品(冻干粉或已溶解的悬浮液)，应立 即用肥皂和水彻底冲洗。局部接触后的可能症状包括刺痛、烧灼感和红肿。如粘膜接触了本品， 应用流动水彻底冲洗。 建议在静脉滴注过程中，对注射部位密切观察，警惕任何可能出现的血管渗漏现象。按照要求， 应将滴注时间控制在30分钟，以减少与滴注相关的局部反应。(见注意事项:注射部位反应) 预处理:本药给药前不需给予患者抗过敏药预处理。
紫杉醇高分子纳米胶束制剂生产项目
紫杉醇高分子纳米胶束制剂生产项目 摘要：紫杉醇高分子纳米胶束制剂主要治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肠癌和白血病等，该药于1992年12月通过FDA批准，之后在10多个国家陆续上市，我国的紫杉醇原料药和注射制剂于1995年通过国家卫生部二类新药审评，现已临床应用。 项目总投资10000万元，其中建设投资8000万元，流动资金2000万元。项目建成后，预计年均销售收入23000万元，年均利润总额7200万元，年均所得税1800万元，年均净利润5400万元。 一、项目概况 （一）项目投资的背景 紫杉醇是从红豆杉树皮中提取的一种萜类化合物，1992年首先在美国上市，商品名“Taxol”。2000年以来，由于专利保护的过期和红豆杉种植业的发展，紫杉醇药业在世界范围内呈加速发展的趋势，多家公司生产销售紫杉醇，全世界的总产量估计在500kg左右，销售额约17亿美元。国内紫杉醇的产量约100kg，2010年的国内销售额（包括进口）为32亿元人民币，占抗癌药市场的%，排序第二（仅次于多西紫杉醇）。无论国内和国外，紫杉醇都已经成为临床上大量使用的一线化疗药，单独使用或与其它抗癌药联合，用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、宫颈癌、前列腺癌、转移黑素瘤、结直肠癌、胰(腺) 癌及复发性皮肤硬化症等的治疗，对牛皮癣、风湿性关节炎等其它非肿瘤疾病也有疗效，还应用在心血管药物洗脱支架中。 研究确认：紫杉醇属于细胞毒类药物，作用靶点是细胞中的微管蛋白，功能是促进微管蛋白聚合成微管，抑制微管解聚，从而破坏微管蛋白的聚合/解聚平衡，阻断细胞有丝分裂，造成细胞凋亡。这种特殊的药理决定了紫杉醇在抗癌药市场中的特殊地位。 红豆杉种植--分离提取--紫杉醇--其它紫衫类药物，形成了一个完整的产业链，无论是国外还是国内，都表现出了强劲的发展势头。而紫杉类化合物几乎全是脂溶性的，都有溶解性问题，毒副作用问题，因而都需要新的剂型。所以，本项目实施，不但对紫杉醇有直接意义，而且也适用于多西紫杉醇，甚至可以推广应用到任何需要担载（保护）、增溶、靶向、减毒、增效的其它药物。 （二）项目建设必要性 1、项目建设符合国家及地方产业政策，具有明显的社会效益
抗肿瘤药紫衫醇脂质体的研究
抗肿瘤药紫衫醇脂质体的研究 姓名：黄迅 学号：100705038 班级：2010级5班 【摘要】目的介绍紫衫醇脂质体的作用机理、制备和发展应用。方法根据近几年来国内相关文献，介绍和评价紫衫醇脂质体的作用机理、制备和发展应用。结果更多的让我们了解了紫衫醇脂质体制备方法和各种发展方向。结论在了解更多的制备方法和、发展方向，望将来能开辟更好的抗肿瘤临床新途径。 【关键字】紫衫醇脂质体抗肿瘤应用与发展制备 【abstract】objective to introduce the purple shirt alcohol mechanism, preparation and development of application of liposomes. Methods according to the domestic related literature in recent years, introduce and evaluate the purple shirt alcohol mechanism, preparation and development of application of liposomes. Results more let us know the purple shirt alcohol liposome preparation methods and various development direction. Conclusion in know more about the preparation methods and development direction, and hope in the future to open up new ways of better anti-tumor clinical. 【keywords】the purple shirt alcohol liposome antitumor application and development of preparation 紫杉醇是治疗晚期非小细胞肺癌常用化疗药物，但紫杉醇不溶于水，目前临床上使用的紫杉醇均是溶于一种由聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇员颐员比例混合的复合溶媒中，而悦则鄄耘蕴可引发严重的过敏反应，使得临床使用紫杉醇前需应用糖皮质激素及抗组胺药物处理以减轻过敏反应。可临床作用于卵巢癌,乳腺癌,非小细胞肺癌,肿瘤科,乳腺外科,妇产科。 1 紫衫醇脂质体的作用和作用机理。 紫衫醇脂质体可用于治疗巢癌,乳腺癌,非小细胞肺癌，也可以用于肿瘤科，乳腺外科，妇产科。紫杉醇脂质体为细胞毒类抗肿瘤药，它的作用机理是 促进微管双聚体装配并阻止其解聚也可导致整个细胞周期微管的排列异常和细胞分裂期间微管星状体的产生从而阻碍细胞分裂抑制肿瘤生长由于紫杉醇不溶于水及多种药用溶媒，但脂质体是一种新的药物载体，它具有改善药物的溶解性，延长药物的半衰期，提高药物靶向性和降低药物毒副反应等优点。注射用紫杉醇脂质体（力扑素），采用脂质体这一药物新载体，解决了紫杉醇不溶于水的难题，不再使用聚氧乙基代蓖麻油和无水乙醇的混合溶媒，从
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展 李海燕综述王常玉审校 ?２９７? 【关键词】顺铂；卵巢癌；耐药机制 【中图分类号］Ｒ７３７．３１【文献标识ｔｉｂｉＡ【文章编号】１１３０４－５５１１（２００９）０５－０２９７４）５ 卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近几年卵巢癌的发病率有增高的趋势，据报道，美国２００７年有２２４３０例卵巢癌新发病例…。由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约７０％患者确诊时已为晚期（ＦＩＧＯ分期，Ⅲ期和Ⅳ期），其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。但由于卵巢癌患者对顺铂的原发性（ｐｒｉｍａｒｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和（或）获得性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）多药耐药（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的存在，导致晚期患者的５年生存率仅为２０％一３０％。ＤＤＰ－ＤＮＡ加合物的形成而阻断ＤＮＡ的转录和复制是顺铂杀伤肿瘤细胞的主要机理。虽然大多数卵巢癌患者最初对顺铂的反应性很高，但在治疗中产生的ＭＤＲ已成为临床治疗的主要障碍。Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈ等口。的研究发现约７５％～８０％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少８０％出现耐药。导致卵巢癌对顺铂产生耐药的具体分子机理并不十分清楚，因此研究卵巢癌对顺铂耐药的机制对于防止或逆转耐药产生，改善化疗效果，提高病人生存率有着很重要的意义。 １ＢＲＣＡ２的二次突变 ＢＲＣＡ２基因结构较为复杂，编码３４１８个氨基酸残基，定位于人类染色体１３ｑ１２—１３，由２７个外显子组成。其编码的氨基酸序列与已知的蛋白质无明显的同源性。ＢＲＣＡ２基因的第３个外显子和转录因子ｃ－ｊｕｎ具有微弱的相似性，ＢＲＣＡ２基因产物与Ｒａｄ５１共同作用，参与ＤＮＡ双链断裂的修复过程ｐＪ，发挥抑癌作用。Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ【４１与Ｒｕｄｋｉｎ＂ｏ的研究显示：家族性乳腺癌和卵巢癌通常有ＢＲＣＡ２基因突变，其蛋白产物与ＤＮＡ的重组及修复和转录调控有关。突变肿瘤对顺铂产生耐药，携带肿瘤抑制因子ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌对铂类尤其敏感。然 作者单位：４３００３０湖北武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院而，这类肿瘤最终都出现铂类耐药现象。这一耐药的具体机制仍不很明确。Ｗａｔａｒｕ等旧。通过对两株细胞的研究发现，对顺铂耐药的ＢＲＣＡ２突变乳腺癌细胞株ＨＣＣｌ４２８中，出现修复ＢＲＣＡ２功能的ＢＲＣＡ２二次基因改变；同时其在另外一株ＢＲＣＡ２突变的胰腺癌细胞株Ｃａｐａｎｌ中发现有五处修复野生型ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变。所有出现二次突变的克隆均对顺铂和ＡＤＰ核糖多聚酶抑制因子（ＡＧｌ４３６１）耐药。Ｗａｔａｒｕ旧。通过对那些原发ＢＲＣＡ２突变的卵巢癌，经过顺铂治疗后又复发的估评，结果显示出现顺铂耐药的复发性肿瘤均经历ＢＲＣＡ２突变的隔代遗传，其提出ＢＲＣＡ２的基因内修复野生ＢＲＣＡ２阅读框的二次突变可能是以铂类为基础的化疗耐药的一个主要临床因素。有研究报道ＢＲＣＡ２的缺失与耐药有关川。可见ＢＲＣＡ２的突变状态是卵巢癌发生耐药的的标志物之一，其缺失可能导致耐药的产生，尤其是它的二次突变与顺铂的耐药有着密切的联系。寻找导致ＢＲＣＡ２二次突变状态的具体分子机制可能会助于防止卵巢癌对顺铂的耐药。其具体机制值得进一步探讨。 ２细胞微环境的改变 研究资料表明，肿瘤细胞可能通过直接改变所在的微环境来增加其在化疗药物中的存活¨ｊ。肿瘤生存的微环境富含细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａ－ｔｒｉｘ，ＥＣＭ）及其受体整合素，他们对肿瘤生存，抗细胞凋亡及耐药起着相当大的作用。ＥＣＭ基本结构骨架是蛋白质，由不同的氨基酸残基组成的特殊多肽序列形成不同的成分，主要分为胶原、蛋白聚糖和糖蛋白三大类。卵巢癌常有胶原蛋白Ⅵ的过表达，有Ⅵ型胶原过表达的细胞也往表现出对顺铂耐药性的提高。顺铂敏感细胞在有胶原Ⅵ存在情况下培养可增加细胞对顺铂的耐药性。随后证实卵巢肿瘤中的确存在胶原Ⅵ，而且胶原Ⅵ与肿瘤分级有关，这表明肿瘤附近的细胞外基质进行了重组。Ｓｈｅｒｍａｎ等【９ｏ发现在顺铂耐药的卵巢癌细胞中多种细胞外基质的基因功能上调，表明卵巢癌细胞可通
注射用紫杉醇说明书
注射用紫杉醇说明书 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)适用于联合化疗治疗失败或辅助化疗6个月内复发的转移性乳腺癌。如无显著禁忌症，病人在使用本品前应接受过蒽环类药物治疗。下面是小编整理的注射用紫杉醇说明书，欢迎阅读。 注射用紫杉醇商品介绍通用名：注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 生产厂家: 美国American Pharmaceutical Part 批准文号： 药品规格：100mg*1瓶 药品价格：￥6100元 注射用紫杉醇说明书【商用名】注射用紫杉醇 【通用名】注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 【英文名】paclitaxel For Injection(Albumin Bound) 【汉语拼音】ZhuSheYongZiShanChun 【主要成分】紫杉醇 【性状】 【适应症】注射用紫杉醇(白蛋白结合型)适用于联合化疗治疗失败或辅助化疗6个月内复发的转移性乳腺癌。如无显著禁忌症，病人在使用注射用紫杉醇(白蛋白结合型)前应接受过蒽环类药物治疗。卵
巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线和二线治疗。头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。 【用法用量】转移性乳腺癌联合化疗失败或辅助化疗6个月内复发的患者，推荐注射用紫杉醇(白蛋白结合型)剂量为每3周一次260mg/m2，静脉滴注30分钟以上。肝脏损害：对于胆红素1.5mg/ml的病人，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)的剂量未定。药物减量：使用注射用紫杉醇(白蛋白结合型)过程中，出现严重中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数500/mm2,持续一周或更长)或严重的感觉神经病变，应在之后的治疗中减量至220mg/m2。反复出现的重度中性粒细胞缺乏或严重的感觉障碍，剂量应减至180mg/m2。3级感觉神经病变应停止治疗直至感觉障碍缓解至1~2级，并在之后的治疗中进一步减量。操作注意事项：注射用紫杉醇(白蛋白结合型)是细胞毒性抗肿瘤药物，和其他毒性较强的紫杉醇化合物一样，操作注射用紫杉醇(白蛋白结合型)时要小心谨慎。推荐使用手套。如果纳米白蛋白紫杉醇(冻干粉或稀释液)接触到皮肤，应立即用肥皂和清水清洗皮肤。局部接触紫杉醇，可能会出现刺痛，烧灼感和红肿。如果注射用紫杉醇(白蛋白结合型)接触到粘膜，暴露部位应用清水彻底清洗。静脉用药的准备工作：注射用紫杉醇(白蛋白结合型)稀释前为无菌冻干粉。为防止发生错误，稀释前仔细阅读说明书。每ml稀释液含有5mg/ml紫杉醇。1、无菌操作，用20ml生理盐水稀释冻干粉; 2、将生理盐水沿安瓶壁缓慢注入，避免形成过多气泡; 3、避免将生理盐水直接滴注在冻干粉上，因为会形成气泡; 4、生理盐水
恶性肿瘤患者化疗方案中几种紫杉醇的选择
紫杉醇为新型抗微管药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了多西紫杉醇（多西他赛）、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。 四种「紫杉醇」各有特点，为方便临床选择并合理使用，现归纳整理如下，以期对临床有些许帮助。 基本特征有何差别？ 紫杉醇：通过促进微管蛋白二聚体的组合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管的正常动态重组，将细胞周期阻断于G2/M 期，导致有丝分裂异常或停止，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。另外，紫杉醇还具有放射增敏效应，可促进离子照射所致细胞损害。 多西紫杉醇：由欧洲红豆杉叶提取物10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成的半合成紫杉醇类似物，作用机制与紫杉醇相同，与微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性，抗瘤谱广。动物试验提示，多西紫杉醇对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤等多种小鼠移植人体肿瘤有效。 白蛋白结合型紫杉醇：将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒，一个白蛋白分子与7 个紫杉醇分子结合，利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60 以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。 紫杉醇脂质体：将紫杉醇包埋在脂质微粒中的新型制剂。脂质体是一种靶向药物载体，属于靶向药系统的一种新剂型，采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，在提高患者耐受性等方面表现出了独特的优势。 药物安全性有何差别？ 紫杉醇：具有高度亲脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液须加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，还影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。有研究发现，聚氧乙基代蓖麻油可溶解PVC 输液器中的二乙烯乙基邻苯二甲酸盐，引起严重的不良反应。 多西紫杉醇：水溶性较低，须加入聚山梨酯80 及无水乙醇助溶，两者均能增加不良反应的发生。乙醇可抑制中枢神经系统，透过人红细胞膜致红细胞变性或溶血；聚山梨酯80 为非离子表面活性剂，可致过敏反应，也可引起溶血反应。 白蛋白结合型紫杉醇：无须加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，无需预处理。 紫杉醇脂质体：改变了紫杉醇的溶媒，避免了聚氧乙基代蓖麻油带来的毒副作用。据报道，紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达200 mg/kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅30 mg/kg，紫杉醇脂质体在动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液。 预处理有何差别？ 紫杉醇：为了预防过敏反应的发生，在紫杉醇治疗前12 小时及6 小时左右给予地塞米松20 mg 口服，治疗前30～60 分钟给予苯海拉明50 mg 肌注，西咪替丁300 mg 或雷尼替丁50 mg 静注。
卵巢癌耐药基因
CIAPIN1与ABCA13是转移性卵巢癌的不良生存指标 Nymoenet al. Molecular Cancer (2015)14:44 DOI 10.1186/s12943-015-0317-1 Dag Andre Nymoen, Arild Hoith, Thea E Hetland Falkthal, Claes G Trope ,Ben Davidson 摘要 研究背景：这项研究是在一个小系列的卵巢癌积液中，研究之前认为与耐药有关的14个基因的表达量和临床作用与无病生存期之间的关系。 研究方法：用定量实时PCR分析进展期浆液性卵巢癌积液（n=150）中AKR1C1, ABCA4, ABCA13, ABCB10, BIRC6, CASP9, CIAPIN1, FAS, MGMT, MUTYH, POLH, SRC, TBRKB和XPA的mRNA表达量，并分析其表达量与临床病理参数（包括化疗效果和生存期）的关系。研究结果：在整个队列中ABCA4mRNA表达量与完全有效的化疗反应明显相关（p = 0.018），而在58个应用标准化疗治疗的病人的化疗前积液中POLHmRNA的高表达与完全有效的化疗反应明显相关（p = 0.023）。对77个化疗前积液的单因素分析中，CIAPIN1mRNA的表达量与OS (p =0.007)/PFS (p = 0.038)的缩短明显相关，而ABCA13与OS的缩短明显相关(p = 0.024)。在COX多因素分析中，高水平的CIAPIN1mRNA的表达是OS (p = 0.044)缩短的独立指标。 结论：数据证明在转移性卵巢癌中，ABCA4和POLH是良好化疗效果的的指标，而在化疗前浆液性卵巢癌积液中的CIAPIN1和ABCA13可能是不良结果的指标。 关键词：卵巢浆液性癌，积液，化疗反应，生存期 导论 卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤，在美国和挪威的致死病因中分别位列第五和第四。标准的治疗包括肿瘤细胞减灭术和接下来的以铂和紫杉醇为主的化疗。尽管化疗对大部分病人有效，大部分肿瘤平均18个月会复发并且产生耐药，进展期5年生存率仅为30%。肿瘤细胞对铂获得耐药性的机制包括细胞对药物的摄入减少，排出增多，DNA修复增多和MLH1（MMR错配修复系统的一部分）的超甲基化。对紫杉醇产生耐药是通过MDR1的过表达，微管蛋白的突变和染色体的不稳定性。目前由于缺少卵巢外疾病的研究，对介导复发性和转移性OC耐药的分子机制的了解比较局限。 相对于胸腔转移，OC主要转移到腹腔并经常形成腹水。浆膜腔是肿瘤复发的常见部位。我们之前在32例浆液性卵巢癌积液中用Taqman arrays分析与耐药有关的381个基因,并确定与OS/PFS和（或）化疗反应显著相关的基因。后续的研究同时分析了复发肿瘤化疗前后的积液。目前这项研究的目的是通过对150例浆液性卵巢癌积液的研究，分析与耐药或PFS 有关的14个基因的表达量。 材料与方法 病例及材料 150名OC患者(FIGOIII 或IV期)的新鲜未固定的腹水（n=125）和胸水（n=25）,患者均是1998-2008在挪威Radium Hospital 的Department of Gynecologic Oncology接受治疗的病人。通过了国家指南获得知情同意书。研究通过了挪威伦理委员会的批准。详细的临床病理参数的数据见Table 1.