溶残限度方法验证(全验证)-zhao-071224

验证报告Validation Report

目录CONTENTS

报告总结

按批准的方案(编号)，对xxx有机挥发性物质的检测方法进行验证。结果如下：

1. 考察了方法的专属性、检测限、定量限、精密度、线性范围和准确度/回收率。

2. 根据实验中所得数据及图谱分析，与方案中可接受标准比较，均符合规定。

3. 此方法可作为xxxx有机挥发性物质的检测，方法可行。

1.目的Purpose

对XX中残留溶剂乙醇的检测方法进行验证，确保方法可行性，以便为有效控制XX的质量提供依据。

2. 验证范围Scope

乙醇。

3. 验证依据V alidation Basis

ICH Q2a

xxxxx（各个公司自己的产品的SOP）

Xxxxx

4. 责任者Person Responsibility

5. 接受标准Acceptance Criterion

6. 残留溶剂的测定Determination of residual solvent

6.1 残留溶剂的限度Limit of residual solvents

6.2 溶液配制Preparation of solutions

6.2.1 储备溶液

写出各个储备液的配置过程

6.2.2 标准溶液

分别按附表定量吸取上述储备溶液（上述称量改变时，吸取体积作相应调整），置于同一个100ml量瓶中，用合适的溶剂（依据自己的情况写）稀释至刻度，混匀。(相对溶剂在样品中的量配制标准溶液)

6.2.3 供试溶液

写出各个供试液的配置过程

6.3 色谱系统Chromatographic System

仪器：

色谱柱：

进样口：温度xxx ℃

压力恒流流速xxxml/min

分流方式：xxx

柱温：xxx

检测器：FID

温度 xxx ℃ H 2 xxml/min Air xxxml/min 尾吹气（N 2） xxxml/min 进样量：xxμL

6.4 系统适应性试验System Suitability Test

标准溶液中所有的组分峰均能在色谱图上分开，任何二个成分峰之间的分离度R 不得小于xx ，重复进样时各峰面积的相对标准偏差不大于15%。

6.5 测定Procedure

将等体积（xxxμL ）的标准溶液和供试溶液分别注入色谱仪，记录色谱图并测量其色谱峰面积，根据保留时间鉴别供试溶液色谱图上出现的每一个峰，计算所测得的乙醇的残留量。

6.6结果计算Calculate

乙醇的残留量按下式计算：

6

10()A s C r ppm A r C s

???

式中：

A s ——供试溶液中乙醇的峰面积； A r ——标准溶液中乙醇的峰面积； C r ——标准溶液中乙醇的浓度，mg/ml ； C s ——供试溶液中抗坏血酸的浓度，mg/ml 。

6.7 样品测定Sample Determination

7. 仪器和试药Instruments and Reagents 7.1 仪器Instruments

7.2 试药Reagents

8. 验证内容V alidation Contents

8.1专属性(定位)Specificity

进样空白溶液(稀释剂)和标准溶液浓度的各自定位溶液各1针。

进样标准溶液

8.2检测限和定量限Limit of Detection and Limit of Quantitation

精密吸取各储备溶液，用自己产品合适的溶剂，逐级稀释，依次注入xxμl，记录色谱图，直至符合合S/N=3±1和S/N≥10的标准。

8.3精密度Precision

重复性：取定量限对照溶液、日常检出浓度的对照溶液、及限度值对照溶液分别进样3次xxμl，记录色谱图，计算各峰面积的RSD。

中间精密度：不同操作人员，不同时间对上述三种浓度的标准溶液重复进样3针，共6针，计算RSD。

人员：日期：

人员：日期：

8.4线性范围Linearity and Range

按确认的各溶剂的验证范围，以日常检出值为中间浓度为基础，配制至少5个浓度系列，作为线性测定溶液。包括范围的最高点（限度值再超出一点）和最低点（定量限）以及标准点（日常检出均值），每个溶液进样2次xxxμl，记录色谱图。以峰面积对浓度二次回归，得到回归方程和相关系数。数据见下表

Xxxx（残留1名称）线性

8.5准确度/回收率Accuracy/Recovery

标准溶液：标准溶液。

标样溶液的配制：按供试溶液的配置方法配制溶液，后稀释，分别向供试溶液中加入一定量的不同浓度的标准溶液，制成回收率测试溶液。使回收率测试溶液的浓度在定量限对照溶液、日常检出浓度的对照溶液、及限度值三个水平，每个浓度进三份样品。

空白样品溶液：精密称取xxx样品xxg，置于10mL容量瓶中，用合适的溶剂为稀释剂溶解并稀释至刻度，即得。

空白样品溶液连续进样3针，结果见下表。

9. 变更和偏差调查Change and Deviation Investigation

如验证过程中出现变更，则按公司相对应的SOP的名称进行。

如验证过程中出现偏差，则按公司相对应的SOP的名称进行。

任何可接受的变更/调查/偏差和采取的措施被记载在下表中。

变更/调查/偏差纪录

10. 结果分析、结论和评价Comprehensive, Conclusion and Assessment

根据实验过程所得的数据及图谱进行分析，与方案中的标准规定进行比较，然后得出结论。结论：根据实验结果，与方案中的标准进行比较，均符合规定。此次xxx中有机挥发性物质分析方法验证成功，此方法可用于xxx中有机挥性物质的检测，有效保证产品质量。

11. 附件Appendix

11.1 原始图谱

11.2 变更和偏差调查：无

×××片溶出度试验方法学验证

×××片溶出度试验方法学验证 1、溶出度 依据国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第二十八册×××片溶出度试验方法、《中国药典》2010年版二部溶出度测定法（附录Ⅹ C）的有关要求，并参照文献进行本品的溶出度研究。 （1）溶出介质及介质体积的选择 溶出介质应根据制剂的特性选用水、0.01～0.1mol/L盐酸溶液或适宜的缓冲液（pH值一般不超过7.6），应临用新制并经脱气处理。对于极难溶出的品种，可加适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），如确需使用有机溶剂，可加适量，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有依据，并尽量选用低浓度。 溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。 ×××在水中微溶，且本品为小规格品种（规格为2.5mg），根据以上溶出介质选择的原则及已有国家标准的方法，选择已有国家标准中采用的溶出介质及体积：0.1mol/L盐酸溶液〔盐酸溶液（9→1000）〕200ml。 （2）溶出方法及其转速的选择 方法的选择一般可参照下列原则： ①对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 ②对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。 ③制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。 ④对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。 ⑤小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。 转速选择的原则：在质量研究的基础上，尽量选择低转速，转篮法推荐100转/分，最低不得低于50转/分；桨法推荐50转/分，最高不超过75转/分；小杯

片剂溶出度分析

片剂溶出度的影响因素分析 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是片剂质量控制的一个重要指标。 固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多，从85 年版开始，为7个品种，90 年版为44 个(4个胶囊)，95年版127个，至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个，2015年则更多，上升幅度之快，也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂在质量，提高生物利用度的积极意义。 一般可以通过对辅料的选择，生产工艺的控制，测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素，提出合适的条件，切实提高片剂的溶出度，从而控制片剂的质量，以利提高片剂的生物利用度。 下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析。 1 处方——辅料的选择 辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上，辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素，对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响，故应重视辅料的选择。 1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量

1 苯磺酸氨氯地平---主要原料成分x g 2 微晶纤维素---填充剂（稀释剂）x g 3 磷酸氢钙---填充剂（稀释剂）x g 4 交联羧甲基纤维素钠---崩解剂x g 5 微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂）x g 6 羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂）适量 共制成1000片 1.1.1微晶纤维素---填充剂（稀释剂） 微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂部、使片剂部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂。 国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径的不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。 另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。成品硬度好，崩解性好。 1.1.2磷酸氢钙---填充剂（稀释剂） 磷酸氢钙属无机盐类，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解良好，对药物无吸附作用。 1.1.3交联羧甲基纤维素钠---崩解剂 交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚，大约有70%的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用。 崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是最短,因为当崩解剂

USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版)

（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092> follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>，具体内容如下：1. PRELIMINARY ASSESSMENT (FOR EARLY STAGES OF PRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT) 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 Performing Filter Compatibility 1.1滤膜相容性研究 1.2 Determining Solubility and Stability of DrugSubstance in Various Media 1.2原料药在不同溶出介质中溶解度测定和稳定性研究

化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题

化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题 审评四部审评八室郑国钢 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法100rpm和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95％，故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间，取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。（3）如是仿制已有国家标准的药品，则

溶出度(释放度)检测方法建立及验证标准操作规程

溶出度（释放度）检测方法建立及验证标准操作规程 1.目的 为保证检测工作的可靠性和可重现性，在未知样品的检测前必须对检测方法进行验证以证明所采用的检测方法适合于相应的检测要求。 2.范围 建立药品质量标准时、药品生产工艺变更时、制剂组分发生变更时、原分析方法修订时均应进行溶出度或释放度测定的方法学的验证。 3.责任人 检测员、项目负责人、各级项目经理：要求系统、全面验证含量测定方法并记录整理验证数据。 4.程序 4.1 验证内容(以下为溶出度验证方法，释放度具体详见化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则。) 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。 4.2 验证方法 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。

药物溶出度仪机械验证指导原则

附件 药物溶出度仪机械验证指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验所用溶出度仪的机械验证。 一、概述 本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。 二、验证前检查 目视检查以下部件： （一）溶出杯 杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。 （二）篮 篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。 （三）篮（桨）轴 篮（桨）轴无锈蚀，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。 三、测量工具 可采用单一测量工具（如倾角仪、百分表、转速表和温度计等），也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。 四、技术要求

对溶出度仪进行机械验证时，应将待测部件置于正常试验位置，按以下方法进行验证。 （一）溶出度仪水平度 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，两次测量的数值均不得超出0.5°。 （二）篮（桨）轴垂直度 紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量的数值均不得超出90.0°±0.5°。 （三）溶出杯垂直度 沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量的数值均不得超出90.0°±1.0°。 （四）溶出杯与篮（桨）轴同轴度 可通过在溶出杯圆柱体内的篮（桨）轴上下各取一个点，以篮（桨）轴为中心旋转一周，测量篮（桨）轴与溶出杯内壁距离的变化，来表征溶出杯垂直轴与篮（桨）轴的偏离。一个测量点位于溶出杯上部靠近溶出杯上缘，另一个测量点位于溶出杯圆柱体内靠近篮（桨叶）上方。每个溶出杯在2个点测量的最大值与最小值之差均不得超出2.0mm。 通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。 （五）篮（桨）轴摆动 在篮（桨叶）上方约20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒，每根篮（桨）轴测量的最大值与最小值之差不得超出1.0mm。

溶出度方法学

1.测定波长的选择 对照品溶液的制备：取盐酸莫西沙星对照品适量，精密称定，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释成每1ml中约含莫西沙星4.4μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液； 空白辅料溶液的制备：称取按处方比例废纸的空白辅料适量，同对照品溶液方法制备，即得空白辅料溶液。 以盐酸溶液（0.9→1000）为空白，取上述配制的两种溶液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在200nm~400nm波长范围内扫描测定，记录紫外吸收图谱。 由紫外吸收可知盐酸莫西沙星在295nm左右波长处由最大吸收。空白辅料在此波长处无吸收，不干扰测定。 线性关系考察 精密称取盐酸莫西沙星对照品约22mg，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为母液，取母液0.5ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml、1.5ml分别置50ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）制成每1 ml中约含2μg、3μg、4μg、5μg、6μg的溶液；照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在293nm的波长处测定吸收度，结果见表。以盐酸莫西沙星浓度为横坐标，吸收度为纵坐标，绘制标准曲线，结果在2.2μg/ml~ 6.6μg/ml范围内线性良好。回归方程：y = 0.1052x + 0.0142；相关系数r= 0.9999。 精密度试验 精密称取盐酸莫西沙星对照品适量，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释成每1ml中约含莫西沙星4.4μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在293nm的波长处测定吸收度，重复测定5次，计算RSD。结果见表。

一致性评价重磅参考资料：(USP1092)溶出度试验的开发和验证

一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发 和验证 2015-12-25刘建华医药信息新药开发 译者：刘建华国药集团工业有限公司 前言 目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。 范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。 本指导原则的基本框架如下： 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility） 1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 1.3选择溶出介质和体积 1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法） 2.方法开发 2.1脱气 2.2沉降 2.3搅拌 2.4研究设计 2.4.1取样时间点 2.4.2观察 2.4.3取样 2.4.4清洗 2.5数据处理 2.6溶出度试验的评估 3.分析整理 3.1样品的处理 3.2过滤 3.3离心 3.4分析过程 3.5光谱分析 3.6HPLC分析

4.程序化 4.1溶出介质的准备 4.2样品的选择和取样时间的设计 4.3取样和过滤 4.4清洗 4.5使用软件和计算机处理结果 4.6找出需要验证的存在偏差的过程 5.验证 5.1专属性/安慰剂的干扰 5.2线性和范围 5.3准确度/回收率 5.4精密度试验 5.4.1重复性试验 5.4.2中间精密度试验 5.4.3重现性试验 5.5耐用性试验 5.6对照品和供试品的稳定性试验 5.7程序化验证 6.接受标准 6.1普通速释制剂 6.2缓释制剂 6.3控释制剂 6.4多重溶出度试验 6.5溶出度结果的解释 6.5.1普通速释制剂 6.5.2缓释制剂 6.5.3控释制剂 7.参考文献 1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估） 在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。 1.1滤膜相容性研究 在获得准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料。如果不把未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，那么那些未

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（ 1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092>provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation.It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate-and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程 中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter<1092>addresses the development andvalidation of dissolution procedures,with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP 通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092>follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence.

USP溶出度试验开发和验证(中英文对照版)

（1092）溶出度实验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092> follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>，具体内容如下：1. PRELIMINARY ASSESSMENT (FOR EARLY STAGES OF PRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT) 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 Performing Filter Compatibility 1.1滤膜相容性研究 1.2 Determining Solubility and Stability of DrugSubstance in Various Media

维生素C口腔崩解片溶出度测定方法学研究

维生素C口腔崩解片溶出度测定方法学研究 发表时间：2009-05-25T12:54:13.950Z 来源：《中小企业管理与科技》2009年4月上旬刊供稿作者：姜欢郭玉岩[导读] 维生素C具有烯二醇结构，极其不稳定 摘要：维生素C具有烯二醇结构，极其不稳定，通过选定是维生素C稳定的醋酸盐缓冲液（无水醋酸钠5g-稀醋酸4ml-EDTA-2Na(0.05mol/L)1ml，调节pH为6.0）系统，采用测定吸收系数法，确定维生素C口腔崩解片的溶出度测定方法，结果测定方法的线性关系良好，回收率为99.7，准确度高，样品的溶出均一性良好。 关键词：维生素C 稳定性溶出度口腔崩解片 0 引言 维生素C(Vitamin C，1)又叫L-抗坏血酸，具有多方面生理功能的维生素，参与许多复杂的生化过程，其作为天然的自由基清除剂，可以直接或间接清除自由基，从而可保护生物膜的完整性，改善机体工作能力，推迟或减轻疲劳发生，加快疲劳恢复，对人体的影响日益受到重视。在中国药典和国家药品标准有关1得标准中均未制订溶出度的检查，原因在于泡腾片和咀嚼片无需进行溶出度试验，口腔崩解片为其口服速释固体制剂，溶出度考察是其检查的重要指标。1极易被氧化，在普通的溶出介质中不稳定，无法测定溶出度。为了更好的评价口腔崩解片，特制定溶出度测定方法。 1 仪器与试药 TU-1901双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；PHS-25C酸度计（上海康仪仪器有限公司）；RCZ-8A智能药物溶出仪（天津大学仪器厂）醋酸钠；冰醋酸；EDTA-2Na均为分析纯；1口腔崩解片（规格0.25g，批号031104）哈尔滨神龙中药药物研究所提供；1原料由河北石家庄制药有限公司提供。 2 方法与结果 2.1 溶出度的测定方法取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法），以醋酸盐缓冲液pH6.0，900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经15min，取溶液5ml。滤过，精密量取续滤液1ml置50ml量瓶中，加溶出介质定容至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在260nm波长处测定吸收度，按吸收系数为831计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%。 2.2 测定方法的认证 2.2.1 吸收波长：取1 原料适量，以醋酸盐缓冲溶液为溶剂并作空白，配制成适当浓度，于200～400nm范围内扫描，最大吸收波长为263nm。 2.2.2 溶出介质选择醋酸盐缓冲溶液的配置：取无水醋酸钠5g，稀醋酸4ml与EDTA-2Na(0.05mol/L)1ml，加新煮沸放冷的蒸馏水使成500ml，调pH值为6.0。方法：取1原料分别以水和醋酸盐缓冲溶液为溶剂，配制成适当相同浓度的溶液，分别于0，10，20，30，40，50，60min测定吸收度。比较1在水溶液及缓冲溶液中的稳定性。 2.2.3 吸收系数的测定精密称取1原料（0.025g）6份，分别置于100ml量瓶中，以缓冲液溶解，定容，摇匀，取储备液2ml置50ml量瓶中，加缓冲液稀释至刻度，摇匀，测定吸收度A，通过浓度计算吸收系数为831。 2.2.4 标准曲线：精密称取1原料适量，用溶出介质溶解，稀释成相当测定溶液10%-200%浓度的系列标准溶液，分别测定吸收度A，以A对浓度C进行线性回归，得线性回归方程为A=0.0828C+0.0002，r=0.9997，线性范围1.20～9.98μg/ml。 2.2.5 方法回收率：按处方称取1原料及辅料适量，加介质溶解并稀释成每1ml中约含有1为溶出度测定浓度（5.5μg/ml）的80%，100%，120%溶液，分别测定吸收度，按吸收系数法计算得平均回收率为99.7%，RSD为0.15%（n=9）2.3 溶出曲线取1口腔崩解片按“2.1”项下方法，分别于5，10，15，20，30min取液5ml(同时补充同温同体积介质)，滤过，精密量取续滤液1ml，置50ml量瓶中，加溶出介质定容，摇匀，依法测定。 2.4 溶出均一性取1口腔崩解片按“2.1”方法测定，平均溶出度为99.6%，RSD为0.27%（n=9），溶出均一性良好。 3 讨论 3.1 抗坏血酸为不饱和内酯，在水溶液中极易被氧化（可逆的）而得到去氢抗坏血酸。氧化的速度由pH值和氧的浓度所决定，进一步水解得到不可逆的降解产物，二酮古洛酸和草酸，而且受到金属离子特别是Cu2+和Fe3+所催化，在低pH 值时催化作用更强。在pH为 4.0时最不稳定，而在靠近pH3.0和pH6.0时则出现最大的稳定性[1]由试验2.2.2的结果表明，维生素C在水中的稳定性不好，随时间的推移其被氧化的程度逐渐增大；缓冲溶液系统采用新煮沸的蒸馏水配制，排除水中溶解的氧，降低氧的含量，调节适宜的pH6.0，同时加入金属离子络合剂消除在制剂过程中引入的金属离子，使1口腔崩解片测定溶液稳定性，结果表明，在缓冲溶液中吸收度在1小时内比变化无显著性差异。与宋洪杰、吴田玉的维生素C的褶合光谱光谱分析[2]结论相同。确定可将醋酸盐缓冲液系统作为1口腔崩解片的溶出介质。 3.2 由于维生素C暂无对照品，本试验通过测定吸收系数的测定，进而确定本品溶出度的测定方法，但由于试验条件有限，吸收系数的测定是在同一实验室，同一仪器下进行的，数据的可靠性有待进一步考察。 3.3 虽然在缓冲液中1稳定性良好，但随时间的推移，仍有微小变化，通过“2.3”溶出曲线可知，在15min药物释放最大，15min后由于被氧化，致使溶出度降低，所以确定本品的溶出时间为15min。 参考文献： [1]K.A.康诺，G.L.阿麦冬，L肯农.药物的化学稳定性[M].兰州：人民卫生出版社.1983.119-127. [2]宋洪杰，吴田玉.维生素C稳定性的褶合光谱分析[J].中国药物杂志.1998.33（12）：748-750.

维生素C口腔崩解片溶出度测定方法学研究

维生素C口腔崩解片溶出度测定方法学研究 摘要：维生素C具有烯二醇结构，极其不稳定，通过选定是维生素C稳定的醋 酸盐缓冲液（无水醋酸钠5g-稀醋酸4ml-EDTA-2Na(0.05mol/L)1ml，调节pH为6.0）系统，采用测定吸收系数法，确定维生素C口腔崩解片的溶出度测定方法，结果 测定方法的线性关系良好，回收率为99.7，准确度高，样品的溶出均一性良好。 关键词：维生素C 稳定性溶出度口腔崩解片 0 引言 维生素C(Vitamin C，1)又叫L-抗坏血酸，具有多方面生理功能的维生素，参与许 多复杂的生化过程，其作为天然的自由基清除剂，可以直接或间接清除自由基， 从而可保护生物膜的完整性，改善机体工作能力，推迟或减轻疲劳发生，加快疲 劳恢复，对人体的影响日益受到重视。在中国药典和国家药品标准有关1得标准 中均未制订溶出度的检查，原因在于泡腾片和咀嚼片无需进行溶出度试验，口腔 崩解片为其口服速释固体制剂，溶出度考察是其检查的重要指标。1极易被氧化，在普通的溶出介质中不稳定，无法测定溶出度。为了更好的评价口腔崩解片，特 制定溶出度测定方法。 1 仪器与试药 TU-1901双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；PHS-25C 酸度计（上海康仪仪器有限公司）；RCZ-8A智能药物溶出仪（天津大学仪器厂） 醋酸钠；冰醋酸；EDTA-2Na均为分析纯；1口腔崩解片（规格0.25g，批号031104）哈尔滨神龙中药药物研究所提供；1原料由河北石家庄制药有限公司提供。 2 方法与结果 2.1 溶出度的测定方法取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录 XC第二法），以醋酸盐缓冲液pH6.0，900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经15min，取溶液5ml。滤过，精密量取续滤液1ml置50ml量瓶中， 加溶出介质定容至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA），在260nm波长处测定吸收度，按吸收系数为831计算出每片的溶出量。限 度为标示量的80%。 2.2 测定方法的认证 2.2.1 吸收波长：取1 原料适量，以醋酸盐缓冲溶液为溶剂并作空白，配制成适当 浓度，于200～400nm范围内扫描，最大吸收波长为263nm。 2.2.2 溶出介质选择醋酸盐缓冲溶液的配置：取无水醋酸钠5g，稀醋酸4ml与EDTA-2Na(0.05mol/L)1ml，加新煮沸放冷的蒸馏水使成500ml，调pH值为6.0。方法：取1原料分别以水和醋酸盐缓冲溶液为溶剂，配制成适当相同浓度的溶液， 分别于0，10，20，30，40，50，60min测定吸收度。比较1在水溶液及缓冲溶 液中的稳定性。 2.2.3 吸收系数的测定精密称取1原料（0.025g）6份，分别置于100ml量瓶中， 以缓冲液溶解，定容，摇匀，取储备液2ml置50ml量瓶中，加缓冲液稀释至刻度，摇匀，测定吸收度A，通过浓度计算吸收系数为831。 2.2.4 标准曲线：精密称取1原料适量，用溶出介质溶解，稀释成相当测定溶液10%-200%浓度的系列标准溶液，分别测定吸收度A，以A对浓度C进行线性回归，得线性回归方程为A=0.0828C+0.0002，r=0.9997，线性范围1.20～9.98μg/ml。 2.2.5 方法回收率：按处方称取1原料及辅料适量，加介质溶解并稀释成每1ml中

USP-1092-溶出度试验的开发和验证(中英文对照版).docx

(1092)溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】 INTRoDUCTloN .、八、- 刖言 PurPOSe 目的 The Dissoluti On Procedure: Developme ntand Validati On <1092> PrOVideS a COmPrehe nsive approach COVeri ng items to con SiderfOr develop ing and VaIidat ing dissoluti on PrOCedUreS and the accompa nyingan alytical procedures. It addresses the USe of automati on throughout the testa nd PrOVideS guida nce and Criteria for VaIidatiO n. It also addresses thetreatme nt of the data gen erated and the in terpretati on of accepta nce CriteriafOr immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验：开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 ChaPter <1092> addresses the developme nt an dvalidati on of dissoluti on procedures, With a focus on solid oral dosage forms.Ma ny of the con CePtS PreSe nted, however, may be applicable to other dosageforms and routes of adminiStration. General recomme ndati ons are give n With the Un dersta nding that modificati ons of the apparatus and PrOCedUreS as give n irUSPge neral ChaPterS n eed to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The orga ni Zati on of <1092> follows the SeqUe nce of acti ons ofte n PerfOrmed in the developme nt and VaIidati on of a dissolutio n test. The SeCt ions appear in the follow ing SeqUe nce. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>,具体内容如下： 1. PRELIMINARY ASSESSMENT （FoR EARLY STAGES OF PRoDUCTDEVELoPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT） 1. 前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 PerfOrming FiIter COmPatibiIity 1.1滤膜相容性研究

化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题

化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几 个问题 审评四部审评八室郑国钢 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法100rpm和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95％，故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响

溶出度试验的开发和验证

INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092> follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>，具体内容如下： 1. PRELIMINARY ASSESSMENT (FOR EARLY STAGES OF PRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT) 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估）