慢性阻塞性肺疾病急性加重期的抗菌药物应用_COPD指南解读_周庆涛

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD ）是导致死亡的主要疾病之一，居全球死亡原因的第四位，在未来的几十年内其发病率和死亡率将会进一步上升。为了促进社会、政府和患者对COPD 的关注，提高COPD 的诊治水平，降低COPD 的患病率和病死率，2001年美国国立心、肺、血液研究所和世界卫生组织共同发表了《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（global initiative for chronic obstructive

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的抗菌药物应用

—COPD 指南解读

周庆涛，贺 蓓

（北京大学第三医院呼吸科，北京 100191）[摘要] 慢性阻塞性肺疾病（COPD ）是导致死亡的主要疾病之一，急性加重是指该病自然病程中出现的以呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰加重为特征的急性事件，对患者危害大。气管-支气管感染是导致COPD 患者急性加重的最主要原因，合理使用抗菌药物可使患者获益。经验性抗菌药物使用可根据患者急性加重程度、是否存在影响转归的危险因素、是否存在铜绿假单胞菌感染的危险因素、以及本地区病原菌构成及细菌耐药情况进行选择，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、头孢菌素、氟喹诺酮类药物临床疗效较好。对初始治疗方案反应欠佳时，应根据细菌培养及药敏试验结果调整抗菌药物。生物标记物C-反应蛋白和降钙素原有助于指导抗菌药物使用。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；抗菌药物；指南；合理用药

[中图分类号] R563；R978.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2011)02 – 0065 – 04

Use of antibacterial agents in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease —Interpretation of COPD guidelines

ZHOU Qing-tao, HE Bei (Department of Respiratory Medicine, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China)

[ABSTRACT] Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the major causes leading to chronic morbidity

and mortality throughout the world. An acute exacerbation of COPD is defined as an event in the natural course of the disease characterized by an acute change in patient's baseline dyspnea, cough and/or sputum beyond day-to-day variability sufficient to warrant a change in the therapy. COPD exacerbation has serious negative impacts on the lung function and life quality of patients. The most common cause for exacerbation is the infection of tracheobronchial tree, patients can get benefit from rational use of antibacterial agents. Antibacterial agents can be empirically selected according to the severity of acute exacerbation, risk factors that affect turnover, risk factors for infection of P . aeruginosa , and the structure and resistance of pathogenic bacteria. Beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combinations, cephalosporins and fluoroquinolones are the most appropriate antibacterial agents for acute exacerbation of COPD. If the result of initial treatment didn't work well, the treatment should be adjusted according to the results of bacterial culture and antibacterial susceptibility testing. C-reactive protein and procalcitonin may help guide the use of antibacterial agents in COPD exacerbation.

[KEY WORDS] Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; Antibacterial agents; Guideline; Rational drug use

lung disease, GOLD ），并根据研究进展定期进行内容更新，对各国COPD 的防治工作发挥了积极地促进作用。以GOLD 等国外指南为基础，结合国内的研究结果，我国制定了《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》，并于2007年进行了修订。这些指南的制定对于增加人们对COPD 的关注、提高医务人员的诊治水平起到了很好的作用。

COPD 急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD ）是指COPD 自然病程中出现的急性事件，特征为呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰加重，超越了日常状况的变化，且提示需

贺蓓，主任医师。 E-mail ：puh3_hb@https://www.wendangku.net/doc/276931350.html, 周庆涛，男，副主任医师。 E-mail ：qingtaozhou@https://www.wendangku.net/doc/276931350.html,

[通信作者][作者简介]?专家论坛?

要改变常规用药[1]。COPD患者的急性加重次数每年平均1 ~ 2次，随着疾病的进展而增加。急性加重的危害很大，症状和肺功能需要数周才能恢复到基线水平。急性加重影响COPD患者的生活质量和预后，由于高碳酸血症性AECOPD而被收住院的患者住院期间死亡率高达10%，需要机械通气支持的患者1年后死亡率达40%。因此，预防、早期发现和及时治疗急性加重可以改善COPD患者的生活质量和减少住院，从而影响疾病的临床进展。本文将主要对国内外指南中急性加重期抗菌药物使用的内容进行解读。

1 COPD急性加重的原因

1.1 气管-支气管细菌感染

COPD急性加重多数是由于气管-支气管细菌感染导致的。COPD急性加重期患者细菌负荷增加，至少50%的患者下呼吸道存在高浓度的细菌。急性加重与新菌株的获得相关，与感染菌株引起的特异性免疫反应以及中性粒细胞炎症相关，均表明细菌感染导致了一部分急性加重的发生[1]。常见的细菌为流感嗜血杆菌（20% ~ 30%）、肺炎链球菌（10% ~ 15%）、卡他莫拉菌（10% ~ 15%）和铜绿假单胞菌（5% ~ 10%）[2]。轻度COPD急性加重的患者中主要是肺炎链球菌；对于FEV1下降、急性加重频繁发作和（或）合并症增加的患者，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌更常见；铜绿假单胞菌可见于严重气流受限的患者。

非典型病原体也存在于COPD急性加重患者中，肺炎支原体和肺炎衣原体所占比例分别为1% ~ 2%和3% ~ 5%，真菌感染少见[2]。

1.2 上呼吸道病毒感染

上呼吸道病毒感染是COPD急性加重的触发因素之一。Kherad等[3]通过RT-PCR法对86例COPD患者急性加重期和恢复期的咽拭子进行病毒检测，发现急性加重时44例（51%）患者存在上呼吸道病毒感染，随访发现这44例患者在恢复期时仅有3例病毒检测阳性，表明上呼吸道病毒感染是诱发AECOPD的重要因素。鼻病毒是AECOPD患者中最常见的病毒，见于20% ~ 25%的AECOPD患者，此外常见的病毒还包括流感病毒（5% ~ 10%）、副流感病毒（5% ~ 10%）、呼吸道合孢病毒（5% ~ 10%）、冠状病毒（5% ~ 10%）、腺病毒（3% ~ 5%）、人类偏肺病毒（3% ~ 5%）等[2]。

1.3 空气污染

空气污染及其他导致气道炎症加重的环境因素也是COPD急性加重的主要原因之一。空气中的颗粒物、二氧化硫、臭氧和氮氧化物等污染物可导致COPD患者呼吸道症状、因急性加重而住院的次数及死亡率增加，夏季是空气污染导致COPD急性加重的高发季节。

1.4 COPD急性加重易感表型

近期研究发现，COPD患者中可能存在不依赖于疾病严重程度的急性加重易感表型。Hurst等[4]对2138例COPD患者的研究发现，随着COPD严重程度的增加，急性加重的频率也增加，通过单因素回归分析发现，无论患者处于何种GOLD分期，预测急性加重的最好指标是急性加重史，即患者前一年急性加重发生频率能够作为预测次年该患者发生急性加重频率的指标[危险比率4.30，95%可信区间（3.58，5.17），P < 0.001]。通过3年的随访，研究者发现该指标对于预测急性加重的敏感性和特异性都相对稳定。基于上述结果，研究者提出COPD患者中可能存在不依赖于疾病严重程度的急性加重易感表型，并且该表型能够通过询问患者病史确定。具有COPD急性加重易感表型的患者，其预后可能与其他COPD患者不同，相应的治疗可能也应有所不同。COPD急性加重易感表型的提出，对于完善COPD患者急性加重的预防策略具有现实意义。

2 COPD急性加重期的治疗

2.1 治疗原则

吸入支气管扩张剂，尤其是吸入短效β2-受体激动剂通常是COPD急性加重期的首选治疗，若疗效不显著，建议加用抗胆碱能药及甲基黄嘌呤类药（茶碱或氨茶碱）。口服或静脉糖皮质激素治疗对AECOPD 有益，能够加快病情缓解、改善肺功能和低氧血症，降低短期内复发和治疗失败的风险。泼尼松龙每天30 ~ 40 mg，用药7 ~ 10 d是安全有效的，延长给药时间不能增加疗效，但副作用增加（如高血糖、肌肉萎缩）。无创机械通气可以改善呼吸性酸中毒、减少气管插管、缩短住院日并降低死亡率[1,5]。COPD急性加重时，抗菌药物治疗对于具有气道感染表现的患者是有益的。

2.2 抗菌药物应用指征

抗菌药物应用指征包括：（1）具有下列三项主要症状的COPD加重患者：呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰增加；（2）具有两项主要症状的COPD加重患者，而其中一项必须是脓性痰增加；（3）COPD加重患者病情严重需机械通气者（有创或无创）[1]。

2.3 经验性抗感染治疗

GOLD对于COPD急性加重患者的初始经验性抗菌药物治疗进行了分层。此种分组并非只按照疾病严重程度，而是结合了疾病加重程度和其他相

关因素，使临床医师更易于判断并选择抗菌药物。AECOPD患者分为A、B、C组，A组为轻度急性加重，不存在影响转归的危险因素（存在合并症、重度COPD、每年频繁发生急性加重> 3次、3个月内使用抗菌药物），潜在的病原微生物主要为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎衣原体、病毒，推荐口服β-内酰胺类（青霉素、氨苄西林、阿莫西林），四环素，甲氧苄啶/磺胺甲口恶唑，其他可选择的口服药物还有β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸），大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素），二代或三代头孢菌素，酮基大环内酯类（泰利霉素）；B组为中度急性加重，同时存在上述影响转归的危险因素，潜在的病原微生物为A组加耐药菌（产β-内酰胺酶、对青霉素耐药的肺炎链球菌），肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌等），可口服β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸），氟喹诺酮类（吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星），或静脉使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（阿莫西林/克拉维酸、阿莫西林/舒巴坦），二代或三代头孢菌素，氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）；C 组为严重急性加重，同时存在铜绿假单胞菌感染的危险因素（近期住院史、近1年中频繁使用抗菌药物达4次、严重的COPD急性加重、前次急性加重时分离出铜绿假单胞菌或稳定期定植），潜在病原微生物为B 组加铜绿假单胞菌，推荐口服氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星750 mg），或静脉使用氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星750 mg），具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类药物。应注意的是，2009年GOLD中提到的左氧氟沙星大剂量（每天750 mg）尚未在我国应用，且每天500 mg已在我国获得了较好的临床疗效。

为了选择最优的抗菌药物方案，Canut等[6]通过治疗预后模型（therapeutic outcomes model, TOM）对抗菌药物治疗AECOPD的疗效进行了评价。该模型为数学模型，以抗菌药物治疗有效率为目标，影响变量包括临床诊断AECOPD但没有细菌感染证据的患者比例、非细菌感染患者自愈的可能性、AECOPD患者中不同菌株的流行情况、细菌性AECOPD的自愈率、基于PK/PD参数的每种抗菌药物对每种细菌的有效性。研究结果表明：不论是轻、中度AECOPD，还是重度AECOPD，氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星），头孢托仑和大剂量阿莫西林/克拉维酸钾是最适宜的，而大环内酯类药物（阿奇霉素、红霉素、罗红霉素）临床疗效较差。此外，抗菌药物的使用应该结合本地区病原菌构成及细菌耐药的具体情况来选择。我国肺炎链球菌对大环内酯类高度耐

药，且非典型病原体感染在AECOPD患者中所占比例较小，故大环内酯类药物不宜作为AECOPD的一线用药。

2.4 目标性抗感染治疗

如对初始治疗方案反应欠佳，应及时根据细菌培养及药敏试验结果调整抗菌药物。经口咽部的标本污染明显，参考价值有限。支气管肺泡灌洗和保护性毛刷获取的下呼吸道标本相对污染轻，如使用定量培养进行判断，可降低假阳性率，支气管肺泡灌洗液≥104 cfu·mL-1、保护性毛刷≥103 cfu·mL-1被认为是致病菌，低于该界值则认为是定植或污染菌[7]。

2.5 抗菌药物给药途径及疗程

给药途径的选择取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学。口服给药是首选的，如果必须静脉给药，建议临床情况稳定后及时更换为口服给药。COPD急性加重期患者抗菌药物可以使用3 ~ 7 d[1]，而在我国，目前抗菌药物使用疗程多长于此天数，我国COPD指南也未明确提出疗程问题，此问题值得更多的临床实践与研究证实。

2.6 生物标记物指导抗菌药物使用的价值

生物标记物C-反应蛋白（C R P）和降钙素原（PCT）在细菌感染时升高，并且随细菌感染治疗好转而下降，而在病毒感染时则无显著变化[3,8]。在AECOPD患者可作为判断细菌感染、使用抗菌药物治疗的参考指标，甚至可根据其动态变化决定抗菌药物疗程。有研究表明，在AECOPD患者中根据血PCT 水平指导抗菌药物使用，与标准治疗组相比，显著减少了抗菌药物处方量，而疗效相当[9]。

2.7 预防性抗菌药物治疗

目前不推荐预防性使用抗菌药物以减少COPD患者急性加重，因其预防价值尚存争议，且具有潜在的毒副作用及导致细菌耐药的风险。但近年来大环内酯类在COPD患者中的长期使用逐渐受到关注，因其不仅可以抗感染，而且还具有抗炎等其他作用。有研究表明，长期使用大环内酯类药物可以减少COPD急性加重[10]，该结论尚需更多研究检验。

3 结语

COPD患者在急性加重期的抗菌药物使用需要结合患者病情严重程度、合并症、用药史来选择药物和治疗方案，本地区的细菌分布及耐药情况具有重要参考价值。在GOLD和我国COPD诊治指南的指导下合理使用抗菌药物不仅能够改善患者症状、减少住院、缩短住院时间，而且可以提高患者生活质量、影响疾病进展。

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（收稿日期：2011-01-11）

专家介绍

贺蓓，北京大学第三医院呼吸科主任、教授、主任医师、博士生导师。一直从事呼吸系统疾病的诊断和治疗以及临床基础研究。近年来，获得国家和省部级资助项目9项，包括国家自然科学基金资助4项，“985”课题人类疾病相关基因项目资助和国家教委博士点基金，北京市自然科学基金及卫生部重点项目和院内重点项目。主要研究领域为慢性气道炎症性疾病和肺部感染性疾病中细菌耐药、抗菌药物使用以及RICU院内感染的预防问题。历任北京药理学会抗感染学组副主任委员，中华医学会呼吸分会委员，北京医学会呼吸分会常委，中国医师协会理事，中国医师协会呼吸医师分会常委，北京医师协会呼吸专家委员会委员，海淀区医学会副会长，美国胸科医师协会资深会员（FCCP），欧洲呼吸学会会员。中华医学杂志英文版、中华医学杂志、中华结核和呼吸杂志、Chest中文版、中国实用内科杂志、国际呼吸杂志编委。教育部高校专家，国家自然科学基金和科技部国际科技合作重点项目计划同行评议专家等。

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