microRNA——药物开发的新靶点

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microRNA——药物开发的新靶点

作者：王颖秋刘艳胡又佳

来源：《上海医药》2012年第03期

摘要微小RNA（microRNA）是一类长约22 nt的非编码单链RNA，由前体经酶作用而得，它是细胞的内源性物质，普遍存在于动植物中，高度保守，在生命体的生长、发育、疾病发生发展的过程中起到了基因调控作用，它与重大疾病，如肿瘤、心脏疾病、神经性疾病等都有着密切的关联，因此成为新药开发的一个重要新靶点，以它为靶点的药物设计和药物研发工作也在不断探索中。本文就其研究的历史、生物合成和作用机制、生物功能、与疾病的关系以及以microRNA为靶点的药物设计的研究情况做一个简单的综述。

关键词微小RNA 药物开发靶点

中图分类号：Q522 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)03-0031-05

microRNA—a new target for drug development

WANG Ying-qiu，LIU Yan，HU You-jia

（State Laboratory of New Drug and Pharmaceutical Process，Shanghai Institution of Pharmaceutical Industry，Shanghai，200437）

ABSTRACT microRNA is a class of ~22 nt small non-coding single chain RNA which is an endogenous substance and produced from precursor through enzymatic reaction. microRNAs are highly conserved and are ubiquitous in both animals and plants. They act as the regulators in the growth and proliferation of cells，and play an important role in the development of many diseases. These make microRNAs become promising new targets for the discovery of new drugs. A lot of research works have been involved in studying and designing novel drugs targeting microRNAs. In this paper，the discovery，biosynthesis and mechanism as well as biologic function of microRNA are reviewed.

KEY WORDS microRNA；drug development；target

1 microRNA的研究历史

1993年Lee等[1]在对秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）进行遗传分析时发现了第一个microRNA——lin-14，它的长度为22核苷酸（nt），它是一个非编码的单链RNA，可以控制细胞的发育，通过反义的RNA-RNA反应在转录后水平下调lin-14蛋白的表达。2000年Reinhart等[2]发现了第二个microRNA——let-7，它在线虫的发育过程中可以下调lin-28和lin-

如何发现药物新靶标

如何发现药物新靶标 文献综述 摘要：药物靶标的发现是创造新药物的前提，也是药物筛选的基础，本文从有效单体化合物、基因表达差异、蛋白质表达差异、蛋白质相互作用和RNA干扰方面着手总结了一些药物新靶标的发现技术进行了综述。 关键词：药物靶标；基因表达差异；差异蛋白质组学；蛋白质相互作用；RNA 干扰 引言：药物靶标是药物作用而实现疗效的目标分子，靶标的发现是药物创新的前提，也是药物筛选的基础。新靶标的发现对于更优良的创新型药物的开发具有重大的促进作用。例如，利用HMG CoA还原酶作为药物靶标开发了一系列他汀类降脂药物，仅2000年,该类药物的销售额达120亿美元,并以每年15%～20%的速度增长。Novartis公司利用慢性粒细胞性白血病(CML)相关蛋白Bcr-Abl为靶标，在短时间内开发出有效治疗CML的新药—高活性Bcr-Abl激酶抑制剂STI571(Gleevac)。【1】从这些例子可以发现，生物医药公司花费大量的物力和财力寻找药物的新靶标。随着生命科学的发展，各种科技的创新，也出现了很多药物靶标的发现技术。 一、从有效单体化合物着手发现药物靶标 以疗效确定的单体化合物（天然产物或现有药物）为探针，然后利用计算机模拟单体分子与相关蛋白质三维结构及其相互作用，找到所有的能与其特定结合的蛋白质，这些蛋白质可能与活性药物单体发挥作用的机制相关，因此是潜在的药物靶标分子。蒋华良等便是用此方法发现了2个抗幽门螺旋杆菌活性的药物的作

用靶标蛋白def和TyX，并测定了def蛋白复合物的晶体结构。张永清【2】等利用基因芯片研究苦参碱诱导白血病K562细胞基因表达谱改变，发现CCNB1，cyclinD1，PCNA等基因表达发生明显改变，这些基因可能是苦参碱作用靶点之一。Chen【3】等也利用这个方法研究阿霉素处理MCF-7细胞后蛋白质表达的改变，发现阿霉素造成MCF-7细胞中热休克蛋白27(Hsp27)的3个异形体表达显著下降，由此推测Hsp27可能是控制乳腺癌生长的一个潜在药物靶标。 二、以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶标 基因在不同组织和疾病发生发展的不同时空存在着明显的基因表达差异，表达明显发生变化的基因常与发病过程及药物作用途径密切相关，这些表达异常的基因很有可能是药物作用的靶点，可作为潜在的筛选药物的靶标【4】。基因芯片技术、mRNA差异显示技术、抑制性消减杂交技术和基因表达系列性分析技术等在现代生命科学研究中使用也日益广泛，这些技术在新的药物靶标的发现中同样扮演了重要的角色。 Heller【5】等利用基因芯片技术分析了正常及诱发病变的巨噬细胞、软骨细胞系、原代软骨细胞和滑膜细胞的mRNA，发现了数种变化明显的基因，其中包括基质金属弹性蛋白酶基因，为治疗类风湿关节炎提供了新的药物靶标。Kapp【6】等利用该技术分析了霍奇金病细胞系中950个基因的表达情况，并与EB病毒永生化的B淋巴细胞系LCL-GK的基因表达谱相比较，发现白细胞介素-13及其信号转导通路可能成为治疗HD新的药物靶标。 Yamamoto【7】等通过基因表达系列性分析技术分析Hela细胞中基因的表达模式，发现了许多高表达的基因，同时也发现了许多新的肿瘤特异性基因，这为肿瘤的治疗提供了新的靶标。Ryo【8】等利用该技术研究HIV-1病毒感染人T细胞株MOLT-4后基因表达模式变化，发现了53个发生显著表达变化的基因，这为艾滋病的研究提供了重要的线索。 Fisher【9】等将mRNA差异显示技术用于乳腺癌细胞与正常乳腺上皮细胞的对比研究中，发现周期蛋白D2在癌细胞中表达下降，并且进一步实验，结果暗示了周期蛋白D2基因可能是5-氮杂胞苷治疗乳腺癌的一个靶基因。Violette【10】等用该技术比较药物敏感的结肠癌细胞系HT-29与其耐药的3个子细胞系的基因表达，

药品研发的策略和方法

药品研发的策略和方法 新药研究与开发是多学科、高科技、高难度、高投入、长周期、高风险、高回报的风险产业。据统计，在美国上市一种新药平均要花费 5 ～8 亿美元，耗时11 ～15 年时间。专利药品可垄断市场，能获取最大的经济效益。在销售额世界前10 位药品中，辉瑞公司就有 3 个：阿伐他汀、氨氯地平和赛来昔布，2002 年的销售额达138 亿美元，仅阿伐他汀2003 年销售近90 亿美元。可以说，新药研发是医药产业发展的火车头，新产品是企业的主要利润来源和发展的推动力, 有利于造就企业形象和品牌，促进企业长期稳定发展。所以，国外大型制药企业都十分重视新药研发，新药研发投入占其销售额的15 ％～20% 。 我国13 亿人口的持续增长及其医疗保健的需要、人口城乡比例变化、人口结构老年化等因素造成了巨大的医药市场需求，国内新药研发近年来虽然取得了较大成绩，但是还存在研发投入较少、基础研究薄弱、起点较低、创新能力较差、重复研制的现象严重等问题。鉴于国内新药研发领域存在的问题和困惑，作者就自己的工作经验谈谈药品研发的策略与方法。 药品研发是根据疾病流行趋势、临床和市场需求、以及研发机构和制药企业的具体情况而定。一般来说，主要有“仿、跟、改、创”四种策略和方法。 仿——即仿制国内上市的品种按《药品注册管理办法》（试行），主要包括化药 6 类和中药9类。 （1 ）仿制已有国家标准的药品近几年国内药品销售较好和排序变化快的、国内保护过期或接近过期的品种，包括药典中供不应求的品种。开发此类品种投资较少（20-30 万元）、周期较短（ 2 年以内），市场开发费用较低。比如阿莫西林、阿奇霉素、左氧氟沙星和奥美拉唑等品种制剂。1999 年，仿制药品在美国占药品销售量的47.1% ，英国占48% ， 德国占27% 。非处方药(OTC) 在欧洲处方药和非处方药的销售额比例约为75:25 。我国OTC 药品销售额从1990 年的19.1 亿元和1996 年的99.32 亿元增长到2000 年的200 亿元，预计2005 年可达到600 亿元。已有国家标准药品的仿制申报，从2001 年的300 多个猛增到2003 年的4000 多个品种，仅注射液和冻干粉针就有2000 多个。竞争将更加剧烈，因此不能盲目跟随。 （2 ）替代进口品种主要是进口药品，没有国产化的品种；我国抗肿瘤药已进口30 多种，进口金额逾亿元；全身用激素和感觉器官药物进口金额占用药金额的比重高达50-60% 。多数没有原料合法来源，需要同时仿制原料药，属化学药品3+6 类；如亚胺培南。 跟——跟踪国内外已上市的药品或验方制剂包括化药 3 类，化药3+6 类，中药6 类； （1 ）跟踪仿制国外上市新药国外研发一个新药耗资数亿美元，周期长（约十年）、研究工作细致，在国内目前投资周期和强度还难以做到。所以跟踪仿制国外上市新药（在国内没有知识产权问题）和国内外保护过期的品种比较现实，如帕珠沙星、巴氨西林、比阿培南等。国外专利过期的通用名药物或者非处方药数

药物设计学简答题

简答题 11、理想的药物靶点应具有哪些特点？ （1）药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。 （2）中靶后引起的毒副作用反应小。 （3）便于筛选药物的靶点成药性 13、骨架迁越及在药物设计中的应用？ 骨架迁越：由苗头或先导化合物分子产生新结构的分子，保留原有的生物活性，通过结构骨架变换，连接适宜的药效团，产生新结构类型的药物，骨架迁越涉及丰富的药物化学内涵和技巧。 应用：（1）将化合物转化成为类药分子-----改善药物动力学性质； 刚-柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架若参与同受体结合，可改善与受体的亲和力；骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来成本过高问题。 （2）创制具有自主知识产权的新药或IP产品--破专利，Me-too，Me-better； 14、前药设计应注意哪些原则？ （1）在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。 （2）前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。 （3）明确前药在体内的活化机制。 （4）转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代谢，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。 （5）应容易合成与纯化，最好是一步反应，且载体廉价易得。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。 定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？ 软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛 选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化 性质相关的体内过程，进行有的放矢的药物设计。 4、药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么？ 靶点：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点，这些生物大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。特点：①药物作用于靶点对疾病治疗的有效性②药物作用于靶点后引起的毒副反应小③便于筛选药物靶点的成药性。 5、简述药效基团的虚拟筛选一般流程。 小分子准备→产生构象→由活性分子生成药效基团的假设→优化、修改药效基团的假设→生成药效团模型→数据库搜寻（虚拟筛选） 6、Lipinski的类药五倍律是什么？什么情况下该方法不适合预测药物的类药性？

多靶点药物分子设计

多靶点药物分子设计 郭彦伸, 郭宗儒* (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京100050) 摘要: 作用于单一分子靶标的药物治愈多基因相关疾病如癌症、或影响多个组织或细胞类型的疾病如糖尿病等存在的问题逐渐被人们所认识。与选择性药物的治疗作用相比，几个靶标间的平衡调节能够提供较好的疗效和较低的副作用，同时作用于多个靶标的多靶点药物能够较好地控制复杂的疾病。本文详细比较分析了单靶点药物的不足和多靶点药物的优势，介绍了多靶点配体药物分子设计的方法及需要优化的参数。对于多靶点药物设计，关键的挑战是如何保证获得平衡的活性同时又能够实现选择性以及适当的药代动力学性质。到目前为止, 多靶点药物分子设计的方法对于药物化学家、药理学家、毒理学家以及生物化学家仍然是一项新的挑战。 关键词: 多靶点配体; 药效团组合; 药物分子设计 中图分类号: R916.1 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 03-0276-06 Design of multiple targeted drugs GUO Y an-shen, GUO Zong-ru* (Institute Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) Abstract: Drugs designed to act on individual molecular targets usually can not combat multigenic diseases such as cancer, or diseases that affect multiple tissues or cell types such as diabetes. Increasingly, it is being recognised that a balanced modulation of several targets can provide a superior therapeutic effect and side effect profile compared to the action of a selective ligand. The multi-target drugs which impact multiple targets simultaneously are better at controlling complex disease systems and are less prone to drug resistance. Here, we compare the disadvantage of the selective ligands and the predominance of multi-targets drugs in detail and introduce the approaches of designing multiple ligands and the procedure of optimization particularly. A key challenge in the design of multiple ligands is attaining a balanced activity at each target of interest while simul-taneously achieving a wider selectivity and a suitable pharmacokinetic profile. On this point, the multi-target approach represents a new challenge for medicinal chemists, pharmacologists, toxicologists, and biochemists. Key words: multiple targeted ligands; pharmacophore combination; design of drug 药物靶标是指与疾病的发生有因果关系或者参与疾病的发展过程, 并通过药物对其进行调节而实现治疗目的的生物分子。自30多年前引入离体筛选(in vitro) 的概念以来, 基因组学和高通量筛选技术的进步，使药物发现从依赖动物筛选逐渐转变到“一病一靶”。现代药理学研究已深入到细胞和分子水平, 更加强调药物作用的靶标, 发现了许多单一靶点选 收稿日期: 2009-02-11. *通讯作者Tel: 86-10-83155752, E-mail: zrguo@https://www.wendangku.net/doc/211120814.html, 择性的药物, 在临床上表现出显著的疗效, 如选择性的HMG辅酶A还原酶抑制剂[1]。随着进一步的深入研究, 发现单一靶点药物也存在着明显的不足。单一靶点抗肿瘤药物单独用药对于晚期患者的化疗效率不高, 人们逐渐认识到单一靶点药物之间的联合应用或作用于多个分子靶标的“多靶点”药物在治疗功能失调类疾病时将起到重要作用[2,3]。目前人们有意识地、理性地设计作用于特定的多个靶点的配体成为研究趋势, “多靶点”药物研发将成为研究的热点。

微生物药物靶标 课程论文

微生物药物靶标 摘要： 微生物作为抗生素的重要来源,在发掘抗耐药菌新型抗生素的研究中承担了重要角色,许多微生物来源的天然化合物展现了显著的抗耐药菌活性。在因组学、蛋白质组学与生物信息学等技术的推动下，一些新的微生物药物靶标寻找方法应运而生了。靶标可根据作用对象，作用原理等进行分类。许多新型的药物靶标被发现，如以群体感应为靶标，调控群体感应过程中的关键步骤可以达到治疗感染性疾病的目的。 关键词：微生物药物靶标群体感应 微生物耐药性问题日益严重,很多病原微生物,例如结核分枝杆菌和恶性疟原虫等对人类生命健康造成了极大的威胁,开发新的抗菌药物迫在眉睫。微生物作为抗生素的重要来源,在发掘抗耐药菌新型抗生素的研究中承担了重要角色,许多微生物来源的天然化合物展现了显著的抗耐药菌活性。这些天然化合物本身或其改造后的产物已经成为医疗领域中主要使用的药物；同时，在农业领域的病虫害防治上也有重要的应用。它们进入细胞与特定的生物分子即靶标相结合，通过靶标影响整个细胞及组织的功能，起到特定的治疗或预防作用。微生物药物靶标在整个过程中起关键作用。 1 微生物候选药物靶标的选择 候选药物靶点(标) 的条件之一是微生物生存或致病所必需。目前微生物的毒力因子和保守基因为主要的药物靶标。细菌毒力因子包括黏附素,侵袭素,内、外毒素以及细菌超抗原与革兰氏阴性(G - )菌的Ⅲ型分泌系统等。 1.1 微生物生存相关的药物靶标目前临床应用的抗生素主要包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类等,其作用机制主要包括抑制细菌细胞壁合成和损伤细胞膜功能、影响蛋白质合成、抑制核酸合成等过程,这些抗生素的作用点都是细菌生存所必需。广谱抗生素的作用靶点为多种细菌中保守的蛋白。在多个物种中高度保守的基因很可能就是生存必需的基因,可通过比较不同物种尤其是进化距离比较远的物种之间寻找保守基因。 1.2 微生物致病和毒力相关的药物靶标微生物致病和毒力相关的一些基因产物为微生物非必需,针对这些药物靶点的药物可降低微生物的致病力但并不能杀灭它们,例如,结核分枝杆菌fbpA 和sapM 基因双敲除后,其毒力降低。将这两个基因克隆后发现它们属于结核分枝杆菌的非必需基因。另外,致病性G - 菌的Ⅲ型分泌系统(type Ⅲsecretion system,T3SS) 主要位于细菌致病岛中,编码其输送系统的基因高度保守,编码20 多种基因产物。不同的病原菌之所以能够产生不同的疾病和症状,可能是因为它们分泌不同的蛋白质,作用于不同的宿主细胞和分子。耶尔森菌可分泌10 多种效应分子,并将它们分别注入宿主细胞,其中YopE 和YopH 可修饰巨噬细胞蛋白,破坏细胞的功能,使巨噬细胞不能够吞噬和杀伤该菌;YopJ/ P 蛋白抑制MAPK 和NF-κ B 信号通路,抑制促炎细胞因子和趋化因子(TNF-α、IL-8、IL-12 和IL-18 等) 的产生,诱导细胞凋亡。 1.3 可作为药物靶标的其他分子其他一些分子也可成为潜在的药物靶点,例

合理药物设计药物开发策略

合理药物设计(rational drug design) 依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3 类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1. 基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试, 这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型, 再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1 定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的, 其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结构时无法进行常规意义上的合理药物设计, 但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）, 将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中, 称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。

仿制药研发思路与策略

仿制药研发思路与策略 1、仿制研发的基本思路与策略 1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路 仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？ 但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药

品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。 ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。从而在药品的整个生命周期内，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标，在基于科学和风险的方法之上，促进创新和持续改进，保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。 1.2质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念是仿制药研发的有效工具 与传统的质量管理模式不同，质量源于设计（QbD）理念要求在对产品质量概况（Quality Target Product Profile ,QTPP）以及关键质量属性（CQAs）充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，并建立设计空间（Design Space, DS），即影响产品CQAs的关键工艺参数范围组合，以此加强对制药过程的理解和控制，确保产品质量的持

药物设计学复习资料

名词解释 1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考 其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具 载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。 3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为 吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。 分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。 代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。 排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制， 发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的 先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直 接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。 7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特 征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。 8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变 化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。 定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？ 软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛 选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化

基于生物信息学方法发现潜在药物靶标

基于生物信息学方法发现潜在药物靶标 刘伟;谢红卫 【期刊名称】《生物化学与生物物理进展》 【年(卷),期】2011(038)001 【摘要】药物靶点通常是在代谢或信号通路中与特定疾病或病理状态有关的关键分子.通过绑定到特定活动区域抑制这个关键分子进行药物设计.确定特定疾病有关的靶标分子是现代新药开发的基础.在药物靶标发现的过程中,生物信息学方法发挥了不可替代的重要的作用,尤其适用于大规模多组学数据的分析.目前,已涌现了许多与疾病相关的数据库资源,基于生物网络特征、多基因芯片、蛋白质组、代谢组数据等建立了多种生物信息学方法发现潜在的药物靶标,并预测靶标可药性和药物副作用.%Typically a drug target is a key molecule involved in a particular metabolic or signaling pathway, that is specific to a disease condition or pathology. Drugs may be designed that bind to the active region and inhibit this key molecule. Determining specific disease-related target molecules is the basis of modern drug development. In the process of drug target discovery, bioinformatics methods play irreplaceable roles, especially suited for the analyses of large-scale and multi-omics data. On current, many disease-related database resources have emerged.Various bioinformatics methods have been established based on biological network characteristics, multiple gene chips, proteomics and metabolomics data to discover potential drug targets, and predict the target druggability and side effects of

新药研发的趋势以及促进新药研发的管理策略

新药研发的趋势以及促进新药研发的管理策略 Prepared on 24 November 2020

医药市场营销作业 药学院 2018年1月20日 我国新药研发的趋势以及促进我国新药研发的管理策略 摘要：新药研发程度是衡量一个国家医药科技综合水平的重要体现，也是一个医药企业是否能做大做强的关系所在。新药研发能力在现阶段日益成为医药研发的核心竞争力。通过分析我国新药研发现状阐述我国新药研发的未来前景以 及促进我国新药研发的管理策略。 关键词：新药研发发展趋势机遇 医药作为关系到国计民生的一个行业, 其发展的好坏以及发展的快慢直接影响到国民的健康保障和生活质量。医药研发是一个多学科、高科技、高难度、高投入、长周期、高风险、高回报的产业。从生产能力看我国药品生产能 力居世界前列，但在研发领域中国已经落后发达国家近２０年。在主导国际市 场的主要药品中，几乎没有中国的专利产品，一种仿制药可以有几十家企业同时生产，而且大部分还是原料药产品技术含量低附加值低。随着我国加入ＷＴＯ对药品的知识产权保护进一步加强，国外制药巨头纷纷在我国建厂，同时在我国设立新药研发中心国内制药企业面临着巨大的生存和发展压力。新药研发作为医药产业链的上游, 其发展的状况直接影响到我国医药产业当前和未来的 生存和发展 , 以及民族医药产业能否在技术上保持独立自主的生存状态。因此, 如何正确看待我国新药研发和发展的现状显得尤为重要。 1.我国新药研发现状 我国的新药研发体系主要由科研院所、大专院校、医药技术开发公司和生产企业的研发部门4部分构成。国立和部分地方性科研院所承担着国家各类科技攻关项目，其发展方向和技术力量各有偏重，在药物的基础和应用研究领域发挥着主导作用。部属院校和部分综合性大学的重点实验室也承担了许多国家级科研项目，研究内容各有特色，是我国药学高端人才的主要培养基地和创新药物研究体系的重要组成部分。但我国制药产业创新能力弱，国际市场竞争能力差，经过近几十年的努力和探索，我国的新药研究开发工作已经积累了丰富的经验，建立了一大批实力相当的研究机构，培养了大批新药研究人才，为我国的新药研究奠定了基础。目前我国的新药研究与开发也正与发达国家逐步接轨，科研院所越来越注重基础研究，企业逐步成为新药研发的主体，每年申报新药发明专利的数量也不断增加，我国的新药研发已进入了一个新的阶段。但就总体水平而言，我国创新药物研究还只是处于起步阶段，与先进国家比较还有相当大的差距。

新药研发战略与研发模式选择

新药研发战略与研发模式选择 作者：佚名 联盟会员：项目管理者联盟 转载 发布时间：2011-9-8点击：895 PMB：0 【收藏本文】 中国医药行业近年 来保持着快速增长，已经成为国际医药大国，但是总体上说，“中国医药大而不强”，特别是占据医药最大份额的化学制药领域，基本上 被国外制药巨头垄断，究其原因就在于中国药品研发上的 严重缺失!研发创新是中国医药企业发展的必由之路，医药企业必须成为医药研发创新的主体。国家已经制定了有关 创新药物研究的“十一五”规划的基本思路，明确提出中 国到2010年要居国际新药研发“第二方阵”领先地位，领 先韩国等中等发达国家。实现医药产业由以仿制为主向以 创新为主、由生产主导型向研发主导型的两个根本性转 变。这对于产业格局的重新划分具有极大的推动作用，中 国医药正迎来以研发驱动型为主导的第四次发展浪潮。项目经理博客 1、 中国医药研发模式 自主研发。世界知名大医药公司每年投入新药研发的 费用大约为年销售额的15～20%。随着全球经济一体化的深入，国外公司的研发都已经做到了全球化，利用全球的资 源进行新药发掘、研究和开发。与国外同行相比，中国国 内少数优秀企业通过积累，已经具备雄厚的资金和研发实力，可以与国外企业一拼高下。从长远来看，要振兴中国 的医药产业，必须加大科研投入，从仿制逐步走向创制， 使其具有与国际竞争的实力。 与专业机构合作。从国外先进医药企业研发现状来 看，很多医药企业是通过与中小型医药开发企业或聘请专 家进行合作开发的方式来拓展医药研发。国内的医药企 业，尤其是中药企业，可以积极与这些机构合作，形成优 势互补，使这些机构的科研成果转化成现实的生产力。最近，广东白云山和记黄埔中药公司与广州呼吸病研究所签 订的板蓝根抗病毒研究项目、王老吉药业与复旦大学药学 院天然药物研究中心签订的注射剂项目等合作开发的新药 都具有自主知识产权。预计这些产品未来将成为走向全国 甚至国际市场的“高端武器。”项目经理圈子 研发外包。由于新药研发成本不断增加，跨国医药巨 头争相采用研发外包战略，把非核心开发业务交给专业、 高效的中小企业。目前，美国每年生物医药研发经费达上

药物制剂研发中存在问题及其解决策略(周建平)

药物制剂研发中存在问题及其解决策略 周建平 （中国药科大学药剂学教研室，南京 210009） 一、质量控制的作用及意义 药品不同于一般的商品（合格和不合格品） 是用于防治、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质； 药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全； 为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。 提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有重大意义。 药品的全面质量管理包括： 研究→生产→供应→使用→检验（多单位、多部门协调） GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制） 应特别注意：生产过程中如何控制药品质量！ 发展方向：产品质量源于设计 二、国内外药品质量差异性分析 ? 技术层面：处方及其制备工艺等 ? 硬件层面：设备及环境等 ? 软件层面：人员素质、企业管理等 ★原料差异性 国外国内 来源：固定价格导向 标准：要求高（杂质、晶型等）一般 质量：稳定差异性大 储运：硬件设施好不规范 ? 例如：那格列奈（两种晶型、制备工艺要求）

羟氨苄青霉素（二聚物、多聚物控制等） ★辅料差异性 国外国内 来源：固定价格导向 标准：全面、规范一般 质量：稳定差异性大 储运：硬件设施好不规范 ? 例如：HPMC（粒度、黏度、分子量及分布等） CMS-Na（吸湿性、崩解性、堆密度等） ★处方差异性 国外国内 研究：精益求精粗旷有余 手段、方法先进一般 评价：科学客观满足最低要求 质量导向价格导向 ? 例如：高质量原辅料的广泛使用（PVPP） 粒度及分布、硬度、3种释药条件… ★工艺差异性 国外国内 机械先进、程序化一般、人为化 设备数字化经验化 操作严格执行SOP SOP粗线条管理 流程多参数控制仅含量、水分等 ? 例如：全自动设备及机器人的程序控制；动态监测（cGMP）； 批间、批内差异性评价等。 三、药物制剂研发中存在问题及其解决策略 1、剂型选择问题：对药物剂型认识不足，趋利性等。

如何发现药物新靶标

如何发现药物新靶标

如何发现药物新靶标 文献综述 摘要：药物靶标的发现是创造新药物的前提，也是药物筛选的基础，本文从有效单体化合物、基因表达差异、蛋白质表达差异、蛋白质相互作用和RNA干扰方面着手总结了一些药物新靶标的发现技术进行了综述。 关键词：药物靶标；基因表达差异；差异蛋白质组学；蛋白质相互作用；RNA 干扰 引言：药物靶标是药物作用而实现疗效的目标分子，靶标的发现是药物创新的前提，也是药物筛选的基础。新靶标的发现对于更优良的创新型药物的开发具有重大的促进作用。例如，利用HMG CoA还原酶作为药物靶标开发了一系列他汀类降脂药物，仅2000年,该类药物的销售额达120亿美元,并以每年15%～20%的速度增长。Novartis公司利用慢性粒细胞性白血病(CML)相关蛋白Bcr-Abl为靶标，在短时间内开发出有效治疗CML的新药—高活性Bcr-Abl激酶抑制剂STI571(Gleevac)。【1】从这些例子可以发现，生物医药公司花费大量的物力和财力寻找药物的新靶标。随着生命科学的发展，各种科技的创新，也出现了很多药物靶标的发现技术。 一、从有效单体化合物着手发现药物靶标 以疗效确定的单体化合物（天然产物或现有药物）为探针，然后利用计算机模拟单体分子与相关蛋白质三维结构及其相互作用，找到所有的能与其特定结合的蛋白质，这些蛋白质可能与活性药物单体发挥作用的机制相关，因此是潜在的药物靶标分子。蒋华良等便是用此方法发现了2个抗幽门螺旋杆菌活性的

药物的作用靶标蛋白def和TyX，并测定了def蛋白复合物的晶体结构。张永清【2】等利用基因芯片研究苦参碱诱导白血病K562细胞基因表达谱改变，发现CCNB1，cyclinD1，PCNA等基因表达发生明显改变，这些基因可能是苦参碱作用靶点之一。Chen【3】等也利用这个方法研究阿霉素处理MCF-7细胞后蛋白质表达的改变，发现阿霉素造成MCF-7细胞中热休克蛋白27(Hsp27)的3个异形体表达显著下降，由此推测Hsp27可能是控制乳腺癌生长的一个潜在药物靶标。 二、以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶标 基因在不同组织和疾病发生发展的不同时空存在着明显的基因表达差异，表达明显发生变化的基因常与发病过程及药物作用途径密切相关，这些表达异常的基因很有可能是药物作用的靶点，可作为潜在的筛选药物的靶标【4】。基因芯片技术、mRNA差异显示技术、抑制性消减杂交技术和基因表达系列性分析技术等在现代生命科学研究中使用也日益广泛，这些技术在新的药物靶标的发现中同样扮演了重要的角色。 Heller【5】等利用基因芯片技术分析了正常及诱发病变的巨噬细胞、软骨细胞系、原代软骨细胞和滑膜细胞的mRNA，发现了数种变化明显的基因，其中包括基质金属弹性蛋白酶基因，为治疗类风湿关节炎提供了新的药物靶标。Kapp【6】等利用该技术分析了霍奇金病细胞系中950个基因的表达情况，并与EB病毒永生化的B淋巴细胞系LCL-GK的基因表达谱相比较，发现白细胞介素-13及其信号转导通路可能成为治疗HD新的药物靶标。 Yamamoto【7】等通过基因表达系列性分析技术分析Hela细胞中基因的表达模式，发现了许多高表达的基因，同时也发现了许多新的肿瘤特异性基因，这为肿瘤的治疗提供了新的靶标。Ryo【8】等利用该技术研究HIV-1病毒感染人T细胞株MOLT-4后基因表达模式变化，发现了53个发生显著表达变化的基因，这为艾滋病的研究提供了重要的线索。 Fisher【9】等将mRNA差异显示技术用于乳腺癌细胞与正常乳腺上皮细胞的对比研究中，发现周期蛋白D2在癌细胞中表达下降，并且进一步实验，结果暗示了周期蛋白D2基因可能是5-氮杂胞苷治疗乳腺癌的一个靶基因。Violette【10】等用该技术比较药物敏感的结肠癌细胞系HT-29与其耐药的3个子细胞系的基因

药物设计基础的主要内容

《药物设计基础》主要内容 导论 主要内容 “药物发现”的定义、基本阶段，药物设计的主要内容，药物作用的体内过程，先导物发现的阶段和途径，筛选途径，合理药物设计。 第一节药物发现 一、药物发现的定义 ①定义： 按广义的定义，包括内容一起 P 1-2 狭义定义 ②阶段： 研究过程4个阶段：基础研究，可行性分析、项目研究、非临床开发 开发过程：临床研究，还包括注册申请和上市销售 基础研究的目标：发现多种靶点，确定靶点成药性，新化学实体 可行性分析：先导物 项目研究：发现可进行临床研究的研究中新药，包括药学、药理学、毒理学等方面； 生物利用度在3个参数：达峰时间、达峰浓度、药时曲线下面积 三性试验：急性、亚急性或慢性毒理试验 三致实验：致突、致畸、致癌 非临床开发：尽早淘汰不适合的候选药物 核心：安全性评估问题 临床研究：确证研究中新药的应用价值 需4期试验，进行新药申请和注册上市后，还需进行后期验证Ⅰ期试验：人体对IND的有效性、耐受程度和安全性； Ⅱ期试验：确证临床应用的实际价值，对何疾病有效，有效剂量范围和最适给药方案 Ⅲ期试验：IND试产后的安全考察期 Ⅳ期试验：新药申请后的跟踪考察验证 药效（PD）、药动（PK）和毒性（T）研究是交叉贯穿于新药R＆D的各个阶段 第二节药物设计

一、药物设计的概念P9 狭义的药物发现过程 药物发现的中心环节――先导物的发现途径（衍生和优化）以及所涉及的理论、技术和方法 靶点与配基的概念 药物与受体结合引发内在活性，据产生的生物效应不同可分为激动剂和拮抗剂 药物在体内作用过程可分为三个相：药剂相、药代相和药效相 ADME/T是药物设计自始至终要改善的问题 P11 二、先导物 如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是新药R＆D的关键，是药物发现的第一步 发现先导化合物的途径：筛选和合理药物设计 现代筛选途径涉及组合化学、组合库、高通量高内涵筛选P 12 合理药物设计的概念P 12 基于靶点的药物设计 合理药物设计分类基于性质的药物设计 基于结构的药物设计 在已知作用靶点的三维结构可采用基于靶点的直接药物设计，有配体对接 和从头设计等策略P 16 在未知大部分靶点的结构，宜用基于配体的间接药物设计 CADD既可用于先导物衍生，也可用于先导物优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段 三、筛选途径 分类 筛选模型P 17 发现从传统的整体动物器官和组织水平发展到细胞和分子水平有效的筛选模型和方法：光学试验、荧光筛选、基于细胞的筛选、小动物试验系列、影像学 组合化学的定义：P18 外消族转换：P21 药物设计的目标P22 重点以及发展方向

药物设计答案(总)

作业 0 导论 1. 名词解释 ①药物发现 就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。 ②药物设计 仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。 ③受体 生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。 ④配基 能 与受体产生特异性结合（分 子识别）的生物活性物质（包 括信息分子和药物）。 ⑤合理药物设计 根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 ⑥组合化学 用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。

⑦高通量筛选 运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。 ⑧高内涵筛选 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 ⑨外消旋转换 将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。 2. 简答题 ①简述药物发现的基本阶段。 共包括6个阶段。 基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)； 可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）； 非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。 临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。 注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。 第一章 1. 简答题 （1）化合物的三个来源。 ①天然产物的提取物； ②通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；