硝酸酯药物应用新进展
硝酸酯是治疗心血管疾病历史悠久的一类药物，临床应用已有一百多年历史，其疗效确切，尤其近20年发展迅速，从最初的不同种类硝酸酯（不同化学结构）到不同的给药途径、不同的制剂，而且还扩大了临床用药指征。近20年来从临床治疗到作用机制的研究均有新的进展和突破。单硝酸异山梨醇酯是硝酸酯类发展过程中最后一个化学物质。1972美国开始对口服二硝酸山梨酯的代谢产物进行一系列的研究，二年后研制出%,单硝酸异山梨酯和.,单硝酸异山梨酯。通过对以上两种药物的药物动力学及血管效应广泛深入的临床研究，证实两种代谢产物均具有抗心绞痛作用及显著的血流动力效应。目前国内外仍不断有新的不同的硝酸酯剂型的研制。硝酸酯类药物已广泛应用于临床，安全有效。
1 硝酸酯对心血管的作用及细胞学作用机制
1.1 对血管作用机制
临床上常用的硝酸酯主要有三种：硝酸甘油、二硝酸异山梨酯（消心痛）、5-单硝酸异山梨酯。基本作用是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂，其具有扩张血管和改善血流动力、解除和预防心绞痛的发作、改善心肌供血的特点。硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量效应关系，小剂量即可扩张静脉到最大程度，降低前负荷，随着剂量的增加传导动脉扩张，只有大剂量时，阻力小动脉扩张，后负荷下降［1.2］。
1.2对细胞学作用机制
硝酸酯在血管平滑肌与细胞内的巯基结合，产生一氧化氮，形成硝基硫醇激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸生成增加，促使平滑肌钙离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张。另外，硝酸甘油在体内有抑制血小板活化作用，机制为在代谢过程中产生一氧化氮通过与血小板膜上特异硝酸酯受体巯基结合，激活鸟苷酸环化酶，使磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，使血小板内游离钙减少从而抑制血小板功能。当内皮细胞功能受损时血栓素、5-羟色胺等释放失调，触发血小板聚集。硝酸酯与内皮依赖性释放前列腺素有关，所以也具有抗血小板聚集作用。
2 硝酸酯临床应用及相关临床试验硝酸酯临床应用指征
①缺血性心脏病：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌缺血、急性心肌梗死；②充血性心力衰竭（扩张血管，降低前后负荷）；③各种原因引起的急性高血压。
2.1硝酸酯治疗心肌缺血的机制①降低氧耗量
扩张静脉，降低前负荷，室壁张力减小，氧耗量下降；扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。②增加供氧机制：扩张冠状动脉，改善冠状动脉痉挛；开放冠状动脉侧枝循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流。减少静脉回流，静脉回流减少，使左心室舒张终末压降
低，心肌灌注压增加，心肌血流量增加。。蒋雄京等［3］通过分析脉搏波形研究硝酸甘油对血管的作用：46名志愿者随机给予安慰剂或不同剂量的缓释硝酸甘油贴剂（0.1～0.6㎎/h），记录桡动脉脉搏波，并与传统的袖带血压计测量结果对照。中心动脉脉搏波通过已验证的转换函数从桡动脉脉搏波实时生成。结论为脉搏波分析比传统袖带血压计优势大，揭示了很低剂量的硝酸甘油影响血流动力学的证据，其机制是传输动脉扩张，波反射降低，更大剂量的硝酸甘油可进一步引起静脉及小动脉扩张。王立军等［4］研究硝酸酯对冠状动脉周期性血流减少及血小板功能的影响：冠状动脉周期性血流减少（CFR S）Folts模型中一种特有现象，其机制是周期性血小板血栓形成的结果。本实验研究硝酸甘油对CFRS及血小板α颗粒膜蛋白140（GMP140）、血栓烷B2（TXB2）的影响，发现硝酸甘油对CFRS有明显的抑制作用，并使冠状窦血中TXB2、GMP140的浓度显著下降，说明在体内有抑制血小板活化作用［4］。
2.2 硝酸酯用于心力衰竭的治疗机制
①减少静脉回流，降低心脏前负荷，减轻肺瘀血；②大剂量时可降低动脉阻力，增加心排出量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量可能较大。刘昀等［5］通过观察43例冠心病患者舌下含服硝酸甘油)1.2mg, 分析其心室功能的变化与血浆内皮素-1的关系，结果发现硝酸甘油进入体内后转化为一氧化氮，产生血管舒张作用，可以拮抗心力衰竭时高水平的内皮素-1 的作用［6,7］，因此有利于心功能的改善。
3 硝酸酯药的各种制剂
目前硝酸酯有3种：硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯，它们的作用机制相同。但3种硝酸酯的半衰期各有不同：硝酸甘油3min，二硝酸异山梨酯30～40min，5-单硝酸异山梨酯4、5h；脂溶性也不同，硝酸甘油最强，5-单硝酸异山梨酯最弱；5-单硝酸异山梨酯是二硝酸异山梨酯经过肝脏的代谢产物。根据硝酸酯的不同特性及临床治疗和预防的需要，决定不同的给药途径。同时又根据硝酸酯的药代学不同分为快速起效制剂和中长效制剂，以此来满足临床需要。
3.1快速起效的制剂
①舌下给药途径：硝酸甘油片、二硝酸异山梨酯片。喷雾剂：硝酸甘油、二硝酸异山梨酯，特点是起效快，作用时间短，不经肝脏首关消除，主要用于缓解急性心绞痛发作。②静脉给药途径：硝酸甘油可用于危重心绞痛、急性心肌梗死和急性左心衰竭等紧急情况。一般5～10μg/min开始，根据病情需要及耐受情况逐渐增加剂量，直至症状缓解或血压正常者收缩压降低10mm Hg(1mm Hg = 0.133kpa ) 或高血压患者收缩压降低30mm Hg为止。静脉给药过程中若出现明显心率增快或收缩压＜90mm Hg应减慢速度或停止给药。硝酸异山梨酯
（异舒吉）静脉滴注，可保持均衡的血药浓度，常用2～7mg/h，平均3.3mg/h。5-单硝酸异山梨酯口服和静脉给药有相同的生物利用度，静脉给药4mg/h要1.5～2 h才能达到有效的治疗浓度，起效落后于一次性口服10mg。由此可见，单硝酸异山梨酯静脉给药价值不大，而且不如硝酸甘油和二硝酸异山梨酯静脉给药更能满足临床需要。
3.2中、长效制剂
主要用于冠心病的长期治疗，预防心绞痛的发作。可通过两种给药途径：①口服给药途径：硝酸异山梨酯（缓释消心痛）可延长药物作用时间，单次口服后作用可持续8h，2～5h 疗效最大。5-单硝酸异山梨酯制剂有异乐定、长效心痛治、鲁南心康、丽珠心乐等。口服吸收完全，在肝脏几乎不被代谢，生物利用可达100%，一次口服有效的血流动力学效应可长达8h，消除半衰期4～5h。5-单硝酸山梨醇的控释片，长效异乐定和德脉宁，其作用可持续18h，尤其适于夜间发病的患者，因血药浓度在24h中有4～5h低谷期，长期服药时患者可减少耐药性产生。②硝酸甘油贴膜经皮给药，可持续释放药物，不经肝脏首关消除。
4 硝酸酯耐药的主要机制和耐药性的预防
4.1耐药机制
长期口服长效硝酸酯类药物，可引起药物的血流动力学效应减损产生耐药，其主要机制目前认为：①血管内皮细胞、平滑肌细胞对硝酸酯类生物转化作用减低，硝酸酯类转化一氧化氮作用减低或消失。②血管平滑肌巯基耗竭［8］。③血管局部超氧阴离子（o-）水平产生增加［9］。④血管局部内皮素产生增多［9］。
4.2耐药性预防
合理用药是防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念；即通过提供硝酸酯空白间期［10，11］，而不是经长期连续用药来实现，一般需要提供8h的低硝酸酯间期。为避免耐药性的发生，静脉给药仅在危重病例应用。对于不同制剂又有不同的给药方法。口服：一日多次的药物要偏时性服用（每日两次：7：00 ～8：00，15：00 ～16：00，最后一粒不晚于18:00）或采用一日一次长效制剂；避免24h持续用药，危重病例除外；贴膜：贴用每日不超过16h；口含及喷雾：可正常使用。另外有研究提出使用转换酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、卡维地洛可防止耐药性的产生。