TGF_信号通路及以其为靶点的肝病治疗药物研究进展_张森
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TGF-β信号通路及以其为靶点的肝病治疗药物研究进展
张
森 , 孙妩弋 , 吴晶晶 , 胡姗姗 , 魏
伟
(安徽医科大学临床药理研究所 , 抗炎免疫药物教育部重点实验室 , 安徽合肥230032
doi :10．3969/j．issn．1001－1978．2013．11．003
文献标志码 :A 文章编号 :1001－1978(2013 11－1489－05中国图书分类号 :Ｒ-05; Ｒ349.1; Ｒ392.11; Ｒ575.05; Ｒ735.705
摘要 :转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β 是一类多功能的细胞因子 , 参与调控胚胎发育、创伤愈合、细胞增殖和分化等过程。此外 , 在多种肝病的发病机制中 , TGF-β也发挥着调控作用。肝脏内多种细胞都能合成分泌TGF-β, 并表达 TGF-β的相关受体 , 通过不同的信号通路在肝病进程中起到至关重要的作用。该文将对 TGF-β信号通路在肝病发生发展中的作用及以其为靶点的肝病治疗药物的研究进展作一综述。
关键词 :转化生长因子β; TGF-β受体 ; 信号通路 ; 肝纤维化 ; 肝细胞癌 ; 靶向治疗药物
收稿日期 :2013－05－28, 修回日期 :2013－07－16
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (No 81300332,
81173075 ; 高等学校博士学科点专项科研基金资助项目 (No 20113420120002, 20123420110003 ; 安徽省高等学校省级自然科学研究项目(No KJ2012A153
作者简介 :张
森 (1989－ , 男 , 硕士生 , 研究方向 :肝脏药理学 , E-
mail :andrew2010613@163．com ;
孙妩弋 (1981－ , 女 , 博士 , 副教授 , 硕士生导师 , 研究方向 :肝脏药理学 , 通讯作者 , Tel :0551-********, E-mail :sunwuyi51@hotmail．com ; 魏
伟 (1960－ , 男 , 博士 , 教授 , 博士生导师 , 研究方向 :临床药理学 , 通讯作者 , Tel :0551-********, E-mail :wwei @ahmu．edu．cn
转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β 是由结构相近、功能类似的多肽组成的一类细胞因子 , 属于一组调节细胞生长和分化的超家族分子
[1]
。在人体发育和生
长过程中 , TGF-β参与了伤口愈合、胚胎发育、原癌基因表达等过程。多种肝脏疾病 , 如慢性肝炎、肝纤维化、酒精性肝病
及肝癌等都与 TGF-β的异常表达有关 [2], 因此 TGF-β信号
转导通路成为肝脏疾病治疗的重要靶点。本文将就 TGF-β信号通路与肝脏疾病的关系及以此为靶点的治疗药物作一综述。 1TGF-β与 TGF-β受体 1．1
TGF-β家族
TGF-β家族由大量结构和功能相关的
细胞因子所组成 , 是一类多效能生长因子。 1983年 , TGF-β能够诱导 (或转化成纤维细胞生长的能力被发现 , 成为该
家族第一个被发现的成员。目前 , 已经确定的该家族成员超过 40种 ,
且都具有二聚体结构 [3]
。按照结构和功能的不同 ,
这些蛋白分子又可被分为若干亚家族 :TGF-βs 、激活素 (ac-tivins 、抑制素(inhibins 、骨形成蛋白 (bone morphogenetic proteins , BMPs 、生长分化因子(growth and differentiation fac-tor , GDFs 和米勒抑制因子 (Mullerian inhibiting factor , MIF 。目前研究较多的是其中最重要的 TGF-βs , 迄今已发现共有 6种不同的亚型 (TGF-β1 6 , 彼此间的同源性各不相同 , 而在哺乳动物中只表达 3种亚型 , 即 TGF-β1、 TGF-β2和 TGF-β3。 1．2
TGF-β受体
TGF-β家族的配体都可以与膜表面的Ⅰ
型和Ⅱ型丝氨酸 /苏氨酸受体 (即T βＲI和T βＲⅡ结合 , 促使两种受体之间形成聚合物。目前已发现 , 人类基因组可编码 7种T βＲI(activin receptor like kinases 1-7, ALK1-7 和 5种T βＲⅡ
[4]
。此外 , TGF-β家族配体与辅助性受体即内皮糖
蛋白 (endoglin 和β蛋白聚糖 (betaglycan 的相互作用也得
到越来越多关注 , 被称为 TGF-βⅢ型受体(T βＲⅢ [5]
。近年
来 ,
T βＲI和T βＲⅡ的分子结构以及在信号通路中的作用不断被揭示。二者都是由半胱氨酸富集的胞外区、含有单次跨膜片段的跨膜区和具有丝氨酸 (Ser /苏氨酸 (Thr 激酶片段的胞内区组成。T βＲI胞内近膜端有一个高度保守的富含甘氨酸 (Gly /丝氨酸 (Ser 的结构域 , 称为 GS 结构域 , 是受体激酶活性的作用区域。当与配体结合以后 ,
T βＲⅡ的磷酸化激酶活性被激活 , 二聚体状态下的Ⅰ型受体和Ⅱ型受体发生“ 桥连” , 形成活化的异四聚体受体复合物。同时, T βＲI被磷酸化 ,
GS 结构域中的 L45环与 Smad 蛋白 MH2区的 L3环特异性结合 , 启动细胞内下游信号的传递。 2
TGF-β信号转导通路
TGF-β信号的转导主要有两类途径 , 即 Smads 依赖途径和非 Smads 依赖途径。过去普遍认为 Smads 依赖途径是介导 TGF-β信号由细胞质进入细胞核内的最主要途径 , 对其分子基础和调控机制的研究也较为深入 , 而越来越多的资料表
明 , 非 Smads 依赖途径也参与了信号的转导和调控。 TGF-β介导的信号通路如 Fig 1所示。 2．1
Smad 依赖型途径
Smad 蛋白家族是一类细胞内的
TGF-β受体激酶的底物 , 在胞外信号经由膜受体转导进入细胞核内的过程中发挥核心作用。根据结构和功能的不同 , Smad 蛋白可被分为 3种类型 :受体调节型Smads (receptor regulatory smads , Ｒ-Smads , 包括 Smad1, 2, 3, 5和 8; 通用型 Smads (common mediator smads , Co-Smads , 仅有 Smad4; 抑制型 Smads (inhibitory smads , I-Smads , 包括 Smad6和 7, 是
TGF-β/Smad途径的抑制分子 [6]。
·
9841·中国药理学通报
Chinese Pharmacological Bulletin 2013Nov ; 29(11 :1489 93
Fig 1TGF-βsignaling pathway and crosstalk with other pathways
C-末端被T βＲI磷酸化的Ｒ-Smad 负责传递细胞内的信号 , 非磷酸化的Ｒ-Smad 不具有传递信号的活性 , 且在细胞质中被特定的锚定蛋白 (smad anchor for receptor activation , SAＲA 所固定。 5种Ｒ-Smad 中 , Smad2和 Smad3是 TGF-βs 和激活素参与的通路中激酶受体的作用底物 , 而 Smad1、 5和 8则在 BMPs 、GDFs 和 MIF 激活的通路中发挥调节作用 [7]。 TGF-β/Smad途径的信号转导起始于配体对受体复合物的激活 , 然后T βＲI磷酸化富含丝氨酸的Ｒ-Smad 分子C-末端 MH2区域 , 磷酸化的Ｒ-Smad 与 Smad4形成多聚复合物 , 穿过核膜进入细胞核 , 在其他转录因子的协同下 , 参与不同目标基因表达的调控。
2．2非 Smad 依赖型通路
2．2．1MAPK 通路 MAPK 家族包括细胞外信号调节蛋白激酶 (extracellular signal regulating protein kinase , EＲK 、 JNK 、 p38, 多种刺激因子可以激活其激酶活性。其中Ｒas的活化最为主要 , 其可以通过配体激活或自身活化受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases , ＲTK 传递信号 [8]。 EＲK可以被包括 TGF-β和Ｒas 在内的多种生长因子激活 , 而Ｒas通路的激活则促进 TGF-β诱导的上皮－间质转化 (epithelial-mesen-chymal transition , EMT 。此外 , TGF-β活化激酶 1(TGF-βac-tivation kinase , TAK1 是 TGF-β激活 p38MAPK 通路过程中重要的一种 MAPK 激酶激酶 (MAPKKK , TGF-β可以利用泛素连接酶 TNF 受体相关因子 6(TNF-receptor-associated factor 6, TＲAF6 的催化作用活化 TAK1。 TAK1对下游的 p38和 JNK 通路的激活是其发挥调控细胞凋亡的重要机制 [9]。
2．2．2PI3K /Akt通路目前已经有研究结果表明 PI3K / Akt 参与了 TGF-β信号的传递。T βＲⅡ和T βＲI都可能参与了 PI3K /Akt通路的活化过程, T βＲI还可以在 TGF-β的刺激下与 PI3K 调节性的亚单位 p85相互作用。近年来 , 随着TGF-β对 mTOＲ通路的调控作用被揭示 , 也提示 TGF-β可能是通过 mTOＲ通路发挥调节细胞存活、代谢、侵袭和迁移能力的 [10]。在应用 PI3K 的抑制剂后发现 TGF-β受体诱导的 Smad2磷酸化反应受到限制 , 表明 Smad 蛋白也可能是 PI3K 通路的一个靶点 ; 而T βＲI阻滞剂的使用则导致了 TGF-β诱导的 PI3K 及其效应分子 Akt 的活化减弱。此外 , PI3K 抑制剂可以终止 TGF-β1刺激的α2(I 胶原基因的转录 , 降低 Smad3的活性。这些结果表明 , Smads 和 PI3K 在调节 TGF-β1介导的I 型胶原的表达及 PI3K /Akt通路的活化中存在“ 交叉对话” [11]。
2．2．3整合素信号通路近来多项研究结果表明 TGF-β和整合素之间存在“ 交叉对话” , 尤其在纤维化、癌症和伤口愈合等疾病环境下 [12]。整合素是由 1个α亚基和 1个β亚基构成的一种跨膜受体 , 既可以从细胞外向细胞内传导信号 , 也能从细胞内向细胞外传递 , 以此调节细胞黏附、增殖、迁移、分化以及细胞外基质的变化 [13]。此外 , 整合素αv β6对其细胞外配体 TGF-β1的活化也是二者相互作用的一种方式。在转录水平 , 整合素能够提高 TGF-β, T βＲI和T βＲⅡ表达量 , 以此增强 TGF-β通路的信号强度。
3TGF-β及其介导的信号通路与肝脏疾病的关系
肝脏中肝细胞的代谢功能非常活跃 , 而多种肝脏细胞如肝细胞、枯否细胞(Kupffer cell , KC 、内皮细胞和肝星状细胞 (hepatic stellate cell , HSC 都可以合成分泌 TGF-β和表达 TGF-β受体。因此 , TGF-β及其信号通路的异常变化很可能对肝脏功能造成影响进而引起疾病发生。
3．1病毒性肝炎乙型肝炎病毒 X 蛋白 (HBV X protein , HBx 被认为参与了慢性乙肝的癌变过程 , 其可以不用直接结合于 DNA , 以激活Ｒas/MAPK通路的方式促进肿瘤细胞的生长和存活。细胞内存在不同的 Smad 磷酸化亚型:T βＲI磷酸化C-末端的 MH1区产生 pSmadC 亚型 ; MAPK 、 CDK 等可以磷酸化中间的连接区产生 pSmadL 亚型 [14]。在对 90名感染了 HBV 的患者的研究中发现 , 早期pSmad3C 在肝细胞核内聚集较多 , 但随着疾病发展 , HBx 活化的 JNK /pSmad3L/ c-Myc 致癌通路被加强了 , 而抑癌的T βＲI/pSmad3C/p21WAF1通路被减弱了。这也提示 HBx 能够通过将 pSmad3C 信号转变为 pSmad3L 信号 , 在乙肝早期发挥促肿瘤形成的作用 [15]。 3．2酒精性肝病酒精性肝损伤中 , 促炎性细胞因子和促纤维化细胞因子大量产生 , 其中 TGF-β是主要的一种。酒精一方面能够刺激 TGF-β和 BMP2的表达以及 Smad2的磷酸化 , 另一方面却抑制 BMP2受体、 Smad1和 Smad5的活性 [16]。在酒精性肝损伤的小鼠模型中发现 , 肝脏中 TGF-β被诱导产生且加剧了氧化应激反应和毒性反应 [17]。而在培养的肝细胞和转基因小鼠肝组织中 , TGF-β通过 ALK5-Smad2/3通路和 Smad7的负反馈调节 , 下调了乙醇代谢过程中的乙醇脱氢酶 1(ADH1 的表达。因此 , 酒精在肝脏内的慢性堆积 , 会促使 TGF-β以下调 ADH1表达水平的方式加速肝脏的脂肪变性 , 而低水平的ADH1也可能是酒精堆积造成慢性肝损伤的一个主要原因 [18]。
3．3非酒精性脂肪性肝病有研究发现 , TGF-β超家族中的激活素 A 在NAFLD 患者的血清中的水平升高 , 尤其是在非酒精性脂肪性肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis , NASH 患者的升高更为明显。这可能是由于激活素 A 可通过提高人体对胰岛素的敏感性、加快葡萄糖和脂肪酸的代谢 , 从而对 NAFLD 发挥抑制性的作用。然而 , 激活素 A 在后期对细胞
凋亡、纤维样反应和炎症的诱导作用则会使 NAFLD 进一步发展为脂肪肝。由此可见 , 激活素 A 对 NAFLD 的调节作用是双重的 [19]。在培养的肝细胞中 , TGF-β的加入能够增强 p53和 p66Shc 的信号 , 促进活性氧的积聚和细胞的凋亡[20]。此外 , 在对 105位 NAFLD 患者的研究中发现 , 很多促炎症细胞因子的血清水平明显升高 , 抗炎症因子水平降低 , 而 TGF-β1的水平相比于正常组则显著地升高 [21]。
3．4肝纤维化对肝纤维化发病机制的研究表明 , 肝星状细胞 (HSC 的激活与转化是促进细胞外基质 (extracellular maxtrix , ECM 沉积的主要因素 [22]。 TGF-β1诱导α-SMA 的生物合成除了需要 Smad3的参与外 [22], 还包括 FAK 、 JNK 、TAK 和 PI3K /Akt等通路。除了在纤维原细胞转分化过程中发挥作用外 , TGF-β还可以加速 ECM 合成和改变 ECM 合成－分解之间信号的平衡 , 从而促进 ECM 的沉积 , 同时通过 Smad3途径强烈地刺激 I 型胶原蛋白的合成。此外 , TGF-β抑制基质金属蛋白酶 (MMPs 的活性以及诱导蛋白酶抑制剂的生物合成 , 也是 TGF-β促进 ECM 保存的主要方式。 TGF-β1是已知最强的纤维化诱导因子 , 在 HSC 激活并转化为成肌纤维细胞的过程中发挥重要作用。 TGF-β1是肝脏中表达最丰富的一种亚型 , 可以调节 HSC 的活化及 ECM 蛋白的合成。在 CCl 4诱导的肝纤维化模型中以及肝纤维化患者中 , 都发现 TGF-β1蛋白及 mＲNA的表达升高。在急性
肝损伤情况下 , 激活的 HSC 中 TGF-β与血小板衍生生长因子 (plated-drived growth factor , PDGF 协同性地激活 pS-mad2L /C和 pSmad3L /C途径 , 促进胶原蛋白合成 , 同时 Smad7负反馈调节 TGF-β通路的促纤维化效应 , 以防止 ECM 的过度沉积。相反 , 慢性肝损伤时 , 成肌纤维细胞中的 TGF-β和 PDGF 能够传递pSmad2L /C和 pSmad3L 的促纤维化效应 , 由于 pSmad3L 缺乏诱导 Smad7活化的能力 , 因此将导致成肌纤维细胞的纤维化病变 , 并最终快速发展为肝纤维化 [23]。
3．5肝细胞癌在肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma , HCC 中 , TGF-β表现出双向调节的作用 , 即抑制细胞增殖的抑癌作用和增强癌细胞迁移黏附能力的促癌作用。在 HCC 患者中发现, T βＲⅡ的表达减少而 Smad3的磷酸化反应被抑制 , 表明 TGF-β信号通路的信号强度下调。外源性 TGF-β1刺激下 , TGF-β/Smads信号
通路表现出抑制 HCC 细胞生长的作用 , 而敲除T βＲⅡ后的实验结果表明 , 自分泌型 TGF-β对 HCC 细胞不表现出抑制生长的效应 , 却有利于其存活[24]。
越来越多的证据表明 , TGF-β诱导的 EMT 在 HCC 发病过程中发挥着重要的作用。肝癌细胞能够逃脱 TGF-β的抑制性作用 , 并伴随着细胞发生形态学改变、E-钙粘蛋白的表达下调以及β-连接蛋白的核异位 , 而抑制T βＲI中的 ALK5则减弱了 HCC 细胞对毛细血管的浸润 [25]。肝癌细胞除了能够逃脱 TGF-β的抑制性作用外 , PDGF 对 TGF-β诱导的 EMT 也十分重要。在鼠的肝细胞中 , TGF-β能够上调 PDGF-A 和两种 PDGF 受体的表达。激活的 PDGF 信号则会导致β-连接蛋白在细胞核内的积聚 , 反过来刺激更多的 EMT 发生。相反地 , 在已经发生 EMT 的肝细胞中抑制 PDGF 信号 , 将引起体外的细胞迁移能力变弱 , 体内的细胞癌变及核内β-连接蛋白异位受到抑制 [26]。
4以 TGF-β及其信号通路为靶点的肝病治疗药物
TGF-β的多重生物学效应及其在多种肝脏疾病中的关键作用 , 决定了 TGF-β成为肝脏疾病治疗的重要靶点。目前应用的策略包括针对 TGF-β的合成及活化 , 干扰配体和受体的结合和相互作用 , 以及下游信号的转导等。
4．1干扰 TGF-β的生物合成和激活配体与受体的结合是激活 TGF-β信号通路的第一步 , 因此干扰编码 TGF-β基因的转录以限制 TGF-β的生物合成成为应用中的突破点。利用ＲNA干扰 (ＲNAinterference , ＲNAi 的基因沉默技术是调控基因表达的关键。ＲNAi技术主要依靠两种ＲNA小分子 :miＲNA和 siＲNA。这些小分子结合于特定 mＲNA分子的互补序列 , 阻断 mＲNA的翻译过程 , 从而使 TGF-β基因沉默。反义寡核苷酸 (antisense oligonucleotides , ASO 与ＲNA的结合以及靶向于 TGF-β的 mＲNA是 TGF-β沉默的两个主要步骤。 AP12009是一种合成的硫代磷酸 ASO , 能够直接抑制 TGF-β2的 mＲNA翻译 , 同时还可以抑制肿瘤细胞的迁移侵袭、无限增殖以及新生血管等方面的变化 [27]。
4．2干扰 TGF-β与受体相互结合 TGF-β的中和抗体、 TGF-β天然抑制剂和可溶性T βＲⅡ片段都可以干扰 TGF-β与特定受体的结合。其中单克隆抗体由于在中和配体时所展现的高度特异性而在癌症的治疗中得到广泛研究 , 如T βＲⅡ的中和抗体 D10能够在短时间内去磷酸化 pSmad2[28]。在肝纤维化大鼠中应用可溶性T βＲⅡ (soluble T βＲⅡ , 发现可溶性T βＲⅡ可降低胶原沉积 , 并可减少 HSC 的激活及增殖 [11]。其作用的发挥即通过可溶性T βＲⅡ与胞膜T βＲⅡ竞争性结合 TGF-β抑制信号传递。 LY2109761及其类似物 LY2157299是靶向于T βＲⅠ的小分子抑制剂 , 体外研究中表现出抑制肝癌细胞生长和迁移的能力 [28]。
4．3干预 TGF-β下游信号转导T βＲs是细胞内信号转导的“ 闸门” , 因此 , 阻断T βＲs细胞内激酶活动或利用多肽适配子抑制 Smad 蛋白与受体相互作用的策略被逐渐应用到药物的开发设计中。目前开发的药物基本都含有咪唑环结构如SB-431542和 SB-505124, 或吡唑环结构如 LY-580276。此类抑制剂大多作用于T βＲI激酶催化的 ATP 结合位点 , 但其对T βＲI的特异性不高。同时 , 作为作用于激酶中底物结合位点的方法 , 靶向于 ATP 结合位点的抑制剂也应用到研究中 , 其设计策略试图通过多肽模拟 Smad2阻断T βＲI底物结合位点的活性 , 从而抑制信号的转导 [29]。这种新型抑制剂以“ 诱骗体” 的身份占领T βＲI的 Smad2结合位点 , 阻碍了 Smad2的磷酸化 , 从而抑制了 Smad2的活性 , 因此具备了许多 ATP 模拟抑制剂所不具有的高特异性 [30]。研究表明 , 此类抑制剂在体内及体外都可以阻断T βＲI, 干扰 TGF-β信号的传递。
5结语
TGF-β及其介导的信号通路具有丰富的生物学效应 , 参与了机体多种生理病理过程 , 目前对其研究较为密集 , 但仍
有许多问题需要解决 , 如信号转导的机制需要进一步明确 , 与其他通路间的“ cross talk ” 及其相互作用仍没有更准确的论证 , 特定环境下的信号转导及不同细胞中发挥的特异性效应等。不同的磷酸激酶区别性地磷酸化 Smad 蛋白所产生的多种磷酸化 Smad 亚型 , 在纤维化、肝癌以及肝脏炎症反应中发挥的效应各不相
同 , 甚至存在相反作用 , 而且各种磷酸化亚型介导的细胞信号之间的转换在各疾病进程中尤为重要 , 仍需进一步明确。在以 TGF-β信号通路为靶点的肝脏疾病治疗中 , 由于 TGF-β介导多种信号通路 , 每种通路之间都存在复杂的联系 , 加上 TGF-β信号通路的多重生物学活性 , 非特异性地阻断整条通路会带来未知的副作用。特异性强、靶向性高的药物将会减少因定向性不足引起的给药问题。随着生物学新技术以及新的药物设计思想的产生 , 希望能够催生更多的疗效好 , 特异性强 , 副作用小的靶点药物。
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Targeting the TGF-βsignaling pathway in liver diseases ZHANG Sen , SUN Wu-yi , WU Jing-jing , HU Shan-shan , WEI Wei (Institute of Clinical Pharmacology , Anhui Medical University , Key Laboratory of Antiinflammatory and Immune Medicine , Ministry of Education , Hefei 230032, China
Abstract :Transforming growth factor β(TGF-β exerts multi-functional roles in the processes of embryonic development , wound healing , cell proliferation and differentiation．Moreover , TGF-βis also in volved in the pathogenesis and development of various liver diseases．A variety of liver cells are considered to secrete TGF-βligands and express related receptors , and conse- quently play a crucial role in the progression of liver disease via different signal pathways．In this paper , the role of TGF-βsigna-ling pathway in liver diseases and targeting the TGF-βsignaling in the treatment of liver diseases are reviewed．
Key words :transforming growth factor β; TGF-βreceptor ; signal pathway ; liver fibrosis ; liver cancer ; targeted therapeutic drugs
网络出版时间 :2013－10－2615:29网络出版地址 :http ://www．cnki．net
/kcms/detail/34．1086．Ｒ．20131026．1529．004．html
糖皮质激素与抑郁发病相关机制研究进展
陈姣 2, 楚世峰 1, 陈乃宏 1
(1．中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 , 北京 100050; 2．天津中医药大学 , 天津 300193
doi :10．3969/j．issn．1001－1978．2013．11．004
文献标志码 :A 文章编号 :1001－1978(2013 11－1493－03中国图书分类号 :Ｒ－05; Ｒ335．4; Ｒ335．5; Ｒ395．4
摘要 :抑郁症是一种情感障碍性疾病 , 临床上以兴趣缺乏、情绪低落、睡眠障碍等为主要病症表现 , 部分患者常伴有自杀倾向。目前研究的抑郁发病机制主要有 :单胺假说、神经营养再生假说、神经内分泌假说、表观遗传学假说。近年来的研究发现糖皮质激素和其受体在抑郁的发病机制中起着重要的作用。糖皮质激素是肾上腺分泌的一种激素 , 在长期应激的作用下 , HPA 轴持续激活 , 导致糖皮质激素的持续分泌 , 引起神经内分泌系统紊乱 , 在抑郁的发病机制中有重要意义。该文主要针对糖皮质激素及其受体对抑郁发病相关机制的研究进展进行综述。
关键词 :抑郁 ; 糖皮质激素 ; 后生机制 ; 糖皮质激素受体 (GＲ ; DNA 甲基化 ; FKBP5
抑郁症是以持续的心境低落为特征的精神疾患 , 患者多表现无趣、无助、无望、无力、无能、无价值等情绪改变。 2012年世界卫生组织将其称为“ 隐形的负担” , 报告指出目前约
收稿日期 :2013－06－15, 修回日期 :2013－08－27
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (No 81274122, 81102831 ; 北京市自然科学基金重点项目 (No 7131013 ; 教育部博士点基金重点项目 (No 20121106130001
作者简介 :陈姣 (1987－ , 女 , 硕士生 , 研究方向 :神经药理学和神经生物学 , Tel /Fax:010-********, E-mail :chenjiao234@ 163．com ;
陈乃宏 (1961－ , 男 , 博士 , 研究员 , 博士生导师 , 研究方向 :神经系统疾患创新药物开发及作用机制 , Tel /Fax:010-********, E-mail :chennh@imm．ac．cn 有 3. 5亿人正经受着抑郁症的折磨 , 每年因抑郁自杀的患者将近百万人。抑郁症不仅给患者本人带来巨大的精神折磨 , 同时也给家庭及社会带来沉重的负担。抑郁症发病机制复杂 , 本文仅针对糖皮质激素及其受体在抑郁症发病机制中的作用进行探讨。
1糖皮质激素与抑郁
在抑郁患者中 , HPA 轴常常被激活 , 肾上腺分泌大量的糖皮质激素 , 引起糖皮质激素级联反应。当应激诱导促糖皮质激素释放激素 (CＲH , 精氨酸加压素的产生 , 进而刺激促糖皮质激素 (ACTH 的释放 , 最后促进肾上腺释放皮质醇。早期
的研究表明 , 长期的应激使生物体分泌大量的糖皮质激素会对大脑产生损害作用 , 尤其影响海马的功能。对大鼠的一系列研究表明 , 长期受到大量的糖皮质激素作用影响海马神经元的稳定性和功能 , 进而严重损伤记忆和认知功能。 Sapol-sky [1]的实验表明长期的应激伴随糖皮质激素的升高 , 引起海马神经元锥体细胞的退行性丢失 , 最终引起大鼠记忆功能的损伤。持续的糖皮质激素升高会诱导反应性胶质细胞增生 , 抑制 CA3区细胞树突的伸展 , 减小海马容积 , 降低 CA1和 CA3区细胞数目。海马受到损伤后 , 负反馈调节受到抑制引起 HPA 轴亢进 , 糖皮质激素进一步升高 , 加重对海马的损伤。这可能是导致抑郁患者海马容积减小的因素之一[2]。
Gourley 等 [3]用慢性给予皮质酮能模拟出小鼠抑郁样行为。在慢性给予皮质酮后能明显增加小鼠在悬尾试验中的不动时间 , 并且选择性地降低海马齿状回中磷酸化 EＲK1/2。这些行为和生化改变受到抗抑郁药阿米替林的调控。过量的皮质
酮通过激活 GＲ降低海马锥体细胞增殖速率 , 产生皱缩样改变 , 这些改变最终可以导致海马容积减小 , 这些与抑郁患者的病理生理改变一致。同时 , 临床上库辛综合症患者体内糖皮质激素水平异常升高 , 表现出抑郁样行为和海马细胞的皱缩样改变 [4]。
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中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2013Nov ; 29(11 :1493 5