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雾化吸入糖皮质激素在儿科门诊的应用

雾化吸入糖皮质激素在儿科门诊的应用
主要内容
? 影响雾化吸入疗效的主要因素 ? 雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位 * ICS快速起效的分子生物学机制 * 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用

影响雾化吸入疗效的主要因素
? 装置因素 ? 主观人为因素(医生和病人)
雾化吸入激素治疗哮喘及相关 喘息性疾病的要求
?雾滴颗粒大小:2-5μm ?不能加热

雾化器种类
气动雾化器(喷射式) 体积小,耐用 不加热,能雾化各种 药物 (包括激素) 提供的药粒直径适宜 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒
超声雾化器 体积大,寿命短 有些药物可被超声波或 加热破坏(糖皮质激素) 提供的药粒直径较大 气雾密度高,增加气道 阻力 部件不易清洗消毒
雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病的要求
雾化吸入激素治疗哮喘及相关喘息性疾病
电动雾化器 气动雾化器 氧动雾化器

氧动雾化吸入:氧流量6-8L/min
影响雾化吸入疗效的主要因素
?装置因素
?主观人为因素(医生和病人)
?吸入途径 : ?呼吸方式 ?气道口径和阻力 经鼻或口?

儿童经鼻或口吸入布地奈德的体内沉积量
Proportion of nominal dose on inhalation filter (%) Continuous mouthpiece Continuous face-mask
30
20
10
0
5 years
10 years
15 years Nikander, 1994
影响雾化吸入疗效的主要因素
? 装置因素
? 主观人为因素(医生和病人)
?吸入途径 ?呼吸方式 ?气道口径和阻力 经鼻或口?

典型呼吸模式
吸气 600 400 流量 (ml/秒) 200 0 200 400 600 呼气 每次吸气吸入部分 Ti 每次呼吸雾化器产出部分 Ttot Collis et al, 1990 Air entrainment
成人
儿童
婴儿
婴儿和幼童的呼吸波形
50 0 -50 30 0 -30 30 0 -40 Time (seconds)
Nikander, 1997
12 years
Flow (l/min)
2 years sobbing 20 months
crying

吸入药物肺部沉积模式
进入到病人剂量的%
80 60 40 20 0 成人 儿童

口咽部
肺部沉积率 婴儿:1%;儿童:5-6%;成人:10-15%
影响雾化吸入疗效的主要因素
? 装置因素 ? 主观人为因素(医生和病人) ?吸入途径 ?呼吸方式 ?气道口径和阻力 经鼻或口?

Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with Asthma
? No obstruction — FEV1 83% predicted ? Uniform distribution of radiolabel showing well-defined lung margins, indicating small airway deposition
? Obstruction — FEV1 36% predicted ? Uneven distribution of radiolabel with predominant hot spots in large airways
Laube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.
主要内容
? 影响雾化吸入疗效的主要因素
? 雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位
* ICS快速起效的分子生物学机制 * 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用

ICS快速起效的分子生物学机制
基因(经典)途径 ICS作用途径 非基因(非经典)途径
糖皮质激素作用的基因(经典)途径
GCS
? Cytokines ? Inducible nitric oxide synthase (INOS) ? Inducible cyclooxygenase (COX-2) ? Phospolipase A2 ? NK2-receptors ? Endothelin-1 ? ? ? ? Lipocortin-1 b-adrenoceptors Endonucleases Neutral endopepbidase
GR
mRNA hsp90 Nucleus nGRE +GRE
Steroid-responsive target gene
X
糖皮质激素经基因途径作用起效缓慢(4-6h)

糖皮质激素作用的非基因(非经典)途径
数量 解离常数
cGR 75-90% 19.5nM 通过细胞膜糖皮质激素受体介导 激素与细胞膜非特异性相互作用
mGR 10-25% 239nM
快速作用
“足量”的原因:糖皮质激素膜受体的特点
两种糖皮质激素受体特性比较
细胞浆激素受体 分 布 成熟细胞 细胞浆 70—97KD 75%—90% 19.5nM 定 位 分子量 数 量 解离常数* 细胞膜激素受体 未成熟细胞 细胞膜 97—150KD 10%—25% 239nM
*S catchard分析,地塞米松 *解离常数(KD):最大效应一半时的剂量;1/ KD:亲和力
细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体,故需要足量激素才能有效启 动瞙受体而快速起效
Powell,et al,1999 Endocrine

吸入糖皮质激素非基因血管效应机理 ——非经典途径的机理之一
摄取-1 (再利用) 交感神经元 去甲肾上腺素 糖皮质激素
毛细血管壁通透性增加 大量炎症介质释放
炎症介质
a1-肾上腺受体
平滑肌细胞
毛细血管平滑肌收缩 血管壁通透性恢复
摄取-2 (新陈代谢)
非基因血管效应机理:吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合,抑制气道血管 平滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白,提高与α-肾上腺素受体结合的去甲肾上腺 素浓度,导致气道血管平滑肌收缩,从而减少气道血流
1、Wanner A, Horvath G, Brieva JL,et al.Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):235-8. 2、Mendes ES,Pereira A,Danta I,Duncan RC,et al.Eur Respir J. 2003 Jun;21(6):989-93.
ICS非基因途径快速平喘的主要病理生理改变
? 引起气道粘膜血管收缩 ? 减轻气道粘膜水肿 ? 减少气道黏液分泌
快速平喘止咳作用

主要内容
? 影响雾化吸入疗效的主要因素 ? 雾化吸入布地奈德在门诊治疗儿童急性咳喘的地位 * ICS快速起效的分子生物学机制 * 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用
雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用
? 哮喘急性发作 ? 婴幼儿急性喘息(包括急性毛支炎) ? 毛支炎后反应性气道疾病(RAD) ? 发作性病毒诱发喘息 ? 感染相关咳嗽 ? 急性喉炎和Croup(急性喉气管支气管炎)

Nebulized BUD vs oral Prednisolone in acute asthma
Group A(BUD): Group B(Prednisonlone):
Randomized, double-blind, Placebo controlled; n 80, 2-12y, emergency visit Group A: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+ nebulized BUD(800μg/dose), 3 doses at 30min intervals Group B: nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+oral Prednisonlone(2mg/kg) Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40
Nebulized BUD vs oral Prednisolone in acute asthma
Emergency room stay (h) Hospitalization rate(%)
14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%
6 5 4 3 2 1
Nebulized BUD Oral Prednisolone (At 2h after completion of nebulization) 高剂量、短间隔雾化吸入BUD (急诊室治疗)
0
Oral Prednisolone
Nebulized BUD
具有快速平喘作用 非危及生命急性发作可部分替代全身用激素 Devidayal, er al. Acta Pediatr. 1999, 88,835-40

有潜在生命危险急性发作
? ? ? ? ? ? ? ? ? 喘息或咳嗽,伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率及心率明显增快 SaO2 < 90% PEF<33%正常预计值 对β2激动剂无反应
有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素
Peter J Barnes
雾化吸入布地奈德对儿童哮喘急性发作的作用
PEF change from baseline(L/Min)
80 70 60 50 40 30 20 10 0
1h BUD :1mg Placebo
雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用 与全身用激素有协同作用
Randomized, double-blind; n 25, 5-15y, emergency visit Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly), nebulized salbuterol 3 doses(0.15mg/kg/dose) J Invest Allergol Clin Immunol, 2005,15(3):197-200

雾化吸入布地奈德治疗儿童哮喘急性发作
? 普米克令舒能快速有效缓解哮喘急性发作的症状 ? 改善肺功能(PEF、FEV1等) ? 非危及生命急性发作,大剂量普米克令舒可替代或
部分替代全身用激素
? 危及生命急性发作,强调全身使用激素
雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用
? 哮喘急性发作 ? 婴幼儿急性喘息(包括急性毛支炎) ? 毛支炎后反应性气道疾病(RAD) ? 发作性病毒诱发喘息 ? 感染相关咳嗽 ? 急性喉炎和Croup(急性喉气管支气管炎)

雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效
Clinical score
4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0
0 12 24 48 Hospital stay(h) 72 96 Ipratropium+fenoterol (0.1mg,q6h ) Budesonide+ fenoterol
* * * *
(0.25mg,q6h)
*
n: 71, 3-24m, acute wheezing admitted to hospital Hydrocortisone 40mg/kg/d,inhaled fenoterol q4h
*
p<0.01
Sano F,et al.J Allergy Clin Immunol,2002,105:699-703
雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效
Admitted patients(%) ** p<0.01 Ipratropium+fenoterol (0.1mg,q6h ) Budesonide+ fenoterol (0.25mg,q6h)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
**
**
Hospital stay(h)
0 72 96
雾化吸入布地奈德与全身使用激素有协同作用
n: 71, 3-24m, acute wheezing did not improved after ≥ 3 nebulized β2-agonist,admitted to hospital, previous wheezing number: 1.5 Hydrocortisone 40mg/kg/d, inhaled fenoterol q4h Sano F,et al. J Allergy Clin Immunol,2002,105:699-703

Nebulized Budesonide in young children with recurrent wheezing
Percentage improvement from baseline 70.00%
60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00%
Wheezing Diurnal cough Nocturnal cough
High dose Low dose
nebulized high dose ICS was effective for episodes of wheezing Randomized,double-blind, 10w, n: 42, 6m-3y, recurrent wheezing(≥3 episodes) Group A: BUD 1mg bid, 25%decrease every 2 days, for 1w Group B: BUD 0.25mg bid for 1w Volovitz B,et al.J Allergy Clin Immunol,1998;101:464-9
雾化吸入BUD治疗婴幼儿急性喘息(包括急性毛支炎)
? ?
高剂量雾化吸入BUD能有效控制婴幼儿急性喘息
全身用激素联用雾化吸入BUD具有协同作用

雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用
? 哮喘急性发作 ? 婴幼儿急性喘息(包括急性毛支炎) ? 毛支炎后反应性气道疾病(RAD) ? 发作性病毒诱发喘息 ? 感染相关咳嗽 ? 急性喉炎和Croup(急性喉气管支气管炎)
雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防
% of children % of children BUD Placebo
50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
45.00% 40.00% 35.00% 30.00% 25.00%
*
1-8w 9-16w
20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
* *
1-8w 1-16w
At least one wheezing episode At least one wheezing episode leading to hospitalisation 1-23 months, Acute bhronchiolitis, admitted to hospital Symptomatic treatment: nebulized bronchodilators and epinephrine, oxegen if SaO2<95% Placebo:n 30; BUD:n 31, 0.5mg,bid,8w 0.25mg,bid,8w
Reijonen T,et al. Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150:512-517

雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防
90 80 70 60 50 40 30 20 10
16w 0 Hospitalization ≥1 wheezing for wheezing episode (Children in Placebo group) 33% 28% 83% % of children With Atopy (n=12) Without Atopy (n=18) 67% No. of children 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 9-16w ≥1 wheezing Hospitalization episode for wheezing (Children with atopy) BUD group Placebo group
Atopy: a history of atopic dermatitis or allergy rhinitis, IgE≥144μg/L 急性毛支炎伴有特应症婴幼儿,强调急性期开始较长时间雾化吸入BUD Reijonen T,et al. Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150:512-517
毛支炎患儿雾化吸入布地奈德对哮喘发生的影响
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
37%
18% 12%
A组
B组
C组
2年随访
对症治疗
布地奈德 布地奈德 (0.5mg, tid,7d) (0.5mg,bid,2m)
Atopy: physician dianosed eczema, at least one SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-202

雾化吸入布地奈德对毛支炎后反复喘息的预防
有效预防毛支炎后反复喘息及哮喘的发生
雾化吸入激素在儿科门诊的临床应用
? 哮喘急性发作 ? 婴幼儿急性喘息(包括急性毛支炎) ? 毛支炎后反应性气道疾病(RAD) ? 发作性病毒诱发喘息 ? 感染相关咳嗽 ? 急性喉炎和Croup(急性喉气管支气管炎)

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