肺癌肿瘤异质性对未来治疗的影响WCLC会议
??
Intertumour heterogeneity Intratumour heterogeneity Intercellular heterogeneity Burrell RA, et al. Nature 2013;50:338?45.
Lung adenocarcinoma intertumour heterogeneity
*Data are taken from a prospective study by the Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC); a total of 516 patients with adenocarcinoma were tested.
EGFR = epidermal growth factor receptor; KRAS = Kirsten rat sarcoma viral oncogene; EML4=ALK = echinoderm microtubule-associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase. Kris MG, et al. J Clin Oncol 2011;29:Abstract CRA7506; Data taken from oral presentation.
Percentage incidence of single tumour driver mutations*
NRAS
AKT1 No
mutation detected
MEK1 MET AMP HER2
PIK3CA
BRAF Double
mutants
KRAS
EGFR
2 EML4-ALK ??Mutations were found in 54% of tumours completely tested by the LCMC* ??The three most prevalent aberrant changes detected were: ??EGFR (ErbB1) mutations
??KRAS mutations
??EML4-ALK rearrangements
Primary M ets
Ubiquitous
Shared
Primary
Shared
Mets
Private
EGFR and PDGFRA EGFR and MET
Understanding sub-clonal architecture is key to understanding
acquired resistance mechanisms
Resistance develops
rapidly due to genetic
differences between
cancer cell clones
Therapy-
resistant tumour Treatment targeted at
driver mutations
EGFR-mutation-
targeted treatment
for NSCLC e.g.
gefitinib, erlotinib
Approximately 50% of tumours with
acquired resistance have secondary
EGFR mutation (T790M)
EGFR = epidermal growth factor receptor.
Engelman JA, et al. Clin Cancer Res 2008;14:2895–9.
Targeting angiogenesis in NSCLC – the rationale
1. Yang P , et al. Chest 2005;128:452–62;
2. Cancer Research UK 2010 https://www.wendangku.net/doc/1717126688.html,/cancerstats/types/lung/survival/index.htm;
3. Shou Y , et al. Br J Cancer 2001:85:1706–12;
4. O’Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000;82:1427–32;
5. Ferrara N. Oncologist 2004;9(Suppl. 1):2–10.
Why inhibit angiogenesis in NSCLC?
Need to improve outcomes for patients
with NSCLC: Late diagnosis and poor prognosis 1,2
Provide a mechanism to target heterogeneous
tumours that are dependent on the vasculature for growth
Angiogenic factors, including growth factor overexpression, are found in more than 46% of NSCLC tumours 3,4
The growth of new blood vessels and the presence of angiogenic growth factors are associated with poor prognosis in NSCLC 5
Angiogenesis is important for tumour growth and metastases 5
To treat tumours without targetable driver mutations, or for which targetable mutations are no longer driving tumour
growth
肿瘤异质性简介
转自：曾庆平的博客 【新闻背景】 9月19日出版的《自然》杂志“视点”栏目刊载了关于“肿瘤异质性” 的系列文章，从遗传与环境两个方面剖析了肿瘤异质性的起源，并站在临床角度探讨了肿瘤个体化治疗的可行性及其前景。 早在1976年，Peter Nowell就提出了肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论，他认为连续多轮克隆选择是导致肿瘤基因及其他分子变异的根本原因。“克隆”是指无性繁殖，克隆演化只涉及体细胞，不涉及性细胞。 再往前回溯至1930年代，就有人注意到肿瘤功能及表型的异质性，因为发现小鼠肿瘤的某些细胞经过移植可以长出新的肿瘤，但移植另一些肿瘤细胞却不会导致新肿瘤形成。然而，迄今为止对于肿瘤细胞的起源仍无定论，而肿瘤异质性的确认并未降低肿瘤治疗的难度。 【点评】 肿瘤干细胞还是肿瘤起始细胞？ 近年来，随着肿瘤干细胞或称癌干细胞（CSC）假说的提出及其模型的建立，人们似乎倾向于认为肿瘤起源于干细胞，而肿瘤干细胞正是肿瘤发生的“罪魁祸首”。如果不清除肿瘤干细胞，即使经过化疗消灭了大部分肿瘤细胞，最终还是会复发和转移，并对化疗产生耐药性。于是，“擒贼先擒王”和“斩草除根”成为最先进和最有创意的肿瘤治疗理念。 为了把抗肿瘤药物这支“箭”更准确地射向肿瘤干细胞这个“靶”，人们争相寻找其区别于普通干细胞及其他正常细胞的分子标记。然而，经过多年努力，某些肿瘤的特异标记倒是找到不少，但所有肿瘤的共同标记却很少发现。有些标记则是先肯定而后否定，如脑瘤的CD133、黑素瘤的CD271、乳腺癌的CD44等。 尽管如此，肿瘤异质性依然客观存在，肿瘤中的确既有致瘤细胞也有非致瘤细胞。至于致瘤细胞是否肿瘤干细胞以及它们如何起源，一种观点认为，致瘤细胞既有可能起源于干细胞或祖细胞，也有可能起源于具有分裂能力的普通体细胞。为此，建议将肿瘤干细胞改称肿瘤起始细胞或肿瘤原始细胞。 肿瘤异质性的概念 所谓肿瘤异质性包括肿瘤间异质性（不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同）和肿瘤内异质性（相同肿瘤细胞以内的基因与表型也不同），其中肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原初肿瘤与次生肿瘤不同）之分。实际上，肿瘤异质性的基因结构与形态表现取决于遗传与环境的相互作用，肿瘤异质性的本质在于“外因”（环境）对“内因”（基因）的定型与重塑。 简而言之，肿瘤异质性指肿瘤内既有致瘤细胞亚群，也有非致瘤细胞亚群。同时，它也指肿瘤既起因于遗传不稳定性，也起因于表观遗传不稳定性。此外，它还应该涵盖良性肿瘤与恶性肿瘤的概念。除极个别情况外，肿瘤发生通常只
肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望题库
肿瘤生物治疗-------战胜癌症的希望 刘华 复旦大学附属中山医院肿瘤生物治疗研究室主任，客座教授 恶性肿瘤的危害 尽管我国和许多发达国家花费巨额资金和大量人力进行研究攻克癌症，但至今尚未取得根本性的进展，总体疗效很不理想，许多癌症患者的长期生存率仍然很低。据美国癌症学会（American Cancer Society）分析，2007年全世界约有肿瘤患者1200万，其中760万人死亡，每天达2 万人。而在2050年全世界将有肿瘤病人2700 万，其中有1700 万患者死亡。过去的三十年中，我国的癌症发病率增加了80%。每年有260万人被诊断为癌症，同时有180万病人死于恶性肿瘤。近几年来，恶行肿瘤发病率在中国呈明显上升和年轻化的趋势，严重威胁人民的生命和健康。 恶性肿瘤治疗十分困难的主要原因为是只有少数患者能够在早期被发现，接受手术根治性治疗。而大多数恶性肿瘤病人在诊断时已属于中晚期，丧失了手术机会或手术不能全部切除，或手术后仍有残留的肿瘤细胞。这些病人常选择采用化疗和放疗。数十年的经验证明，化疗和放疗是行之有效的治疗方法，但也有一些不足之处。化疗和放疗的通病是：第一，疗效不够理想，例如不能杀灭肿瘤干细胞。第二，容易产生耐药性，以致肿瘤复发和转移。第三，毒副作用严重，极大地影响了肿瘤患者的生活质量。第四，损伤患者的免疫功能，放化疗常导致肿瘤患者机体免疫力明显降低，不利于肿瘤的控制。较新的靶向治疗药物虽能减轻一些副作用，但同样有疗效不够理想和不持久，容易产生耐药性等缺点，而且治疗费用昂贵。 因此，临床上迫切需要有一种疗效确切，对防止肿瘤复发和转移有很好的作用，不容易产生耐药性，安全可靠，毒副作用轻微，同时能提高肿瘤患者自身的抗肿瘤的免疫功能的新型治疗方法。 什么是肿瘤生物治疗 肿瘤生物治疗是以现代免疫学，细胞生物学和分子生物学等前沿学科为基础，利用机体对肿瘤的细胞和体液免疫应答，通过生物手段或使用生物制剂来提供主动或被动免疫以期激活机体对肿瘤的主动免疫排斥反应，进而达到杀灭肿瘤细胞和根治肿瘤的比较理想的新疗法。对控制免疫系统的细胞和分子调控机制的深入了解为我们提供了寻找更多的新型且前途广阔的癌症免疫新疗法的有利条件。免疫疗法已成为多种癌症的标准治疗方法。例如：单克隆抗体、免疫佐剂以及致癌病毒疫苗已经成为行之有效的抗肿瘤疗法。美国国家食品与药品管理局于2010年4月29日正式批准了肿瘤生物治疗药物Provenge 的临床应用。Provenge 是美国西雅图的一家公司(Dendreon Corp.) 的产品。临床应用于前列腺癌患者的治疗。2011
肿瘤侵袭转移研究百年回顾与思考
作者单位:100005北京,中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所病理教研室?癌症论坛? 肿瘤侵袭转移研究百年回顾与思考 高进 刘玉琴 【主题词】 肿瘤侵袭; 肿瘤转移 【Subject w ords】 Neoplasm invasion; Neoplasm metastasis 病理学的发展经过了漫长的不同历史阶段。Virchow在19世纪中叶发表“细胞病理学”,才使病理学建立了以细胞的改变和细胞生理机能障碍为一切疾病基础的概念。这是对病理解剖学的巨大贡献,也是病理学发展的一个里程碑。随着病理学的发展,肿瘤问题列为病理学的重要一章。肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段,是经过长期研究及探讨提出的两个重要专题。肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread),现称为侵袭。瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis),肿瘤转移在病理学中列为肿瘤播散(dissemination)的范围。现将几个重要问题简介如下: 一、肿瘤转移发生机制学说 对肿瘤转移机制,历史上一直存在争议,如“过滤”学说、“机械和解剖”学说等,但均没有很强的说服力。目前认为具有相当说服力的是1889年英国学者Paget提出的“种子和土壤”学说(seed and s oil hypothesis)。Paget对700多例乳腺癌的转移进行分析后,发现了明显的器官亲和性,并提出了“种子和土壤”学说。学说的主要论点为:肿瘤细胞(“种子”)生长在某种特定靶器官(“土壤”)提供的局部环境及亲和性条件中,一定的“种子”只在一定的“土壤”中才能生长。这就是器官特异性转移(organ specific metastasis)的原因。1973年Willis 通过大量肿瘤尸检资料为该学说提供了依据。20世纪70年代后,基础医学的迅速发展,极大丰富了这一学说。实验证明,B162F10黑色素瘤细胞只转移到肺,而B162F1黑色素瘤却不转移到肺;我们实验室自建的小鼠前胃癌(FC)只转移到肺,等等。1989年3月在美国休斯顿召开的“癌的演进和转移中的决定因素”国际专题研讨会,对这一学说做了重点讨论。现已证明,原发瘤并不是单一类型的细胞构成,而是含有多个不同的肿瘤细胞亚群,在肿瘤发展过程中,这些亚群的侵袭能力、转移能力并不一致,并非所有瘤细胞都具有侵袭和转移潜能。这也是20世纪70年代肿瘤侵袭与转移的异质性提出的依据。侵袭性、转移性瘤细胞是瘤细胞与宿主组织或细胞相互作用,不断消长和选择过程中最具有侵袭和转移性瘤细胞竞争存活与发展的结果。转移的形成,并不仅是由于肿瘤细胞对某器官环境的适应性,还包括原发瘤中具有不同转移潜能的瘤细胞亚群存在。因此,转移的形成应指具有高转移潜能的细胞亚群与相应的微环境相互作用的结果。目前,对转移瘤细胞与局部和器官微环境的关系已列为专题讨论之列。 二、肿瘤细胞侵袭实验研究 肿瘤细胞侵袭多发生在转移之前,是肿瘤从非恶性变为恶性的关键特征。侵袭的含义有以下特点:(1)侵袭性肿瘤细胞侵占其他组织;(2)其侵占的组织发生变性及坏死;(3)占位及变性的改变在空间、时间上均为进行性的。19世纪末,侵袭的研究基本处于临床和病理解剖学水平。1899年S tiles在乳腺癌广泛外科治疗的论文中提出侵袭的临床重要性。20世纪中叶前期肿瘤的侵袭研究进展缓慢,有人称之为冰河时期(glacial period)。到20世纪中叶后期,研究进展迅速,特别对原发瘤,如基底细胞肿瘤、中枢神经系统肿瘤在宿主中的侵袭行为进行过较详细的显微镜下的描述。 有关肿瘤细胞侵袭性的实验研究包括体外和体内侵袭两个方面。 1.体外肿瘤细胞侵袭研究:早在20世纪初期就开始利用鸡胚的卵黄囊、体腔及尿囊膜等进行瘤细胞的培养。有人用肉瘤180(S2180)和肉瘤37(S237)的瘤细胞接种于鸡胚体腔内,发现瘤细胞向周围组织侵袭,可侵袭到肾、肝、肺、性腺、甲状腺和胰腺等器官,特别是中肾最易受累及。1950年M organ等研制出完善的“199”人工培养基,促使瘤细胞培养有了长足的发展,并在此基础上采用器官培养方法研究肿瘤侵袭的机制。有人将人宫颈癌细胞(Hela)、人口腔上皮癌细胞(K B)、新生儿羊膜上皮细胞(F L)与鸡胚中肾组织接触培养,发现中肾组织,包括其腺管壁和小管间的间质,可完全被瘤细胞侵袭。Barski等(1965年)利用鸡胚中肾作为基质(substrate)与不同瘤细胞系共培养,以卵黄膜为生物渗透膜,将中肾和瘤细胞包裹起来,观察了不同瘤细胞的侵袭能力,测量瘤细胞侵入的状态及分裂细胞数等。为了在器官中测量出瘤细胞的侵袭能力,Easty等(1974年)把单层培养的瘤细胞系,用胰蛋白酶或乙二胺四乙酸消化成单个细胞,以正常小鼠腹腔细胞作为对照,被培养的细胞用火棉胶碳(colloidal carbon)或3H2胸腺嘧啶核苷标记,与器官块共培养后进行常规切片,在显微镜下测量细胞向器官深层侵入的距离。先测其最近的一点,共测500个细胞,综合求出平均侵入的距离,或计算存在器官表面的细胞和侵入组织内的细胞
肿瘤学名词解释上课讲义
1.T-regs(Regulatory cells):调节性T细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，早期亦称做 suppressor T cells。可分为天然产生的自然调节性T细胞（n T-regs）和诱导产生的适应性调节性T细胞(a T-regs或i T-regs)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT细胞等，可分泌TGF-B,IL-4等多种细胞因子，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。 2.DC(Dendritic cells):树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC)，它能高 效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。 3.BSC(Best Supportive Care):早期肿瘤患者科研通过手术和术后辅助治疗等综合治疗手段获得治愈疗效，这 一阶段的支持治疗称为最佳支持治疗。其目的是运用多种治疗手段最终治愈癌症。主要内容包括肿瘤相关症状的控制、抗肿瘤治疗合并症的处理、整体治疗结束后的康复治疗。 4.EGFR(Epidermal growth factor receptor):表皮生长因子受体，属于酪氨酸激酶型受体，其家族包括 HER1-4）。广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 5.MTD(Maximum tolerated dose)：最大耐受剂量，又称最大耐受浓度。指药物在除急性毒性动物实验外的实验 (短期重复实验、亚慢性毒性实验、慢性毒性实验)中不引起实验动物死亡的最大剂量或浓度。 6.DD 7.IGRT(Imaged-guided stereotactic radiotherapy)：影响引导放射治疗一种四维的放射治疗技术，它在三维放 疗技术的基础上加入了时间因数的概念，充分考虑了解剖组织在治疗过程中的运动和分次治疗间的位移误差，如呼吸和蠕动运动、日常摆位误差、靶区收缩等引起放疗剂量分布的变化和对治疗计划的影响等方面的情况，在患者进行治疗前、治疗中利用各种影像设备对肿瘤及正常器官进行实时的监控，并能根据器官位置的变化调整治疗条件使照射野紧紧“追随”靶区，使之能做到真正意义上的精确治疗。 8.IMRT(Intensity modulated radiation therapy):调强适形放射治疗是三维适形放疗的一种，要求辐射野内剂 量强度按一定要求进行调节，简称调强放疗。它是在各处辐射野与靶区外形一致的条件下，针对靶区三维形状和要害器官与靶区的具体解剖关系对束强度进行调节，单个辐射野内剂量分布是不均匀的但是整个靶区体积内剂量分布比三维适形治疗更均匀。 9.GCP(Good clinical practice):药物临床试验质量管理规范，是国家药品监督管理部门对临床试验所做的标准 化、规范化管理的规定。旨在保护受试者的安全、健康和权益，并保证临床试验结果的准确性和可靠性。10.VEGF(Vascular endothelial growth factor):血管内皮生长因子, 是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因 子，可在体内诱导血管新生。 11.TBI 12.NCCN(National comprehensive cancer network):美国国立综合癌症网络每年发布的各种恶性肿瘤临床实 践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。NCCN作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。
深度解析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗策略
深度解析肺癌中肿瘤异质性及药物治疗策略 肺癌是癌症相关死亡的主要原因，5年生存率不足17%。肺癌中小细胞肺癌（SCLCs）占20%，非小细胞肺癌（NSCLCs）占80%，包括腺癌（AD），鳞状细胞癌（SCC），以及大细胞癌。肿瘤异质性是导致肺癌药物治疗耐药性的重要原因，也是肿瘤精准医疗所需面对的难题。全面分子表征发现肺癌的遗传性和体细胞基因突变和杂合性。一方面针对基因融合、变异、甲基化和乙酰化、畸形、或蛋白过表达等不同选择靶向治疗药物，比如ALK发生融合突变使用克唑替尼（crizotinib），BRAF V600E突变使用威罗菲尼（vemurafenib），HER2蛋白阳性使用曲妥珠单抗（trastuzumab）等。另一方面是基于基因测序、基因相互作用、基因网络及其功能性机制进行药物联合应用。药物联用的有效率、毒性和方案选择往往高度依赖于肿瘤异质性。图1 肺癌遗传异与体细胞变异异质性的分子分型遗传基因变异和遗传异质性对肺癌易感性基因筛查发现，具有相似临床症状的病人往往异质性降低。临床试验通过对超过30,000例肺癌患者研究发现，遗传基因的改变在肺癌的组织分型和组织特异性肺癌易感性起到重要作用。慢性阻塞性肺病具有高肺癌风险，研究者通过全面的分子表征在慢性阻塞性肺病患者群体身上发现许多遗传基因突变，这些基因被认为是慢
性肺病向肺癌转变的生物标志物。种系突变被用于开发单一或联合疗法，开发新的治疗策略，或用于早期诊断和癌症预防。一些肿瘤易感基因，诸如BRCA1、BRCA2、APC和TP53，对于临床诊断和治疗非常有价值。这些易感基因也存在于家族性肺癌的种系突变中。另外，基因突变也可以是由肿瘤引发的基因变化，并且可以发展为体细胞突变。全面分子表征对于探索肿瘤的遗传和体细胞基因变化至关重要。例如，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的全面分子表征显示8个易感基因的致病性种系突变，包括：CSDE1作为体细胞突变的驱动基因；HRAS，RET，EPAS1和NF1作为四个已知的互补驱动因素;MAML3，BRAF，NGFR和NF1作为疾病融合基因。遗传性乳腺癌的全面分子表征显示21个基因发生了42处有害的种系突变，其中BRCA1或BRCA2占18％，TP53占3％，DNA错配修复占5％，CDH1占1％，范可尼贫血肿瘤相关通路（一种表现为基因组不稳定性的遗传性综合征）占6％，其他占9％。TP53的种系错义改变越多，早发大肠癌和李法美尼综合征风险就越高。肺癌患者也有类似遗传性基因突变情况，其中组织病理分型有明显差异。体细胞基因改变和异质性关于肿瘤体细胞基因突变的全面分子表征的临床研究近年来有所增加，为肺癌发病机制提供了新的见解。研究发现，在SCLC患者中TP53和RB1的双等位基因失活超过90％和65％的，而没有发生染色体改变的
专家共识：液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识
专家共识：液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识 液体活检(liquid biopsy)在肿瘤临床诊断治疗领域的应用日益广泛，是实现对肿瘤"个体化精准医疗"的重要手段。为科学规范液体活检技术在临床检验中的应用，中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委员会临床检验中心共同制定了《液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》，并广泛征求了临床肿瘤专家和医学检验专家的意见。 本应用建议最后经中华医学会检验医学分会和国家卫生健康委员会临床检验中心组织专家进行讨论修改后，由中华医学会检验医学分会、国家卫生健康委员会临床检验中心共同发布。鉴于液体活检技术发展迅速，本应用建议将适时修订，以适应医学发展和满足临床应用的需求。 液体活检是指利用人体体液作为标本来源检测获取肿瘤相关信息的技术。相比于传统侵入式组织活检，液体活检具有依从性佳、标本易获取、特异性好等优势；更重要的是，其能有效克服肿瘤异质性，可有效实现精准的肿瘤辅助诊断、实时监测、疗效评价及预后判断。因此，液体活检有望成为癌症早期辅助诊断、伴随诊断、治疗监测及预后评估的理想技术。液体活检主要包括循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)和外泌体等检测，其中ctDNA与CTC是目前最受关注的两类液体活检靶标。ctDNA是指人体血液循环中携带有肿瘤特异性基因突变、缺失、插入、重排、拷贝数变异及甲基化等信息的DNA片段，其主要来源于坏死或凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞或者肿瘤细胞分泌的外泌体。CTC是指自发或被动地从实体肿瘤病灶脱落进入
病理学练习题——肿瘤
肿瘤 一、名词解释 1. 副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）:由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶直接引起的，而是通过产生某些物质间接引起的。 2. 交界性肿瘤（borderline tumor）：组织学形态和生物学行为介于良性、恶性之间的某些肿瘤，称为交界性肿瘤。 3. 肿瘤演进（progression）：转化细胞变成为肿瘤需要一个发展过程。在转化过程中瘤细胞不断分裂，倍增时间缩短，恶性程度增加和发生扩散。这个生物学现象称为肿瘤演进。 4. 肿瘤的异质性(heterogeneity)：指单克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性方面有所不同的亚克隆的过程，称为异质化；这具有不同生物学特性的瘤细胞群体称为肿瘤异质性。 5．异型性：肿瘤与正常组织在形态和功能上有相似之处，也有不相似之处即差异，这种差异称为异型性。 6．肿瘤实质和间质：肿瘤实质是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。肿瘤间质一般由结缔组织和血管组成，有时还可在淋巴管。 7．原位癌：局限于上皮内的癌，尚未突破基膜而向下浸润生长者。 二、选择题 【A型题】 1．癌与肉瘤的最主要区别是 A．瘤细胞的分布方式不同B．发生的年龄不同C．肿瘤内血管多少不同D．转移的途径不同E．组织来源不同2.下列说法正确的是： A．肿瘤通常为多发B．肿瘤通常大小较一致C．肿瘤只有在显微镜下才可诊断D．肿瘤的大小与肿瘤的性质和发生部位等有关E．黑色素瘤通常不发生转移 3.下列肿瘤组成相同的是： A. 绒毛膜癌与乳腺浸润性导管癌 B. 绒毛膜癌与基底细胞癌 C. 绒毛膜癌与白血病 D. 淋巴瘤与Ewing氏瘤 E. 粒细胞性白血病与脂肪肉瘤 4．下列哪项不是决定肿瘤生长快慢的因素： A.肿瘤生长分数 B.肿瘤倍增时间 C.肿瘤生成与丢失 D.肿瘤血管形成 E.肿瘤组织来源 5. 关于转移的说法正确的是： A. 肺癌易转移到骨 B. 甲状腺癌易转移到肺 C. 乳腺癌易转移到脾 D. 肾癌易转移到肝 E. 前列腺癌易转移至骨 6. 我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率排列位于第三位的是： A. 肺癌 B. 胃癌 C. 肝癌 D. 乳腺癌 E. 鼻咽癌 7. 肿瘤性增生与非肿瘤性增生的根本区别是： A. 有核分裂象 B. 有纤维母细胞，炎症细胞浸润 C. 有肿块形成 D. 细胞不同程度失去了分化能力 E. 生长迅速 8. 良性肿瘤的异型性主要是： A. 细胞形态与组织结构均没有异型性 B. 细胞形态异型性为主 C. 组织结构异型性为主 D. 细胞形态与组织结构均有异形性 E. 以上都不是 9. 下列说法正确的是： A. 张力原纤维提示平滑肌来源肿瘤 B. 肌微丝提示鳞状细胞来源肿瘤 C. 波形蛋白为间叶组织标志 D. 细胞角蛋白为间叶组织来源肿瘤标志 E. 以上都不是 10. 血道转移的确切根据是 A. 血液中发现了瘤细胞 B. 在远隔器官形成了与原发瘤同样类型的肿瘤 C. 瘤细胞栓塞于远隔器官 D. 瘤细胞进入了静脉 E. 瘤细胞进入了动脉 11. 关于良恶性肿瘤说法正确的是： A. 良性肿瘤患者可出现恶病质 B. 恶性肿瘤主要浸润破坏组织，一般没有压迫和阻塞症状 C. 良性肿瘤因浸润而产生压迫和阻塞症状 D. 恶性肿瘤也可有压迫和阻塞等良性肿瘤的症状 E. 以上都不是 12. 交界性肿瘤是
肿瘤生物治疗新进展
肿瘤生物治疗新进展 【摘要】在肿瘤综合治疗中，生物治疗越来越受到重视，并逐渐成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，肿瘤生物治疗已经逐渐发展成为肿瘤治疗的第四模式。肿瘤生物治疗主要包括基因治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗和干细胞治疗等。近几年来，肿瘤的生物治疗取得了较大的进展，在此对这些治疗方法的研究及应用的进展情况及问题进行以下阐述。 【关键词】肿瘤；生物治疗 80年代中叶，Bosenberg和Oldham等初步建立现代肿瘤生物治疗的理论和技术，成为继肿瘤手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗之后的第4种肿瘤治疗模式。目前在抗癌效应细胞、细胞因子、抗癌抗体和瘤苗及基因治疗研究的各个方面都有明显进展，取得了一定技术突破和临床疗效。现将肿瘤生物治疗各个策略的进展进行一下综述。 1. 肿瘤基因治疗 1.1肿瘤疫苗的作用 肿瘤疫苗是近年来国内外研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。近几年研究发现被肿瘤特异性抗原调节T细胞（Treg）激活的反调节效应T细胞在肿瘤疫苗的作用上有重要的抑制作用，Tuettenberq等研究证明被Toll样受体
配体（TLRL）激活的树突状细胞（DC）不仅可以中和Treg的抑制作用，还促进诱导长期的效应T细胞反应[1]。 1.2引入抑癌基因 用病毒载体介导的转导肿瘤抑制基因治疗方法已进入临床应用研究阶段，目前常用的转染基因的病毒载体有逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒等。Maurizio等采用腺相关病毒为载体，将人乳头状病毒的E6、E7及GM-CSF等基因转染树突状细胞（DC）用于宫颈癌患者的治疗，初步结果显示该疗法的安全有效。在实体肿瘤中抑癌基因p53分子对由化疗引起的DNA损伤有重要的作用，可引起细胞周期停滞与促使细胞凋亡，在食管癌研究中已获疗效[2]。 1.3应用反义核酸技术 反义核酸是指能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的RNA或DNA分子。利用反义核酸特异地封闭某些基因表达，使之低表达或不表达，这种技术即为反义核酸技。研究显示，利用质粒载体或病毒载体转化或转染瘤细胞，在细胞内转录出能与目的基因正义RNA 相互补的反义RNA，从而阻断目的基因蛋白质的表达[3]。 1.4自杀基因治疗 目前，已研究的自杀基因系统有HSV-TK/GCV,CD/5-FC, XGPRT/6-TX和VZV-tk/AraM等，其中在肿瘤基因治疗研究中最普遍应用的是HSV-TK/GCV酶原药物系统。国外已用HSV-TK/GCV自杀基因系统进入临床试验，国内也有报道用CD自杀基因系统治疗胶质瘤，HSV-TK/GCV自杀基因系统还常应用于成神经管细胞瘤、软脑脊髓转移
中国区域创新来源的空间异质性研究
中国区域创新来源的空间异质性研究 摘要：基于经济普查数据，应用地理加权回归模型实证研究了中国区域创新来源因素对创新绩效影响的空间 异质特征。结果发现??前中国区域创新主要来源是自主研发，国内技术引进和技术吸收对区域创新有正向作用，外国技术引进、出口、外国直接投资存在一定负效应。不同的省域，创新来源因素对创新绩效的影响存在空间异质。创新来源因素对区域创新的影响大体呈现从东部发达地区向西部后发 地区梯度递减特征。在东、中部地区，自主研发成为主要创新来源因素，正效应显著；西部地区的创新来源除了自主研发，国内技术转移和吸收仍发挥重要作用，地理加权回归较好揭示了创新影响的空间异质特点。 关键词：域创新；空间异质；地理加权回归 中图分类号：F061.5 文献标识码：A 技术进步和创新是经济持续发展的核心动力，是后发国家实现经济追赶的根本途径。和发达国家比，发展中国家创新来源更多元化，不同创新来源在不同发展阶段的作用是动态演进的。经济追赶成功的东亚经济体一般遵循技术转移――模仿创新――消化吸收再创新――自主创新的路径[1]。经济转型升级过程中，识别不同的创新来源，有效协调
自主研发和技术引进、消化吸收的关系对优化创新系统功能有重要意义。 区域是国家创新体系的空间载体，创新是驱动区域经济发展的重要手段。中国地域辽阔，地理环境多样，不同地区创新来源及其对创新活动影响差异明显。现有的区域创新研究有的关注创新来源因素对生产率的影响，如吴延兵[2]、朱平芳和李磊[3]。有的则关注特定要素如FDI、进口的溢出效应，如侯润秀等[4]研究了FDI 对中国区域创新的影响。张海洋[5]研究了外资活动对内资工业部门生产率增长影响。高静等[6]实证分析了进口竞争与全要素增长之间的关系等。然而综合研究创新各来源因素对创新绩效直接影响的研究还较少。创新具有特定的地理特征。传统区域创新研究往往假定经济行为是在过滤了空间的点上进行的，忽略了创新活动的空间异质性和关联性[7]，影响了计算结果的稳健性。本研究综合考虑多种创新来源因素对创新绩效的影响，并考察影响的空间异质性，相关结论可增进对中国区域创新空间规律的理解，为制定各具特色的区域创新政策提供参考。 1 区域创新的主要来源 1.1 研究与开发 研究与开发是新思想、新知识的源泉，是创新最重要的驱动因素。但研发不等于创新，创新是指新流程和新产品首次获得市场成功。发展中国家由于研发资金、人才和市场制
肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究重大研究计划2018年度项目指南
肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究重大研究计划2018年度项目指南 一、科学目标 本重大研究计划旨在通过对肿瘤演进和诊疗的关键分子功能可视化研究，形成对恶性肿瘤本质的新认识。聚焦于肿瘤演进的关键分子与功能甄别、分子网络与表型图谱构建以及基于分子功能可视化的肿瘤诊断与疗效评估，阐述肿瘤分子成像基础、肿瘤异质性和微环境演进机制，明确肿瘤各演进阶段的生物学表征和恶性本质及影像-病理-组学融合诊断意义，加速肿瘤基础研究成果向临床诊疗的转化，为提高我国肿瘤患者的五年生存率和降低死亡率提供科学依据。 二、核心科学问题 肿瘤演进过程中关键分子的信息提取、特征确定、功能可视化及其诊疗意义。 三、2018年度重点资助研究方向 根据本重大研究计划总体布局，2018年度拟重点资助如下研究方向，鼓励申请人采用多学科交叉的研究手段，注重与信息科学、化学科学、数理科学等领域的合作。 （一）早期肿瘤的成像基础与分子影像特征。 围绕肿瘤特征分子的功能表征与定量表征，研究早期癌变的病理基础与可视化识别，发现新的分子影像学标志物，建立影像信号、病理特征与分子功能间的准确关联；研发对恶性肿瘤可治愈阶段进行早期检测的分子影像学新方法，为早期恶性肿瘤的预防性干预提供新手段。 （二）肿瘤免疫和代谢微环境演进的可视化。 针对肿瘤演进中免疫和代谢微环境构成与特征进行可视化分析和研究，基于新型分子影像等可视化方法，解析肿瘤发生发展过程中不同类型细胞（包括肿瘤细胞、肿瘤间质成分如血管和免疫细胞等）之间相互作用的方式及动态转变，进而揭示细胞间相互作用和代谢活动变化影响肿瘤发生发展的机理。 （三）肿瘤影像、病理与多组学融合的智能诊断。 针对肿瘤临床诊疗需求，挖掘影像大数据中的深层量化信息来反映肿瘤病理、分子遗传等生物信息，基于新型人工智能技术、肿瘤影像和病理大数据，建立影像组学研究新思路和肿瘤诊断新方法，探索人工智能辅助肿瘤影像病理诊断和预测肿瘤演进的应用模式。
EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识解读
EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识解读第十三届CSCO学术年会肿瘤相关性贫血专题论坛纪实 作者：晨曦整理医师报2010-10-22 17:48:58点击：次 【大中小】 肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia, CRA）是恶性肿瘤患者常见的伴发症状之一，严重影响患者的生活质量。为了进一步提升国内肿瘤医生对CRA的认知和诊疗水平，9月18日，在团体会员沈阳三生制药有限责任公司的协助下，第13届CSCO学术年会特设“肿瘤相关性贫血专题论坛”，马军教授、王杰军教授、张力教授、刘文超教授共同发布了国内首个《EPO治疗肿瘤相关性贫血CSCO专家共识（2010~2011版）》（以下简称“共识”），并向与会代表介绍了CRA治疗的最新观点、中国CRA现状及CRA的补铁治疗，为中国CRA诊疗的规范化吹响了号角。 CRA普遍存在危害严重尤应重视 CRA主要指肿瘤患者在疾病发展及治疗过程中发生的贫血。王杰军教授首先介绍，CRA的原因是多方面的，包括肿瘤本身因素、机体营养吸收障碍及患者接受长期、多种治疗所致。 在所有实体瘤患者中，肺癌和妇科肿瘤患者的CRA发生率最高，分别为71%和65%，并随疗程的增加而增加；在血液系统肿瘤中，贫血的发生率普遍高于实体瘤，并同样受治疗强度和方案的影响。总体而言，肿瘤相关贫血可由多种因素所致，主要包括肿瘤方面的因素（如：失血、溶血、骨髓浸润）和肿瘤治疗方面的因素（如：化疗和放疗等）两个方面。 骨髓抑制是化疗和放疗的常见不良反应。细胞毒性药物，尤其是铂类药物的广泛应用，是导致CRA的一个重要因素；而细胞毒性药物的联用使临床上贫血的问题尤为突出。这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能损伤肾小管，导致内源性EPO生成减少，因而引起贫血。 马军教授谈到，从病理生理学的角度来看，肿瘤相关性贫血可由红细胞生成减少、红细胞破坏过多、失血或上述复合因素以及其他复杂原因如饮食不
肿瘤词汇大全
好多刚接触肿瘤研究的小伙伴们傻傻的分不清楚cfDNA和ctDNA，搞不明白什么是SNP 和SNV，不知道什么是融合基因和易感基因。不怕不怕，今天小编汇总了一些肿瘤研究领域的常见词汇。有了这篇肿瘤词汇大全，看文献搞科研妥妥的~ 1. cfDNA (cell free DNA) cfDNA即血液中游离的自身DNA，这类DNA多是从身体的细胞或者白血球破裂释放出来的，这基本都是无害的，会被自身清理掉。 2. ctDNA (circulating tumor DNA) ctDNA即循环肿瘤DNA，是一种来自肿瘤细胞的游离DNA，存在于血液、滑膜液和脑脊液等体液中。 因为ctDNA和由正常细胞产生的游离DNA碎片是混合在一起的，只占所有游离DNA （cell-free DNA，cfDNA）含量的0.1%-1%之间，因此准确检测出ctDNA的难度相当的大。 3. CTCs (circulating tumor cells) CTCs即循环肿瘤细胞，是从原发肿瘤或转移形成的新肿瘤上掉落，并且进入到患者的外周血循环系统中的恶性肿瘤细胞。 因自发或诊疗操作会从实体肿瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，只有少数能够逃逸并锚着发展成为转移灶。而近年来的大量文献证明，CTC与早期癌症的不良预后相关，涵盖乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸生殖细胞癌与结直肠癌等多种癌症。 4. 体细胞突变(somatic mutation) 体细胞突变是指除生殖细胞外的体细胞所发生的变异，如发生在器官和组织的变异。这些变异是肿瘤样品所特有的，其并不来源于父母，也不会传递给后代，往往跟肿瘤的发生和发展有着密切关系，是肿瘤研究中的重点，对于揭示肿瘤发生发展机制有着重要作用。 5. 生殖细胞突变 生殖细胞突变，是指来源于精子或卵子的细胞的突变，会传递给后代。 6. SNP (single nucleotide polymorphism) SNP即单核苷酸多态性，是指基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。 包括单碱基转换、颠换，以及单碱基的插入/缺失等。它是基因组中最为广泛存在的一类多态性标记，占大约90%。这些基因组序列变异可以导致个体间表型的差异以及不同个体对疾病，特别是复杂疾病的易感性和对环境因素、药物反应的差异。 7. SNV (single nucleotide variation) SNV是基因组上单个碱基发生改变的位点，在基因组上广泛分布。 SNP是指在一个物种中如果该单碱基变异的频率达到一定水平，而SNV是频率未知（比如仅仅在一个个体中发现）。 8. InDel (insertion or a deletion) InDel是基因组上小片段（＜50bp）的插入或缺失突变。
肿瘤细胞生物学特性
组织培养肿瘤细胞生物学特性 肿瘤细胞与体内正常细胞相比，不论在体内或在体外，在形态、生长增值、遗传性状等方面都有显著的不同。生长在体内的肿瘤细胞和在体外培养的肿瘤细胞，其差异较小，但也并非完全相同。培养中的肿瘤细胞具以下突出特点： （－）形态和性状 培养中癌细胞无光学显微镜下特异形态，大多数肿瘤细胞镜下观察比二倍体细胞清晰，核膜、核仁轮廓明显，核糖体颗粒丰富。电镜观察癌细胞表面的微绒毛多而细密，微丝走行不如正常细胞规则，可能与肿瘤细胞具有不定向运动和锚着不依赖性有关。 （二）生长增殖 肿瘤细胞在体内具有不受控增殖性，在体外培养中仍如此。正常二倍体细胞在体外培养中不加血清不能增殖，是因血清中含有很细胞增殖生长的因子，而癌细胞在低血清中（2％～5％）仍能生长。已证明肿瘤细胞有自泌或内泌性产生促增殖因子能力。正常细胞发生转化后，出现能在低血清培养基中生长的现象，已成为检测细胞恶变的一个指标。癌细胞或培养中发生恶性转化后的单个细胞培养时，形成集落（克隆）的能力比正常细胞强。另外癌细胞增殖数量增多扩展时，接触抑制消除，细胞能相互重叠向三维空间发展，形成堆积物。 （三）永生性 永生性也称不死性。在体外培养中表现为细胞可无限传代而不凋亡（Apoptosis）。体外培养中的肿瘤细胞系或细胞株都表现有这种性状，体内肿瘤细胞是否如此尚无直接证明。因恶性肿瘤终将杀死宿主并同归于尽，从而难以证明这一性状的存在。体外肿癌细胞的永生性是否能反证它在体内时同样如此？也尚难肯定。从近年建立细胞系或株的过程说明，如果永生性是体内肿瘤细胞所固有的，肿瘤细胞应易于培养。事实上，多数肿瘤细胞初代培养时并不那么容易。生长增殖并不旺盛；经过纯化成单一化瘤细胞后，也大多增殖若干代后，便出现类似二倍体细胞培养中的停滞期。过此阶段后才获得永生性，顺利传代生长下去。从而说明体外肿瘤细胞的永生性有可能是体外培养后获得的。从一些具有永生性而无恶性性的细胞系，如NIH3T3、Rat－1、10T1/2等细胞证明，永生性和恶性（包括浸润性）是两种性状，受不同基因调控，但却有相关性。可能永生性是细胞恶变的阶段。至少在体外是如此。 （四）浸润性 浸润性是肿瘤细胞扩张性增殖行为，培养癌细胞仍持有这种性状。在与正常组织混合培养时，能浸润入其它组织细胞中，并有穿透人工隔膜生长的能力。
恶性肿瘤的生物化疗研究及进展
?综述?恶性肿瘤的生物化疗研究及进展 于丹丹 魏于全 肿瘤生物治疗是以分子生物学、免疫学等前沿科学为基础，通过调节或增强机体原本固有的内在防御机制或生物制剂的作用，达到抑制或消除恶性肿瘤目的的一种较新的治疗手段。常规的化学治疗通常是使用细胞毒药物来杀伤恶性肿瘤细胞，在杀伤肿瘤同时也损害机体本身的造血和器官功能，并且易产生耐药而治疗失败。由于大多数生物治疗手段均不直接杀伤肿瘤细胞，而化疗又常需要与其他疗法结合以提高疗效，减轻毒副反应。因此，将化疗和生物治疗有机结合起来能够增加抗肿瘤作用，同时又不增加化疗的不良反应，成为一种新的肿瘤治疗手段。 生物化疗就是一种生物治疗和化疗联合应用于恶性肿瘤的全新治疗模式，根据肿瘤的病理、分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好疗效，达到最大限度地改善患者生存质量的目的［１］。主要通过将分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等各种生物疗法和化疗按照一定形式有机结合，达到更加有效抑制肿瘤的目的。这种全新的治疗模式，在恶性肿瘤治疗过程中扮演愈来愈重要的角色。 一、生物化疗的理论依据［１］ 单纯剂量依赖性化疗主要通过细胞毒杀伤作用抑制肿瘤，会损伤正常的脏器功能。生物治疗可改善机体免疫状态，减轻化疗毒副反应；每次化疗只能杀伤一定比例的癌细胞，而生物治疗可清除隐匿癌细胞，对于恶性肿瘤的清除具有互补作用；生物治疗另外可作为化疗失败后补救性治疗。肿瘤生物化疗的着眼点既追求疗效叠加，也追求不良反应持平；其根据立足于各自单用时的有效性和合用时的更有效性，在最大限度改善患者生存质量的同时尽量取得更好的治疗效果。 二、生物化疗的特点和原理 （一）生物化疗提高机体对肿瘤的免疫反应 常规化疗一般选用药物最大耐受剂量（ＭＴＤ），以求最大程度杀死增殖期肿瘤细胞，但其往往会严重抑制机体的自身免疫系统，并导致骨髓抑制等不良反应，虽然可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但大多数患者只能达到暂时缓解。小剂量节律化疗联合生物治疗可以增加肿瘤对疫苗刺激的反应性，提高肿瘤疫苗抗癌效果［２］。 牛津大学癌症中心发现［２］，当抗肿瘤病毒疫苗联合节律化疗时，诱导肿瘤产生的细胞毒淋巴细胞（ＣＴＬ）的活性与采用病毒疫苗单独治疗相比较有明显提高；节律化疗对ＣＴＬ细胞的增殖没有影响，并且能够对ＣＤ４３阴性的免疫记忆细胞无杀伤作用，因此不会影响免疫细胞对刺激的反应活性，所以生物化疗不但可以提高抗肿瘤效果，而且可以减少化疗药物用量，从而减少治疗过程中的不良反应。 另一项Ⅱ期临床研究报道［３］，３２例非小细胞肺癌患者均经过手术治疗，淋巴结分期为Ｎ２，术后给予４周期标准化疗联合树突状细胞（ＤＣ）免疫治疗，持续使用两年，随访结果：其２年生存率为８８畅９％，５年生存率为５２畅９％。以生物化疗作为术后辅助治疗的模式无疑为实体瘤的治疗拓展了新的空间。 （二）生物化疗可逆转恶性肿瘤的化疗耐药 肿瘤对化疗药物的耐药机制非常复杂，目前已经从分子水平阐明了很多机制。生物治疗主要是通过调节生物信号通路而影响肿瘤的增殖，诱导肿瘤的凋亡。依据生物治疗的原理，针对产生化疗耐药的分子机制，选择合适的靶点，设计生物靶向药物，从而可以抑制肿瘤对化疗耐药的生物信号通路，逆转肿瘤对化疗药物的耐药而达到治疗肿瘤的目的。Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ等［４］发现，在治疗对伊立替康（ＣＰＴ唱１１）化疗耐药的转移性结肠癌过程中，联合西妥昔单抗后继续ＣＰＴ唱１１治疗比单独继续使用 ＣＰＴ唱１１有效率提高了１倍，因此认为西妥昔单抗有逆转结肠癌肿瘤对ＣＰＴ唱１１耐药的作用。 凋亡抑制蛋白（ＩＡＰ）家族在肿瘤细胞的过表达会干扰肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤细胞对化疗产生耐药。慢性淋巴细胞性白血病患者的ＣＤ４０过表达会诱导Ｂｃｌ唱ＸＬ和Ａｌ／Ｂｆｌ唱１等ＩＡＰ家族过表达，使患者对化疗药物耐药，Ｈａｌｌａｅｒｔ等［５］研究发现，用伊马替尼（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）作用于氟达拉滨（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）耐药的慢性淋巴细胞性白血病细胞株，能够恢复其对Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ的敏感性。 这些生物化疗逆转恶性肿瘤单纯化疗耐药的研究报道让我们对恶性肿瘤生物治疗与化疗的本质有了更深入的了解和认识，也为生物化疗的应用提供了有力的理论及实践依据。 （三）生物化疗能够增加化疗敏感性 肿瘤组织中的新生血管无论是结构还是功能与正常组织血管比较均存在不同，加上肿瘤组织生长的无方向性及不均匀性，局部血流和淋巴回流压力阶差快速升高，导致氧气和代谢物质运输受到影响，使肿瘤微环境产生缺氧和酸中毒。免疫细ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．１６．０４６ 作者单位：４５００５２ 郑州，武警河南总队医院肿瘤科（于丹丹）；四川大学华西医学院肿瘤分子生物实验室（魏于全） 通讯作者：于丹丹，Ｅｍａｉｌ：ｔａｎｂｌａｃｋ＠１２６．ｃｏｍ
肿瘤的分型,分级及分期
.肿瘤的分型、分级和分期 由于诸多因素的影响，全球恶性肿瘤发病率呈现持续升高态势，据推测到2020年前，全球恶性肿瘤发病率将增加50%，不仅如此，恶性肿瘤的死亡人数也在全球迅猛上升[1]，而在我国等发展中国家，这一趋势将更为明显，并具有显著的年轻化趋势。因此，加强恶性肿瘤的防治研究，准确、客观评价肿瘤生物学行为和预后、制定治疗方案显得更为迫切。肿瘤的分型（classification）、分级（grading）和分期（staging）是目前评价肿瘤生物学行为和诊断的最重要的三项指标，其中分级和分期主要用于恶性肿瘤生物学行为和预后的评估。近数十年来，得益于生命科学和医学技术的突破性进展，肿瘤个体化治疗相关靶标的检测及包括靶向治疗在内的个体化治疗药物的临床 应用，不仅在很大程度上提高了早期肿瘤的检出率，也明显改善了许多肿瘤的预后。传统肿瘤分型、分级和分期的临床价值和意义也随之产生不同程度的变化。本文拟深入分析肿瘤的分型、分级和分期的生物学依据及临床价值，以期为肿瘤的个体化治疗提供更为精确的分子生物学信息、指导个体化治疗方案的制定和疗效监测。 一、恶性肿瘤的病理分类（分型） 尽管，关于肿瘤起源的干细胞理论和去分化理论的争论仍在持续，但是，机体各器官和组织、细胞均可发生肿瘤的事实却不可否认。肿
瘤细胞与其来源组织的相似或接近于正常组织的程度是肿瘤病理学 分类（分型）的重要诊断依据，例如，角化型鳞癌出现不成程度的角化、腺癌具有分泌功能、黑色素瘤能够合成黑色素、滑膜肉瘤具有双向分化特征等等。因此，肿瘤的病理学分型是最能反映肿瘤来源组织细胞的生物学行为和形态学特征的重要参数。不同组织类型的肿瘤具有不同的生物学行为和侵袭转移能力，例如，来源于消化道的粘液性癌粘液性癌（印戒细胞癌或粘液癌）较管状腺癌更易于发生淋巴结转移、预后更差，而乳腺粘液癌预后良好。而从肿瘤细胞分化层面讲，低分化肿瘤较高分化肿瘤具有更强的侵袭转移能力、恶性程度更高。 目前，WHO肿瘤分型标准是公认的肿瘤分型方案，通常按照优势成份分型原则进行恶性肿瘤的分型，即以肿瘤主要组织学类型（＞50%的组织结构）进行分型诊断。然而，异质性(heterogeneity) 是恶性肿瘤的重要组织结构特点之一，许多恶性肿瘤（如结直肠癌和胃癌等）均存在不同程度的多方向分化或不同组织学类型并存的现象，肿瘤的异质性也决定了恶性肿瘤复杂的临床生物学行为和预后。显然，按照优势成份分型原则进行的WHO肿瘤分型方法无疑会在某种程度上忽视恶性肿瘤高度异质性的组织学特征，也掩盖了次要组织性类型对肿瘤生物学行为和预后的影响；同时，病理组织学诊断也易受恶性肿瘤千差万别的显微镜下形态学表现以及病理医师主观因素判断 的影响，不可避免存在一定的分型不一致性。此外，即使相同分型、分级和分期的肿瘤，由于其分子表型的差异，显示出完全不同的治疗反应和预后。