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大黄苷元对大鼠药物代谢酶CYP2A6_CYP3A4活性的影响_冯素香

大黄苷元对大鼠药物代谢酶CYP2A6_CYP3A4活性的影响_冯素香
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第35卷第6期暨南大学学报(自然科学与医学版)Vol.35No.6 2014年12月Journal of Jinan University(Natural Science&Medicine Edition)Dec.2014大黄苷元对大鼠药物代谢酶CYP2A6、

CYP3A4活性的影响

冯素香,王蒙蒙,吴兆宇,李先,郝蕊,徐艳华

(河南中医学院,河南郑州450046)

[摘要]研究大黄苷元对大鼠体内药物代谢酶CYP2A6、CYP3A4活性的影响,以预测大黄与临床常用药物的相互作用.大鼠分组,分别灌胃不同质量浓度大黄苷元、质量分数0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、苯巴比妥钠(PB)、地塞米松(DEX)、β-奈黄酮(β-NF)和酮康唑(KET),取各给药组给药后24h的肝微粒体(RLM)与CYP2A6、CYP3A4的探针底物香豆素、睾酮进行体外温孵,通过高效液相色谱法分别测定各底物的代谢产物7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的生成量,考察大黄苷元对CYP2A6、CYP3A4活性的影响.大黄苷元高、中、低剂量给药组代谢产物7-羟基香豆素的生成量高于空白给药组和KET给药组,均有统计学意义(P<0.05)、(P<0.01),大黄苷元高剂量给药组代谢产物6β-羟基睾酮的生成量高于空白给药组和KET给药组,均有统计学意义(P<0.05)、(P<0.01).随着大黄苷元给药剂量的增加,7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的生成量均随之增加.大黄苷元对CYP2A6、CYP3A4均有诱导作用,并且随着大黄苷元剂量的增加,其对CYP2A6、CYP3A4诱导作用均增强.

[关键词]大黄苷元;CYP2A6;CYP3A4;肝微粒体;诱导

[中图分类号]R285.5[文献标志码]A[文章编号]1000-9965(2014)06-0513-06

doi:10.11778/j.jdxb.2014.06.002

Evaluation of the anthraquinones fromRadix etRhizomaRhei on activity of liver microsomal cytochrome P2A6and cytochrome P3A4in rats

FENG Suxiang,WANG Mengmeng,WU Zhaoyu,LI Xian,HAORui,XU Yanhua

(Henan University of Traditional Chinese Medicine,Zhengzhou450008,China)

[Abstract]To evaluate the anthraquinones fromRadix etRhizomaRhei impact on CYP3A4and CYP2A6activity in rats and to forecast the drug-drug interaction with it.SD rats were randomly grouped,Giving0.5%sodium carboxymethyl cellulose(CMC-Na)、phenobarbital phenobarbital sodium(PB)、dex-amethasone(DEX)、beta-naphthoflavone(β-NF)、ketocon-azole(KET)and different dosages ofRhubarb aglycone respectively to them.Blending and incubating each dose group liver microsome of24after treat-ment with the probe of CYP2A6、CYP3A4.Meanwhile,the production of the two probe were detected by HPLC.The metabolites ofRhubarb aglycone high,medium and low dosage groups were higher than the blank group and KET group,both had statistical significance(P<0.05)、(P<0.01),the metabolites generation of rhubarb aglycone high dosage groups was higher than the blank and KET group,both had statistical significance(P<0.05)、(P<0.01),Along with the increasing dosage of rhubarb aglycone,the

[收稿日期]2014-08-01

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81274179)

[作者简介]冯素香(1971-),女,副教授,博士研究生,研究方向:中药质量分析与新药研究.E-mail:fengsx221@163.com

production of7-hydroxycoumarin,6β-hydroy testosterone were increased.Both CYP2A6and CYP3A4 can be induced by rhubarb aglycone,With the increase dosage of rhubarb,its induced function were en-hanced.

[Key words]rhubarb aglycone;CYP3A4;CYP2A6;liver microsomal;induce

大黄为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(Rheum tanguticum'Maxim.ex Balf)或药用大黄(Rheum officinale Baill)的干燥根及根茎[1].大黄从古至今一直是临床常用药物,各派医家皆认为大黄能去尘垢而安五脏,可“祛邪止暴”、“拨乱反正”,故有“将军”之名[2].中药临床应用最大特点是复方配伍用药,大黄更是如此,其作为一味常用中药与其他中药配伍使用时,为了减少毒副作用、安全用药,有必要了解大黄和其他配伍药物相互作用的潜在可能性.细胞色素P450酶是人体内的药物代谢酶,已发现的20多种同工酶都与药物代谢密切相关,共同参与人体内300余种药物的代谢,CYP3A4、CYP2A6是P450酶系亚族中重要组成部分,分别参与该酶系中药物代谢约50%、5%[3-4].测定大黄苷元对CYP3A4、CYP2A6活性的影响有助于预测药物疗效、预防药物毒副反应,为临床中药配伍提供参考.

1材料

1.1仪器

BY89-1型电动玻璃匀浆机(宁波新芝生物科技股份有限公司);Waters2695高效液相色谱仪(配Waters2998紫外检测器、Empower色谱工作站,美国Waters公司);SIGMA3-18K高速离心机配12154-H转子(sigma公司);MDF-U32V-80?冰箱(SANYO公司);Sarterius BS224S电子分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)

1.2试药

苯巴比妥钠(PB)(上海新亚药业公司);地塞米松(DEX)、β-奈黄酮(β-NF)及酮康唑(德国sigma 公司);还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)、牛血清白蛋白(Roche公司);大黄苷元(自制,各含质量分数为:芦荟大黄素8.7%、大黄酸11.5%、大黄素24.3%、大黄酚28.3%、大黄素甲醚17.6%);香豆素(批号:100241)、7-羟基香豆素(批号:111739),均购于中国药品生物制品检定所,纯度均≧98.0%;甲酸;乙腈,试剂均为分析纯,水为超纯水.

1.3动物

健康雄性SD大鼠,体质量(250?25g),购于河北省实验动物中心,饲养于河南中医学院动物实验中心(许可证号:SYXK(豫).2010-0001).

2方法

2.1溶液配制

(1)7-羟基香豆素、香豆素混合对照品溶液的制备精密称取7-羟基香豆素、香豆素适量于10mL 容量瓶中,加甲醇溶解,定容制得质量浓度分别为0.05、0.35mg/mL的混合储备液,使用时用甲醇稀释.

(2)6β-羟基睾酮溶液和睾酮对照品溶液的制备采用逐步稀释法将原始质量浓度为10μg/mL 的6β-羟基睾酮溶液稀释为5、2.5μg/mL;精密称取睾酮适量于10mL容量瓶中,加甲醇溶解,定容,得质量浓度为302.1μg/mL的储备液,使用时用甲醇稀释.

(3)NADPH再生系统孵化液及孵化启动剂的制备精密称取MgCI2、KCI、NADPH适量于10mL 容量瓶中,用0.1mol/L Tris-HCI缓冲液溶解并定容,得NADPH再生孵化液(pH7.40).精密称取NADPH1mg于1mL容量瓶,用质量分数1%NaH-CO

3

定容,得孵化启动剂.

2.2肝微粒体的制备及CYP450酶活性测定采用超速离心法[5]制备肝微粒体.大鼠禁食12 h后断头处死,放出血液,迅速剖开腹腔,用预冷生理盐水灌流,取出肝脏,将新鲜肝脏放入冰冷的生理盐水中反复冲洗,洗至溶液呈淡黄色后,用滤纸擦干并称量,用于计算肝脏指数.按1?4加入匀浆缓冲液,快速剪碎肝脏,用电动玻璃匀浆机匀浆,制成肝匀浆.将匀浆后的肝脏转移至离心管,在4?下10000?g离心20min.取上清液在4?下105000?g离心60min.红色沉淀即为肝微粒体,将肝微粒

415暨南大学学报(自然科学与医学版)第35卷

体沉淀重悬于0.25mol /L 蔗糖溶液,可新鲜使用或

存放于-80?备用.依据Omura 和Sato 法[6]

测定各

组肝微粒体CYP450酶活性.2.3

分组及给药

[7]

大鼠随机分成12组,

每组5只.分别为:①空白对照组:0.5%CMC-Na ,ig ;②苯巴比妥钠组:75mg /kg ,ip ;③地塞米松组:80mg /kg ,ig ;④β-萘黄酮组:75mg /kg ,ip ;⑤酮康唑组:82.5mg /kg ,ig ;⑥大黄苷元给药组,给药剂量分别为:7.1、14.4、30.8、46.6、51.6、61.6、100.1mg /kg ,ip.各组均在末次给药12h 后禁食不禁水,24h 后取肝制备微粒体.2.4

肝微粒体外温孵条件及样品处理

精密量取300μL 孵化液、

100μL CMC-Na 肝微粒体、50μL 探针药物溶液,涡旋混合0.5min ,于37?恒温箱中预热5min ,加入50μL 启动剂,涡旋混合1min ,于37?恒温箱中孵化30min ,置于-30?低温冰箱终止反应.取终止反应后的样品,解冻,涡旋混合1min ,加1mL 乙酸乙酯,涡旋混合5min ,4000r /min 离心20min ,吸取上清液,下层再加1mL 乙酸乙酯萃取,重复3次,合并萃取液,空气流下吹干,加100μL 流动相溶解,13000r /min 离心10min ,取上清液,即得.

2.5代谢物检测色谱条件

6β-羟基睾酮:色谱柱:Venusil XBPC18(L )(4.6

mm ?250mm ,5μm )(天津博纳艾杰尔科技有限公司);流动相:V 甲醇?V 水=62?38);流速:0.9mL /min ;检测波长:254nm ;柱温:30?;进样量:20μL.

7-羟基香豆素:色谱柱:Venusil XBPC18(L )(4.6mm ?250mm ,5μm )(天津博纳艾杰尔科技有限公司);流动相:V 乙腈?V 0.05%甲酸水=20?80);流速:1.0mL /min ;检测波长:280nm ;柱温:40?;进样量:20μL.2.6

数据分析处理

实验数据均用均数?标准差(珋x ?s )表示,所有数据应用SPSS 17.0统计软件进行单因素ANOVA 分析,

P <0.05表示有统计学意义.3

实验结果

3.1

系统专属性试验

取大鼠100μL 空白肝微粒体,不加探针药物,

照2.4节条件进行孵化和样品处理,进样得空白肝微粒体色谱图.同样操作得混合探针药物溶液色谱图(见图1和图2)

a :对照品溶液;

b :空白肝微粒体溶液;

c :探针药物溶液(1.7-羟基香豆素2.香豆素)

图1

CYP2A6活性色谱图

Fig.1

The activity of CYP2A6chromatogram

5

15第6期冯素香,等:大黄苷元对大鼠药物代谢酶CYP2A6、CYP3A4活性的影响

a:对照品;b:空白肝微粒体;c:探针药物溶液(1:6β-羟基睾酮;2:睾酮)

图2CYP3A4酶活性色谱图

Fig.2The activity of CYP3A4chromatogram

由图可知,所建方法能有效分离样品中各成分,排除杂质干扰,专属性良好.

3.2线性范围和检测限

在经灭活的大鼠肝微粒体孵育体系中,分别加入适量各系列质量浓度的探针药物,照2.4节条件进行孵化和样品处理,记录色谱图,以质量浓度为横坐标,相应的峰面积为纵坐标,建立工作曲线.7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的标准曲线方程分别Y= 13367X+2685.9(R2=0.9994,n=7)、Y=18291 X+2829.9(R2=0.9994,n=7).结果表明:7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮分别在0.81875 52.4μg/ mL、0.375 10.0μg/mL范围内程良好的线性关系.7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的最低检测限均为0.03μg/mL(S/N≧3).

3.3方法回收率

在灭活的大鼠肝微粒体孵育体系中,分别加入低、中、高3个质量浓度的7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮对照品溶液,配制成系列样品照2.4节样品处理方法进行处理后采用高效液相色谱法测定.结果表明低、中、高质量浓度的7-羟基香豆素回收率分别为89.6%?8.9%、94.3%?3.3%、94.3%?3.3%.低、中、高质量浓度的6β-羟基睾酮回收率分别为91.1%?5.2%、96.3%?5.0%、98.1%?7.6%.3.4精密度试验

选择低、中、高3种质量浓度,以空白大鼠肝微粒体配制质量控制(QC)样品,每个质量浓度点5份样品,连续测定5d,以随行标准曲线,计算QC样品中各成分的实测质量浓度,根据QC样品的各成分实测质量浓度计算本法的日内和日间精密度.结果表明:7-羟基香豆素低、中、高3种质量浓度的日内精密度RSD分别为3.4%、2.4%、3.9%(n=5);日间精密度RSD分别为8.4%、5.3%、6.8%(n= 5).6β-羟基睾酮低、中、高3种质量浓度的日内精密度RSD分别为6.4%、1.4%、1.1%(n=5);日间精密度RSD分别为7.4%、4.7%、2.6%(n=5).7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的日内和日间精密度的RSD%均<10%,符合生物样品测定要求.

3.5大黄苷元对CYP2A6、CYP3A4活性的影响(1)高、中、低剂量大黄苷元对CYP2A6、CYP3A4活性的影响依据2.4项下,分别以香豆素、睾酮为探针药物,与CMC-Na空白对照组组、PB 诱导组、DEX诱导组、β-NF诱导组、KET抑制组、大黄苷元高剂量组(61.6mg/kg)、中剂量组(30.8 mg/kg)、低剂量组(14.4mg/kg)肝微粒体进行孵化试验,处理样品后进行高效液相测定其代谢产物7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的生成量,研究大黄苷

615暨南大学学报(自然科学与医学版)第35卷

元对CYP2A6、CYP3A4活性的影响.结果见图3、

4.注:大黄苷元给药组与空白组相比,

1)P <0.01,2)P <0.05;与PB 组相比:3)P <0.01,

4)P <0.05;与DEX 组相比:5)P <0.01;与β-NF 相比:6)P <0.01;与KET 相比:7)P <0.01

1-CMC-Na 给药组;2-PB 给药组;3-DEX 给药组;4-β-NF 给药组;5-KET 给药组;6-大黄苷元高剂量组;7-大黄苷元中剂量组;8-大黄苷元低剂量组

图3

大黄苷元对CYP2A6活性影响图

Fig.3

the diagram of rhubarb aglycone affect on CYP2A6ac-

tivity

注:大黄苷元给药组与空白组相比,

1)P <0.05;与PB 组相比:2)P <0.01,3)P <0.05;与DEX 组相比:4)P <0.01;与β-NF 相比:5)P <0.01;与KET 相比:6)P <0.01

1-CMC-Na 给药组;2-PB 给药组;3-DEX 给药组;4-β-NF 给药组;5-KET 给药组;6-大黄苷元高剂量组;7-大黄苷元中剂量组;8-大黄苷元低剂量组

图4

大黄苷元对CYP3A4活性影响图

Fig.4

the diagram of rhubarb aglycone affect on CYP3A4ac-

tivity

由图可知大黄苷元高、中、低剂量给药组代谢产物7-羟基香豆素的生成量高于CMC-Na 给药组和KET 给药组,均有显著差异(P <0.05)、(P <0.01),显示其对CYP2A6均有诱导作用.大黄苷元高剂量给药组代谢产物6β-羟基睾酮的生成量高于CMC-Na 、KET 给药组,均有显著差异(P <0.05)、(P <0.01),显示其对CYP3A4有诱导作用,

大黄苷元中、低剂量与CMC-Na 给药组对比,差异性不显著.

(2)大黄苷元不同给药剂量与7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮生成量的关系

依据2.4节方法,分别

以香豆素、睾酮为探针药物,与大黄苷元不同剂量组肝微粒体进行孵化试验、处理样品进行高效液相测定其代谢产物7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的生成量,研究大黄苷元对CYP2A6、CYP3A4活性的影响.结果见图5和图

6.

图5大黄苷元不同给药剂量与7-羟基香豆素生成量的关系Fig.5

The relation of different dose of rhubarb aglycone with generation capacity of 7-

hydroxycoumarin

图6大黄苷元不同给药剂量与6β-羟基睾酮生成量的关系Fig.6

The relation of different dose of rhubarb aglycone with generation capacity of 6β-hydroy testosterone

结果表明:随着大黄苷元剂量的增加,7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的生成量都随之增加,表明大黄苷元对CYP2A6、CYP3A4活性诱导作用随着剂量增加而增强.

4

讨论

研究表明,

CYP2A6可催化香豆素的7位羟化反应

[8]

,CYP2A6是人肝微粒体中最主要、可能也是

唯一参与香豆素7-羟化反应的酶,香豆素与其他探

7

15第6期冯素香,等:大黄苷元对大鼠药物代谢酶CYP2A6、CYP3A4活性的影响

针药物相比具有专属性.睾酮可特异性地通过CYP3A4代谢发生6β-羟基化反应,可利用睾酮作为研究药物对CYP3A4酶介导的睾酮代谢影响的特异性探针底物[9],本实验以香豆素、睾酮为探针,分别建立了其代谢产物7-羟基香豆素、6β-羟基睾酮的HPLC检测方法,方法专属性好,准确度、灵敏度高.本实验结果表明,高、中、低剂量的大黄苷元对CYP2A6均具有诱导作用,高剂量的大黄苷元对CYP3A4有诱导作用,中、低剂量大黄苷元对CYP3A4的影响不显著.随着大黄苷元质量浓度的增加,诱导作用呈增加趋势.本研究结果提示,临床上使用大黄和其他含大黄的制剂时,应关注其对CYP2A6和CYP3A4的诱导作用,注意避免药物相互作用的发生,减少药物不良反应.

药物代谢酶活性测定一直是临床药理学科中较为活跃的研究领域,共用药物对CYP450各亚酶活性的抑制或诱导是引起临床不良反应的重要原因,本文以香豆素、睾酮为探针药物探讨了大黄苷元对大鼠细胞色素酶CYP2A6、CYP3A4活性的影响,为今后大黄苷元的临床研究提供参考和依据.

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[责任编辑:黄建军]

815暨南大学学报(自然科学与医学版)第35卷

药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化

药物化学---药物的化学结构与体内代谢转化 方浩 第一部分概述 对人体而言,绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。当药物进入机体后,一方面药物对机 体产生诸多生理药理作用,即治疗疾病;另一方面,机体也对药物产生作用,即对药物的吸收、分布,排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化,也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物,或由无效结构转变成有效结构。在这过程中,也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此,研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位。通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例,科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中,应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题,并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中,对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中,重点从药物代谢酶角度入手,讨论药物在体内发生的生物转化,以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。 药物的代谢通常分为两相:即第I相生物转化(Phase I )和第n相生物转化(Phase n )。第I相主要是官 能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。第n相又称为结合反应(Conjugaten),将第I相中药物产生的极性 基团与体内的内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第I相反应后,无需进行第n相的结合反应,即可排出体外。 第二部分基本概念、基本知识及重点、难点 一、药物代谢的酶(En zymes for Drug Metabolism) 第I相生物转化是官能团化反应,是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化一还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P-450酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 (一)细胞色素P-450酶系 CYP-450(Cytochrome P-450 enzyme system , CYP-450)是一组酶的总称,由许多同功酶和亚型酶组成, 是主要的药物代谢酶系,在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。CYP-450存在于 肝脏及其它肝脏外组织的内质网中,是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme-coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧,使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。CYP-450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解,氧化 硫醚成亚砜等的反应(见表1)。 表1 CYP-450催化的一些药物代谢的氧化反应类型 底物产物

【医疗药品管理】 中药炮制对药物影响

第二章中药炮制对药物的影响 目的要求: 1、掌握中药炮制对药性的影响 2、掌握炮制对生物碱、苷类、挥发油类成分的影响 3、熟悉炮制对鞣质、蛋白质、油脂类成分的影响 4、熟悉炮制对中药制剂、对中药临床疗效的影响 第一节炮制对中药药性的影响 一、炮制对四气五味的影响 1、通过炮制缓和药物原有性味 如栀子苦寒之性甚强,经过辛温的姜汁制后,能降低苦寒之性,以免伤中,即所谓“以热制寒” 。补骨脂辛热而燥,易于伤阴,用咸寒润燥的盐水 炮制,可以缓和辛燥之性,即“以寒制热”。 “反制”-用药性相反的辅料或药物进行炮制 2、通过炮制增强药物原有性味 如以苦寒的胆汁制黄连,更增强黄连苦寒之性,所谓“寒者益寒”。以辛热的酒制仙茅,增强了仙茅的温肾壮阳作用,所谓“热者益热”。 “从制”-用药性相近的辅料或药物进行炮制。 3、改变药物性味,扩大药物的用途 如生地甘寒,具有清热凉血、养阴生津;制成熟地后,则转为甘温,具有滋阴补血的功效。即一者性寒,主清;一者性温,主补。 天南星辛温,善于燥湿化痰,去风止痉;加胆汁制成胆星,性味苦凉,具清热化痰,息风定痉的功效。即一者性辛温,主燥湿化痰;一者性苦凉,主清热化痰。 二、炮制对升降浮沉的影响 1、辅料制对升降浮沉的影响 通常酒炒性升,姜汁炒则散,醋炒能收敛,盐水炒则下行。如酒黄柏。砂仁为行气开胃、化湿醒脾之品,作用于中焦,盐炙后,可以下行温肾,治小便频数。 2、炮制方法对升降浮沉的影响。(生升熟降) 如莱菔子能升能降,生品以升为主,用于涌吐风痰;炒后则以降为主,长于降气化痰,消食除胀。 三、炮制对归经的影响 1、以辅料炮制药物,引药归经 如醋制入肝经,蜜制入脾经,盐制入肾经等,醋延胡索 2、炮制增强药物对其中某一脏腑或经络的作用 如益智仁入脾、肾经,具有温脾止泻、固精、缩尿等功效;盐炙后则主入肾经,专用于涩精、缩尿。醋柴胡 3、炮制改变药物归经 生地可入心经,以清营凉血为长,制成熟地后则主入肾经,以养血滋阴、益精补肾见长。 四、炮制对药物毒性的影响

药物代谢酶基因多态性简介

药物代谢酶基因多态性简介 代谢酶基因多态性是指由于编码代谢酶的DNA序列的单核苷酸多态性等可遗传变异,导致的不同种群之间代谢酶的底物特异性无变化,但是代谢酶的活性存在显著的差别的现象。由此可能造成个体间PK和药物反应的差异,进而造成不必要的治疗失败和毒副作用。单核苷酸多态性(SNPs)存在于Ⅰ相代谢酶、Ⅱ代谢酶和转运体等多个方面,其中临床影响较大的为CYP450酶的基因多态性,因此了解不同人群代谢酶活性的差异有助于理解种群间PK差异和实现个性化治疗。SNPs存在于许多亚型的代谢酶中,Sarah等人的研究结果显示如下图,其中高加索人种中CYP2D6多态性的频率最高,其次为CYP2A6和2B6。但是并非所有的CYPs均参与药物代谢,既存在较高频率的多态性,又与药物代谢相关的为CYP1A2, 2D6, 2C9和2C19,其中CYP2D6与多数药物的代谢相关,下文将以CYP2D6为代表阐述其进化特征、功能多样性和临床影响等相关内容。 CYP2D6是由497个氨基酸组成的多肽,其对生物碱类物质具有较高的亲和力,该酶不可被环境因素调控且不能被诱导。最早CYP2D6的多态性是由

于个体间PK差异引起人们注意的,而后随着生物技术手段的提升才逐渐揭开其遗传基础。CYP2D6位于染色体22q13.1上,其邻近包含两个假基因CYP2D7和CYP2D8。至今发现了几十种CYP2D6的等位基因,大多数编码有缺陷的基因产物,最常见的突变型等位基因分布于不同种群中,如CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*10和CYP2D6*17等,详细见下图,其可分为彻底失活、活性降低、正常、活性增加和活性本质上的改变五大类,在不同种群中分布特点有明显的差异。亚洲人群最常见的CYP2D6*10,其发生了P34S的有害突变导致了P450折叠功能的丧失而造成不稳定性,且降低了底物的亲和力。非洲人群中常见突变体为CYP2D6*17发生的错义突变导致其活性位点结构发生改变,由此造成底物特异性发生改变,且其活性低于野生型。 如下图演示了CYP2D的演变规律,啮齿动物与人的活性CYP2D基因的数量存在巨大的差异,小鼠有9个不同的活性基因,而人只有1个,且7%的高加索人群缺失该活性基因。由于CYP2D6对于生物碱类的生物毒素具有高亲和力,进化角度可以认为小鼠需要保留较多的活性基因来维持解毒能力,而人类的饮食结构更为严谨进而逐渐不需要更多的活性基因。 不同人群中的CYP2D6的代谢活性可分为超快代谢(ultrarapid metabolizers, UMs)、快代谢(extensive metabolizers, EMs)、中等代谢(intermediate metabolizers, IMs)和慢代谢(poormetabolizers, PMs)四种类型。一般而言,白人种PMs的频率较高约为10%左右,而亚洲人群中

(完整版)执业药师药物代谢动力学习题及答案

第二章药物代谢动力学 一、最佳选择题 1、决定药物每天用药次数的主要因素是 A、吸收快慢 B、作用强弱 C、体内分布速度 D、体内转化速度 E、体内消除速度 2、药时曲线下面积代表 A、药物血浆半衰期 B、药物的分布容积 C、药物吸收速度 D、药物排泄量 E、生物利用度 3、需要维持药物有效血浓度时,正确的恒定给药间隔时间是 A、每4h给药一次 B、每6h给药一次 C、每8h给药一次 D、每12h给药一次 E、每隔一个半衰期给药一次 4、以近似血浆半衰期的时间间隔给药,为迅速达到稳态血浓度,可以首次剂量 A、增加半倍 B、增加1倍 C、增加2倍 D、增加3倍 E、增加4倍 5、某药的半衰期是7h,如果按每次0.3g,一天给药3次,达到稳态血药浓度所需时间是 A、5~10h B、10~16h C、17~23h D、24~28h E、28~36h 6、按一级动力学消除的药物,按一定时间间隔连续给予一定剂量,达到稳态血药浓度时间长短决定于 A、剂量大小 B、给药次数 C、吸收速率常数 D、表观分布容积 E、消除速率常数 7、恒量恒速给药最后形成的血药浓度为 A、有效血浓度 B、稳态血药浓度 C、峰浓度 D、阈浓度 E、中毒浓度 8、药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着 A、药物作用最强 B、药物吸收过程已完成 C、药物消除过程正开始 D、药物的吸收速度与消除速率达到平衡 E、药物在体内分布达到平衡 9、按一级动力学消除的药物有关稳态血药浓度的描述中错误的是 A、增加剂量能升高稳态血药浓度 B、剂量大小可影响稳态血药浓度到达时间 C、首次剂量加倍,按原间隔给药可迅速达稳态血药浓度 D、定时恒量给药必须经4~6个半衰期才可达稳态血药浓度 E、定时恒量给药达稳态血药浓度的时间与清除率有关 10、按一级动力学消除的药物,其消除半衰期 A、与用药剂量有关 B、与给药途径有关 C、与血浆浓度有关 D、与给药次数有关 E、与上述因素均无关 11、某药按一级动力学消除,其血浆半衰期与消除速率常数k的关系为 A、0.693/k B、k/0.693 C、2.303/k D、k/2.303 E、k/2血浆药物浓度 12、对血浆半衰期(一级动力学)的理解,不正确的是 A、是血浆药物浓度下降一半的时间 B、能反映体内药量的消除速度 C、依据其可调节给药间隔时间 D、其长短与原血浆浓度有关 E、一次给药后经4~5个半衰期就基本消除 13、静脉注射1g某药,其血药浓度为10mg/dl,其表观分布容积为 A、0.05L B、2L C、5L D、10L E、20L 14、在体内药量相等时,Vd小的药物比Vd大的药物 A、血浆浓度较低 B、血浆蛋白结合较少 C、血浆浓度较高 D、生物利用度较小 E、能达到的治疗效果较强 15、下列叙述中,哪一项与表观分布容积(Vd)的概念不符 A、Vd是指体内药物达动态平衡时,体内药量与血药浓度的比值 B、Vd的单位为L或L/kg C、Vd大小反映分布程度和组织结合程度 D、Vd与药物的脂溶性无关 E、Vd与药物的血浆蛋白结合率有关 16、下列关于房室概念的描述错误的是 A、它反映药物在体内分却速率的快慢 B、在体内均匀分布称一室模型 C、二室模型的中央室包括血浆及血流充盈的组织 D、血流量少不能立即与中央室达平衡者为周边室 E、分布平衡时转运速率相等的组织可视为一室 17、影响药物转运的因素不包括

中药炮制对中药化学成分的影响

中药炮制对中药化学成分的影响 中药炮制是以中医药基本理论为指导,根据辩证施治用药的需要和药物自身的理化性质以及制剂的不同要求,对原药材进行的一整套加工处理。中药经炮制后,由于加热、加辅料等处理,可以使某些中药中的化学成分发生变化,有的成分被溶解出来,有的成分被分解或转化成新的成分,有的成分有量的增减,当炮制成饮片后其化学成分、理化性质都可能发生很大的改变,从而影响药物的疗效,所以只有在搞清楚中药在炮制过程中的化学成分变化及其机理的基础上,才能更好地了解中药炮制的目的,进而探讨中药炮制的真正意义,同时为制定合理的炮制工艺和质量标准提供科学依据。 中药炮制是研究中药炮制理论,工艺,规格,质量标准,历史沿革及其发展方向的一门学科,中药炮制是根据中医药理论,依照辩证施治用药的需要和药物自身性质,以及调剂、制剂的不同要求,所采取的一项制药技术。 中药的化学成分是其发挥临床作用的物质基础。中药的化学成分是相当复杂的,可以认为中药的作用是综合性的。中药在炮制过程中,由于温度、时间、溶剂及各种不同辅料的处理,使中药的化学成分发生一系列变化。 1.炮制对中药中挥发油类成分的影响 挥发油是一些具有芳香气味的油状物,在常温下能挥发,并易随水蒸气蒸馏,所以叫挥发油或称精油。含挥发油的中药,经过加热炮制后,可使所含挥发油显著减少。炮制目地主要是减少或除去某些挥

发油的副作用,如麻黄的发汗作用,主要是挥发油,蜜制后,挥发油损耗,故发汗作用减低,而蜜能润肺止咳,更增加了止咳平喘的作用。还有的含挥发油成分药物的炮制是根据改变药性或减低毒性的需要而进行的。如白术炮制后挥发油中的苍术酮可转化为白术内酯Ⅰ,白术内酯Ⅲ,双白术内酯。由于挥发油中成分复杂,且多不稳定,所以在炮制时应注意药物中成分的变化而改变疗效。 2.炮制对中药中无机成分及微量元素的影响 在矿物和贝壳类药物中大量存在着无机成分,在植物药物中也有一些无机盐类,如钾、钙、镁、碘等,它们或与有机物质结合存在,或成为特殊形状的结晶。炮制对含无机成分的药物也有影响。如夏枯草中含有大量钾盐,若经长时间的水处理,会大大降低其利尿作用,故在处理夏枯草时不宜长时间浸洗。如矿石类药物经过煅烧后失去部分结晶水,成为无水化合物,不仅使药物易于粉碎,而且使药物进一步纯净,起到一定的医疗作用,如明矾为含水硫酸铝钾的复盐,在200℃失去结晶水,煅后凝固蛋白,增强吸水,干燥收敛防腐及抑制作用。同时炮制可以减少有害元素含量。通过对马钱子炮制前后水煎液中33种元素的测定分析,炮制后元素含量增加的有24种,含量减少的有9种,且大多为有害元素,如汞元素炮制前是炮制后200倍,而炮制后锌、锰、铁、钙、磷均高于炮制前1倍以上。这些有益元素的增加和有害元素的减少及元素内部构成比的改变,为马钱子炮制后毒性的降低及增加通络止痛、消肿散结的作用提供了一定依据。

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目 药物体代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体浓度和敏感性,导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展,药物基因组学领域得到了迅猛发展,越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具,部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息,涉及的药物基因组生物标记物42个。此外,部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性(如MGMT基因甲基化)的检测列入疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。 药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)和药物效应动力学(pharmacodynamics,PD)两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体吸收、分布、代谢和排泄规律,侧重于阐明药物的体过程;药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制,其容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变

化,侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量,实现个体化用药,从而提高药物治疗的有效性和安全性,防止严重药物不良反应的发生。目前美国FDA和我国食品药品监督管理局(CFDA)都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。而在基因表达的检测方面,由于RNA的稳定性差,样本处置不当可导致目标RNA降解,使得检测结果不准确,影响临床判断。因此,RNA检测试剂的研发相对滞后。1. 药物代谢酶与转运体基因多态性检测 1.1 ALDH2*2多态性检测线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)同时具有乙醛脱氢酶和酯酶活性,参与乙醇、硝酸甘油等药物的代谢。ALDH2代谢活化硝酸甘油成其活性代谢产物一氧化氮。ALDH2*2(Glu504Lys,rs671)多态导致所编码蛋白质504位谷氨酸被赖氨酸所取代,携带突变等位基因(ALDH2*2)的个体ALDH2酶活性下降,杂合子个体酶活性仅为野生型个体的10%,突变纯合子个体酶活性缺失。因此,携带ALDH2*2等位基因的个体酒精代谢能力下降,少量饮酒即出现脸红、心跳加速等不适;代谢硝酸甘油的能力下降,硝酸甘油抗心肌缺血的效应减弱。亚洲人群中ALDH2*2等位基因的携带率为30~50%。携带ALDH2*2等

药物代谢动力学完整版

药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程:肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点:①顺浓度梯度转运②无选择性,与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点:①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括:主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点:①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括:①易化扩散类似于主动转运,但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些,各有何特点? 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程,是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点: ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制; ②生物样本中的药物分析方法干扰较多,较难建立; ③由于试验个体间的差异,导致试验结果差异较大; ④整体动物或人体研究所需药量较大,周期较长。 2. 在体肠灌流法:本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法:该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞,并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点: ①Caco-2细胞易于培养且生命力强,细胞培养条件相对容易控制,能够简便、快速地获得大量有价值的信息; ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞,同源性好,可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运; ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达,因此更接近药物在人体内吸收的实际环境,可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制; ④可同时研究药物对粘膜的毒性; ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点: ①酶和转运蛋白的表达不完整,此外来源,培养代数,培养时间对结果有影响; ②缺乏粘液层,需要时可与HT-29细胞共同培养。

大黄炮制方法以及临床应用

大黄炮制方法以及临床应用 发表时间:2012-12-24T16:25:41.217Z 来源:《中外健康文摘》2012年第36期供稿作者:陈云[导读] 因大黄生品与炮制品在功效上存在较明显的差异,所以临床应用也各有其适应症。陈云(江苏省南通市崇川区长城药房 226001) 【摘要】大黄是多种蓼科大黄属的多年生草本植物的合称,是一种常用的中药,中医认为,大黄味苦性寒,入脾、胃、大肠、心包、肝经,主要有通便导滞、利胆退黄之功效;可用于热结便秘、血热妄行、瘀血结滞、湿热黄疸、结石内阻等多种病症的治疗。因大黄生品与炮制品在功效上存在较明显的差异,所以临床应用也各有其适应症。 【关键词】大黄炮制方法临床应用 中药必须经过炮制后才能入药,根据中医药理论,依照辩证施治用药需要和药物自身性质,以及调剂、制剂的不同要求,所采取的一项制药技术。传统的大黄炮制方法有生大黄、熟大黄、酒制大黄、大黄炭、醋大黄,现把大黄的炮制方法、功能及临床应用特点归纳如下: 1. 生大黄 1.1 饮片制法:取原药材洗净,大小分开除去杂质,水适量浸润质软,以水浸药透为度,捞出切成片或块,低温干燥或晾干,表面显黄棕色至淡红棕色,平整,有明显散在或环列的星点状锦纹或虎斑纹,有空隙,周边色深,有纵皱纹及疙瘩状隆起,质坚脆。 1.2 临床应用:生大黄其性苦寒、气味重浊,走而不守,直达下焦,泻下作用峻烈,攻积导泻,泻火解毒力强,临床主要用于实热便秘、高热谵语、发狂、吐血、湿热黄疸、跌打淤肿、血瘀经闭、热毒肠痈、淤血、腹痛、痈肿疔毒以及外治烧烫伤等症。常用量入煎剂每日10~15克。 2. 熟大黄 2.1 炮制方法:取大黄块或片,用黄酒喷拌焖润,待酒吸尽后,置适宜的容器内,密闭隔水加热,蒸至内外均呈黑褐色时取出,晒至将干时,再与蒸液拌匀吸尽,晒干或烘干,饮片质坚实。每100公斤大黄块用30公斤黄酒。 2.2 临床应用:蒸熟后的大黄酸显著减少,番泻苷仅余微量,其泻下力十分缓和,能减轻伤胃气、伤阳血、腹痛等作用,但其活血作用较强,临床上常用于淤血诸症,如跌打损伤等,淤血停滞可与当归、木香、红花等行气活血药同用;适用于老人体虚并有瘀血证者。常用量入煎剂每日3~6克。 3. 酒制大黄 3.1 炮制方法:酒大黄俗称酒军,是取生大黄块或片100kg用黄酒10kg喷淋拌匀稍闷,用文火微炒至色泽加深时,取出放凉备用。饮片质坚实,深棕色或棕褐色,断面浅棕色,无焦斑,略有酒香。 3.2 临床应用:因黄酒性温味辛,能通血脉,酒制大黄泻下作用趋势能缓和寒下,同时使药力上行而起泻心火、肝火作用;临床上一般用于目赤、咽肿、齿龈肿痛等;就大黄有升提之性,能引药上行,善清上焦实热,对于热病时疫,头痛壮热常与黄芩、黄连、栀子等通用,以增强清上焦湿热作用,方如“三黄栀子鼓汤”;酒制大黄也善治血热妄行之吐血、头疼等,如火邪上炎所致的头痛、目赤、牙痛等:还能减轻腹痛之副作用,增强活血祛淤之功。常用量入煎剂每日10~20克。 4. 大黄炭 4.1 炮制方法:取大黄块或片,将生大黄置于锅内,用文火加温渐至武火炒至内焦黄外焦黑时取出,推开放凉备用;注意炒炭若骤然用武火,易致炭化失效,若火候不急易造成生药成分存在,达不到炮制效果,影响疗效。 4.2 临床应用:炒炭后,泻下作用极微,主要具有凉血化瘀,止血功效,可用于大肠积滞的大便下血,以及热血伤络、血不循经之各种出血症;代表方有“十灰散”对于大肠有积滞的痢疾以及便血症,可与金银花、黄芩等合用方如“双炭饮”,此外还有用于凉血止痛的“犀角地黄丸”等。常用量入煎剂每日15~30克 5. 醋大黄 5.1 炮制方法:取生大黄100kg块或片加米醋15kg喷洒拌匀,稍焖润,待醋吸尽,置炒锅内微火加热翻炒至深火黄色,取出摊晾。饮片偶有焦斑,微有醋气。 5.2 临床应用:大黄醋炒后可除去腹痛、恶心、呕吐等胃肠道反应,但消积化瘀力增强,主要有清热化湿,消积散痞作用;与枳实、白术、神曲等合用,可用于治疗湿热内阻、脘腹痞满、下痢、泄泻;与三梭、红花、水蛭等配伍能治痛经闭经、产后血瘀腹痛、产后胎衣不下等;此外,醋大黄清热利胆、活血通腑且能引药入肝,也用于治肝胆瘀滞证及肝硬化、肝炎、肝癌、肝胆结石等。 6. 结论 大黄经炮制总蒽醌变化较少,结合蒽醌下降幅度大,而游离蒽醌下降幅度小,可能是加热过程中结合蒽醌转化为游离蒽醌,总蒽醌含量变化甚微,游离蒽醌也降低或微增,但长时间高温也可造成大幅度蒽醌类降低[1]。总之,大黄经不同的炮制,有效成分也发生变化。大黄各种炮制品均有一定抑菌效力,其中酒大黄抑菌效力与生品相近[2]。目前对大黄炮制后的药理研究主要在各个炮制品泻下作用、抑菌作用、抑制消化酶活性、止血和抗应激作用等方面[3]。由于炮制产生不同的药理作用,要求医生必须了解大黄及炮制品的方法、有效成份、药效作用等,才能合理用药,达到药效,保证中医用药的安全。 参考文献 [1]范秦鹤.大黄炮制的历史与现状. 陕西中医学院学报,1997.20(1):34~36. [2]谭复成, 朱烈彬. 大黄的不同炮制品与药效关系探讨. 中华中西医学杂志. 2006; 4(3): 60~61. [3]赵海霞. 炮制对大黄化学成分及药理作用的影响. 光明中医. 1997; 12(5): 48~50.

药物化学名词解释

药物—特殊化学品:用来预防、治疗、诊断疾病;为了调节人体生理机能、提高生活质量、保持身体健康 药物化学就是一门发现与发明科学、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)直接相互作用规律得综合性学科。 先导化合物:具有特定生理活性得化合物,可作为结构修饰与结构改造得模型,从而获得预期药理作用得药物。发现途径与方法:从天然产物得到;以现有药物作为先导化合物;用活性内源性物质作;利用组合化学与高通量筛选得到;利用计算机进行靶向筛选得到。优化方法:采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究。 新化学实体(NCE)在以前文献中为未报道过,并且能以安全、有效得方式治疗疾病得新化合物。 新药发现:靶分子得确定与选择,靶分子得优化,先导化合物得发现,先导化合物得优化。ADM E:吸收、分布、代谢、排泄。化学物既定理化性质。 脂水分配系数:药物在正辛醇中与水中分配达到平衡时得浓度比值。P=Co/Cw。 亲水:扩散至血液体液亲脂:通过生物膜 立体化学作用:几何异构,光学异构,构象异构

优势构象:分子势能最低得构象。未必未药效构象,与受体作用实际构象。 药效构象:药物与受体作用就是所采取得实际构象。 构象等效性:药物分子得基本结构不同,但可能会以相同得作用机制引起相同得药理或毒理作用,这就是由于它们具有共同得构象,即构象等效性。 代谢拮抗:设计与生物体内基本代谢物结构有某种相似度得化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物被利用,或掺入生物大分子中形成伪生物大分子,导致致死合成,影响细胞生长 计算机辅助药物设计(CADD)利用计算机得快速计算功能,全方位得逻辑制断功能,一目了然得图形显示功能,将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学与信息科学等学科交叉,从药物分子得作用机制入手进行药物设计。 生物靶点:能够与药物分子结合并产生药理效应得生物大分子受体、酶、离子通道、核酸 生物电子等排体:具有相似得物理及化学性质得基团或取代基产生得大致相似、相关或相反得生物活性得一种物质。 如果药物经过化学结构修饰后得到得化合物,在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶得作用又转化为原来得药物而发挥药效时,称原来得药物为母体药物,修饰后得到得化合物为前体药物,简称

中药炮制对药物毒性影响

式要求录入,药品目录中的中药饮片名称按照《中华人民共和国药典》和炮制规范中所载的药名录入。中医师将临床诊断和中药饮片处方直接录入计算机,药师打印电子处方配药,解决了字迹难以辨认的安全隐患,规范了中医师的处方书写,避免了人为因素造成差错。提高了划价的准确率和配药速度。2.2 “大药房、小药库”的管理模式:我院实施了介于传统药库药房管理模式与“零库存”管理模式之间的“大药房、小药库”的运行模式,既可减少中药饮片因长时间积压造成的变质问题,保证中药饮片的质量;又可备用少量库存量的中药饮片以应急,充分配合临床用药,保证中药饮片的供应。具体措施:①改建药房,扩大药房仓储面积;引进新型中药饮片调剂架,整洁、干燥,通风,切实做好防鼠、防潮、防霉等养护工作;采用色标管理,易混淆的中药品种或品名采用不一样颜色的包装,防止“串斗”现象发生。②毒性中药、贵重中药专人专管,设专柜加锁保管,专帐登记。③按规定,每月采购1次中药饮片。对于量大、使用频率高的品种,每月采购2次;对于量小、使用频率低的品种,根据实际使用情况,可1~2个季度采购1次。④库房对不合格的饮片拒不验收,质量不符合标准的不准上架配方。2.3 规范中药调剂操作:每天安排人员轮转,专门负责加药和清场;装斗前饮片要过筛挑拣,杭菊花要用手撕成丝状,药斗里的红花每天要喷点白酒,使其香味闻起来更浓。可预先捣碎的中药提前捣碎以备调配,如生石决明,生石膏等[3];去除一些采摘、洗晒、加工和炮制等过程中带入的杂质。先清理斗中的残渣,再加药;每日下班前,及时清除洒落在桌台上的碎渣、灰尘、泥土等。清扫地板,保持台上台下整洁有序。 2.4 严把审核关:严格执行2005版《处方管理办法》中“四查十对”的原则:查处方,对科别、姓名、年龄;查药名,对剂型、规格、数量;查配伍禁忌,对药品性状、用法用量;查用药合理性,对临床诊断。①审方:审核处方内容的完整性;临床诊断与方剂组成是否相符;是否存在“十八反”“十九畏”和妊娠禁忌;脚注是否正确;是否遵循《中华人民共和国药典》的使用剂量的规定等,如果超量,应及时与中医师沟通,若确实需要,中医师必须加签字,方可进行处方的调配。②复核:主要复核调配过程中差错率大的漏配、错配与多配等3种情况[4]。 2.5 提升中药调剂人员的素质:中药调剂是指根据医师处方将中药饮片配成供患者使用的调剂的过程,是一项负有法律责任的专业操作技能[5]。中药调剂人员只有全面提升专业业务素质,掌握中医理论基础和中药专业知识,才能避免在中药调剂中出现差错,确保患者用药安全有效。具体方案:引进高学历的中药学专业技术人才;培养中药学临床药师;上一级药师担负起下一级药师的教学实践工作,做好传帮带工作。 2.6 建立中药临床药学室:①将医院的常用中药饮片整理成册,每种药材附有简要说明,包括药名和主要鉴别特点等,使中药调剂人员能直观地掌握中药来源、药用部位、形态特征等。培养大家辨认中药的能力;②中药调剂人员下临床查房,收集、监测中药临床不良反应,参与中药方案的治疗;③定期开展院内中药学和中医治疗的讲座;放映国内名老中医、药学专家的讲座,丰富中药调剂人员的专业素质。 综上所述,为保证中药调剂的质量,提高中药疗效,我们分析我院目前中药调剂存在的问题,制定了相应的对策和措施,并给予了实施,以期推动我院中医事业稳步有序地发展。 参考文献 [1]贾公孚,谢惠民主编.药害临床防治大全[M].北京:人民卫生出版社,第1版,2002:1872. [2]陈霞.中药调剂中存在问题的分析及管理方法探讨[J].中医药管理杂志,2011,19(12):1146. [3]李金生,付万敏.北京老中药店中药调剂特色[J].首都医药,2011,11(上):44. [4]程京艳.中药饮片调剂中复核的重要性[J].中国医院用药评价与分析,2011,11(1):79. [5]陆丽珠.中药学综合知识与技能[M].中国科技医药出版社,2007,7(1):1. 中药炮制对药物毒性的影响 张永慧* 关键词:中药炮制;药物毒性 中图分类号:R283.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0979(2012)15-0076-02 传统中药炮制学在理论认识及操作方法上,目前还不能完全适应现在中医药学发展的步伐。科学的态度是运用现代药理学、植物化学等知识来发掘祖国医药学,并研究中药炮制对提高临床医学的机理及临床的治疗水平有一定的意义。中医中药是我国医学的瑰宝,是华夏文明的重要组成部分。随着近年来西药不良反应的报道日益增多,“回归自然”,用中医中药治病成为更多患者的选择,中药以其独特的治疗效果,越来越受到人们的重视。但必须认识中药虽是天然药物,含有治疗有效成份的同时含有有毒成份,中药的毒性有广义和狭义之分。广义的毒性是指药物的偏性,即药物的寒、热、温、凉四性,所以俗话说“是药三分毒”。广义的毒性与药物治疗密切相关。中医认为,人体的疾病最终可以归结为“阴阳失调”,而中药就是利用其偏性,“损其有余,补其不足”,从而恢复人体的“阴阳平衡”,达到“阴平阳秘”的状态。狭义的毒性是指药物的毒副作用,即患者服用药物后产生的不良反应,包括急性毒性反应,亚急性毒性反应,长期毒性反应及特殊毒性反应等。 毒性成份是中药产生毒副作用的物质基础。中药毒性成分可以分为两种:一是毒性成分,就是有效成份,治疗作用就是通过毒性成分产生的。如川乌、草乌、雪上一支篙等含的乌头类双酯型生物碱、马钱子含的士的宁,巴豆含的巴豆油,这些都是毒性成份,又是有效成份。如将其去除则药效丧失,但如使用不当则会中毒。二是毒性成份不是有效成份,治疗作用与毒 *内蒙古自治区赤峰市红山区赤峰学院附属医院(024000)2012年5月17日收稿性成份无关,一般将毒性成份去除,即可除去毒性副作用,如苍耳子含的苍耳子苷等,为其更好地发挥其疗效,必须经过炮灸,去其毒性或降低毒性,用于临床,才能更有效地治疗疾病。 传统的中药炮制方法因受历史条件所限,其炮制机理及有效成份尚不清楚,但用现代科学手段分析研究证实。传统的炮制方法大多有价值,并有一定的科学道理。如附子回阳救逆,散寒止痛之要药,已证实其强心作用。主要是因其含微量消旋去甲乌头硷,起镇痛作用的乌头硷,不仅没有强心作用,且对心脏有毒性,病人服用后表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头昏眼花、口舌及四肢发麻,续之瞳孔大散,视觉模糊,呼吸困难,手足抽筋,烦躁不安,心悸,血压下降,最后表现为呼吸,循环衰竭。附子经过水泡,浸、漂、煮等炮制过程,可使乌头硷分解并破坏,而消旋去甲乌头硷因耐热而仍保留,故熟附子有强心作用,而毒性则较生附子大为降低。附子的煎煮时间愈长,其强心作用愈强,毒性也愈低。又如生半夏使咽喉,口舌发麻,肿痛,经过白矾水炮制后,除去毒性成份,保留了良好的去痰作用,又如:大黄有泻下及抗菌等多种作用,有效成份各不相同,泻下作用主要是蒽甙,而抗菌主要是蒽甙元。大黄经酒蒸煮后为制大黄,部分蒽甙转变成蒽甙元,故泻下较缓和,而抗菌作用增强,因此,泻下用生大黄,抗菌用制大黄。但是传统炮制方法,也需有改进之处。如枣仁,过去有“多眠用生,不眠用炒”之说,但现代药理研究证明:生、炒品的镇静作用相似。有关远志的去心,历代医籍均有记载,但实验证实:带心的全远志不仅毒性及溶血作用较去心远志皮少百分之五十,且镇静作用也略强,祛痰作用亦基本一致,故认为远志没有必要去心。有关连翘去心, 6 7内蒙古中医药

基因检测与用药

基因与用药指导 新用药时代 科学的发展让许多不可能变为了可能,攀月登空,潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高科技的元素,基因——DNA更是这其中耀眼的明星。日常我们听到的转基因大豆、转基因动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品,使我们越来越习惯于听说基因的消息,那基因DNA到底离我们有多远呢? 平日老百姓生活最普通的一部分,感冒发烧,到医院拿点药,或者干脆自己到药店买点儿药。好了也便好了,不好只能归咎于“病毒性的”。遇到大病,医生幵药也是按照常规处方,摸着石头过河。患者更是糊里糊涂,听大夫的便是。至于好不好,好到什么程度,那只能说个人差异了。 岂不知,这差异就体现在基因上,而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了我们吃什么药管用,吃什么药不管用。正确合理的用药是未来个体化医疗的重要组成部分。据世界卫生组织统计,全球死亡患者中,1/3是死于不合理用药,而非死于自然疾病本身。 “基因指导用药” 这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是针对侵害人体的细菌而言,抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质。 细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭,导致耐药菌株队伍不断壮大,这导致了细菌耐药性的出现,并且这种耐药形势在抗生素滥用的情况下不断恶化,以至于出现了“超级病菌”。 “基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言,在一般情况下,基因是伴随我们一生不变的,上面提到医生常规用药,同样的病、同样剂量的药,不同患者服用后疗效可能大相径庭,比如:高血压,据不完全统计,我国现有高血压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素,高血压每年在全球造成的死亡超过700万人,也就是每分钟约有13个人因高血压而与世长辞。很多高血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是高血压,同样的药却结果不一样呢?答案是:基因。基因决定了一个人吃何种药有效、吃何沖药无效,甚至有不良反 应。根据现有研究表明,部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是因为相关药物的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂(如美托洛尔、卡维地洛等)、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE-I)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等,其中大部分抗高血压药物可能因为基因多态性差异,致使不同患者个体间出现降压效应的差异。 患者当发现患上高血压时,应到相关医院咨询,医生幵具化验单检测上述基因,并在医生指导下合理选择药物,进行有针对性的用药,以免贻误病情或造成不必要的经济损失。

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)

前言 药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性,导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展,药物基因组学领域得到了迅猛发展,越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具,部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息,涉及的药物基因组生物标记物42个。此外,部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性(如MGMT基因甲基化)的检测列入疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。 药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)和药物效应动力学(pharmacodynamics,PD)两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律,侧重于阐明药物的体内过程;药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制,其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化,侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量,实现个体化用药,从而提高药物治疗的有效性和安全性,防止严重药物不良反应的发生。目前美国FDA和我国食品药品监督管理局(CFDA)都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。而在基因表达的检测方面,由于RNA的稳定性差,样本处置不当可导致目标RNA降解,使得检测结果不准确,影响临床判断。因此,RNA检测试剂的研发相对滞后。 本指南旨在为个体化用药基因检测提供一致性的方法。本指南中所指的药物基因组生物标志物不包括影响抗感染药物反应性的微生物基因组变异。此外,肿瘤靶向治疗药物个体化医学检测指南见《肿瘤个体化治疗的检测技术指南》。 本指南起草单位:中南大学湘雅医院临床药理研究所、中南大学临床药理研究所、中南大学湘雅医学检验所,并经国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会、中国药理学会药物基因组学专业委员会、中国药理学会临床药理学专业委员会和中华医学会检验分会组织修订。 本指南起草人:周宏灏、陈小平、张伟、刘昭前、尹继业、李智、李曦、唐洁、俞

CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则

附件2 CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂 注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,也不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但需要提供详细的研究资料和验证资料,相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用,其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素,直接决定了药物作

用的强度和持久性。人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450(CYP450)同工酶和N-乙酰转移酶(NAT)等。CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶,临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物(如:氯吡格雷)和质子泵抑制剂等。氯吡格雷是一种抗血小板药物,广泛用于:急性冠脉综合征(ACS)患者,包括非ST段抬高性ACS(不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死)和ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)患者,其中,非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者;外周动脉性疾病患者;近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作为一种前体药物,本身并无药理活性,主要经CYP2C19酶代谢活化,产生活性代谢产物,后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合,抑制血小板聚集,干扰ADP介导的血小板活化,发挥抗血小板效应。 CYP2C19酶的编码基因为CYP2C19基因,位于人类10号染色体上。CYP2C19基因含有42个等位基因,CYP2C19*1为野生型等位基因,其编码的酶具有正常活性。CYP2C19*2(rs4244285,c.681G>A)和CYP2C19*3(rs4986893,c.636G>A)编码的CYP2C19酶活性降低,是中国人群中存在的2种主要的等位基因,在中国人群的发生频率分别为23.1%~35%和2%~7%。CYP2C19*17(rs12248560,c.-806C>T)编码的CYP2C19酶活性增强,在中国人群的发生频率约为0.5%~4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外,可能影响CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因还包

(完整版)药代动力学完整版

1.代谢分数fm:药物给药后代谢物的AUC和等mol的该代谢物投用后代谢物的AUC的比值。 第二章药物体内转运 1. 药物肠跨膜转运机制:药物通过不搅动水层;药物通过肠上皮;药物透过细胞间隙;药 物通过淋巴吸收。 2. 血浆蛋白:白蛋白、α1-糖蛋白、脂蛋白 3. 被动转运的药物的膜扩散速度取决于:油/水分配系数 4. 血脑屏障的特点:脂溶性药物易于透过、低导水性、高反射系数、高电阻性。 5. 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程:肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸 收。 6. 肝肠循环:某些药物,尤其是胆汁排泄分数高的药物,经胆汁排泄至十二指肠后,被重 吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点:①顺浓度梯度转运②无选择性,与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点:①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括:主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点:①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括:①易化扩散类似于主动转运,但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些,各有何特点? 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程,是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点: ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制; ②生物样本中的药物分析方法干扰较多,较难建立; ③由于试验个体间的差异,导致试验结果差异较大; ④整体动物或人体研究所需药量较大,周期较长。 2. 在体肠灌流法:本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法:该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞,并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点: ①Caco-2细胞易于培养且生命力强,细胞培养条件相对容易控制,能够简便、快速地获得大量有价值的信息; ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞,同源性好,可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运; ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达,因此更接近药物在人体内吸收的实际环境,可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;

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