ICH Q3A(R2) 新原料药中的杂质

人用药品注册技术要求国际协调会

ICH三方协调指导原则

新原料药中的杂质

Q3A(R2)

ICH第四阶段的版本

2006年10月25日

按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和

美国的药品管理机构采纳。

Q3A(R2)

ICH第四阶段的现版本

新原料药中的杂质

ICH三方协调指导原则

2002年2月7日在ICH指导委员会上进入ICH进程第四阶段。推荐

给ICH三方管理部门采纳。

附件2于2006年10月25日进行过修订。

目录

1.介绍 (1)

2.杂质的分类 (1)

3.杂质报告和控制的合理性 (2)

3.1有机杂质...................................... . (2)

3.2无机杂质 (2)

3.3溶剂 (2)

4.分析方法 (2)

5.各批次产品杂质报告的内容要求 (3)

6.质量标准中的杂质检查项目 (4)

7.杂质的界定 (5)

8.术语 (6)

附件1 (8)

附件2 (9)

附件3 (10)

新原料药中的杂质

1.介绍

本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。

新原料药中的杂质应分两个方面阐述：

* 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。

* 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。

2.杂质的分类

杂质可分为下列类型：

* 有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。

* 无机杂质

* 残留溶剂

有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括：

* 起始物

* 副产物

* 中间体

* 降解产物

* 试剂、配位体、催化剂

无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：

* 试剂、配位体、催化剂

* 重金属或其他残留金属

* 无机盐

* 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）

溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH 指导原则Q3C残留溶剂项下）。

不包括在本文件中的杂质为：⑴外源性污染物：不应该存在于新

原料药中，可以用GMP来控制的；⑵多晶型；⑶对映异构体杂质。

3.杂质报告和控制的合理性

3.1 有机杂质

申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述。该综述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的评估基础之上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。

此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。其内容包括对研制期间的和模拟上市的所有批次产品的试验结果，以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些拟上市的原料批次和研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，并讨论任何不同之处。

申报资料中应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（>）附件1中鉴定限度的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构进行确证。应该注意的是，对于采用拟上市工艺生产的批次，所有出现的大于鉴定限度的杂质的结构都应确证；另外，对于在推荐的储存条件下进行稳定性研究中发现的大于（>）鉴定限度的降解产物，也同样应对其结构进行确证；当某个杂质的结构无法确证时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述。如果已尝试确证过含量不大于（≤）鉴定限度的杂质的结构，那么在申报资料中提交这些研究结果也是很有用的。

通常没有必要对表观含量在鉴定限度以下（≤）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（≤）鉴定限度但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应当研发出合适的分析方法。所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来界定。

3.2无机杂质

无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药质量标准中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。其限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。

3.3溶剂

应按ICH Q3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量的控制进行讨论和申报。

4.分析方法

注册申请中应提供书面文件，证明分析方法是经过验证并适用于

杂质的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析方法论证指导原则项下）。技术因素（如生产能力与质控方法）可用于说明为什么在准备上市产品中采用其他的限度。限度采用两位小数（见附件1）并不代表常规质量控制中分析方法所需达到的精度。因此，只需经过合适的验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。如果研发中所采用的分析方法和准备上市产品的分析方法不同，在申报资料中应予以讨论。

分析方法的定量限度应不大于（≤）报告限度。

可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的参比标准品进行定性和定量。可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的。用于估计已鉴定或未鉴定杂质的限度和分析方法可基于分析的假设（例如：相同的检测响应等）。但这些假设的合理性应在申报资料中加以讨论。

5.各批次产品杂质报告的内容要求

注册申请应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有新原料药批次产品以及采用拟上市工艺生产的代表性批次产品的分析结果。测定结果应数字化，不应用“符合规定”，“符合限度”等描述性术语。在新原料药的所有批次中，应报告检测到的大于（>）报告限度（见附件1）的任何杂质和总杂质的含量，并附所用的分析方法。若杂质含量低于1.0%，结果应报告至小数点后两位（如0.06%，0.13%），若大于或等于1.0%，结果报告至小数点后1位（如1.3%）。结果应按传统规则修约（见附件2）。建议使用数据表格（如电子数据表），各杂质均应以编号或合适的描述（如保留时间）表示。如果采用其它较高的报告限度，应充分论证其合理性。所有大于（>）报告限度的杂质应进行累加，并作为“总杂质”予以报告。

若在研制期间，分析方法发生了变化，报告的测试结果应标明所用的分析方法，并提供相应的方法学验证资料。应提供有代表性的色谱图。方法学验证中，显示杂质分离度和检测灵敏度的、具有代表性批次（例如：加样试验）的色谱图和常规杂质检测得到的色谱图，可以反映出有代表性的杂质概况，应在申报资料中予以提供。同时申报者应保证：如需要，可提供每个批次产品的完整的杂质概况（例如：色谱图）。

另外，申报者还应提供相应的表格，说明在每个安全性研究和临床研究中使用的新原料药的批次。

对每批新原料药，报告内容应包括：

* 批号与批量

* 生产日期

* 生产地点

* 生产工艺

* 每一个杂质和总杂质的含量

* 批次的用途

* 所涉及的分析方法的阐释

6.质量标准中的杂质检查项目

在新原料药的质量标准中应包括杂质检查项目。稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批次分析检验的结果有助于预测在上市产品中可能出现的杂质。在新原料药质量标准中收载的杂质应根据在采用拟上市工艺生产的批次中所发现的杂质来加以取舍。在本指导原则中，对列入新原料药质量标准中、具有特定限度要求的各个杂质称为特定杂质。特定杂质可以是结构已鉴定的，也可以是未鉴定的。

申报资料应对质量标准中纳入哪些杂质提供合理的依据。该依据应包括对用于安全性和临床研究中的批次中所发现的杂质情况，以及对采用拟上市工艺生产的原料药中的杂质概况综合进行考虑。标准中应纳入特定的已鉴定杂质与特定的其含量估计大于（>）鉴定限度（附件1）的未鉴定杂质。对于那些具有特殊功效或产生毒性或未预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设应予明确说明。特定的未鉴定杂质应采用适当的定性方法进行描述标记（例如：“未鉴定杂质A”，“相对保留时间为0.9的未鉴定杂质”）。一般来说，任何一个非特定杂质的合理限度应不大于（≤）鉴定限度（附件1），对总杂质也应建立一个合理的限度要求。

建立的杂质合理限度不能高于经安全性资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据采用拟上市工艺生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和验证（见ICHQ6A“质量标准”决策树1，建立新原料药中的特殊杂质的认可标准）。限度的两位小数（见附件1）并不代表特定杂质和总杂质认可标准的精度。

总之，新原料药质量标准中应包括以下杂质检查项：

有机杂质：

* 每种特定的已鉴定杂质

* 每种特定的未鉴定杂质。

* 任何不大于（≤）鉴定限度的非特定杂质。

* 杂质总量。

残留溶剂

无机杂质

7.杂质的界定

杂质的界定是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在特定的含量下的一系列杂质的生物安全性。申报者应对所确定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过界定，是合理的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的那些杂质，也认为已通过了界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。

如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且当该认可标准超过了附件1所列的界定限度时，则必须做进一步研究，以获得必要的数据支持该限度的合理性。

对于某些药物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质界定限度进行适当调整。例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的界定限度。反之，如果考虑相似情况（病例数、药物类别、临床情况）后，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定限度可以高一些。总之，对限度的确定应具体情况具体分析。

杂质鉴定和界定的决策树（附件3）描述了当杂质含量超过限度时所应考虑到的事项。在一般情况下降低杂质含量使其低于限度要比提供杂质的安全性数据来得简单。或者当文献资料中对某一杂质的安全性数据比较充分时，也可用于界定该杂质的限度。如果两者均不可行，则应考虑进行额外的安全性试验。如何合理地界定一个杂质将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径与疗程。这类试验虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常是用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。

虽然本指导原则在临床研究阶段并不适用，但在研究后期，本指南的限度对于评价拟上市新原料药生产过程中的各批次中出现的新杂质是有用的。在研究后期，任何含量大于（>）附件1中鉴定限度（见附件3杂质鉴定和界定的决策树）的新的杂质均需鉴定。同样，如果杂质量大于（>）附件1中的界定限度，则应考虑对杂质进行界定。界

定某杂质的安全性评价研究应将含有一定代表量新杂质的新原料药与以前界定过的原料药进行比较。也可考虑用已分离出来的杂质样本进行安全性研究。

8.术语

化学方面的开发研究（Chemical Development Studies）：对新原料药合成工艺进行放大、优化以及验证的研究。

对映异构体杂质（Enantiomeric Impurity）：与药物具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不同并且为不能重合的镜像的化合物。

外源污染物（Extraneous Contaminant）：来源于生产工艺以外的杂质。

草药（Herbal Products）：以植物和/或植物药制品为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药中，可能也含无机物的材料或动物组织。

已鉴定的杂质（Identified Impurity）：已确证了其结构特征的杂质。

鉴定限度（Identified threshold）:为一限度，高于此限度的杂质需鉴定其结构。

杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。

杂质概况（Impurity Profile）：对存在于某一新原料药中的已鉴定或未鉴定杂质的数量及含量。

中间体（Intermediate）：化学合成新原料药的过程中所产生的某一成分，必须进一步进行结构改变才能成为新原料药。

配位体（Ligand）：对金属离子具有很强亲和力的试剂。

新原料药（New Drug Substance）：先前尚未在任何成员国或地区注册的具有治疗作用的活性成分（也称为新分子或新化学实体）。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐。

多晶型（Polymorphic Forms）：某一药物的不同结晶形态。包括溶剂化或水合物（伪晶体及无定型）。

潜在杂质（Potential Impurity）：按照理论推测在生产或储存过程中可能产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可能不存在。

界定（Qualification）：是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在特定的含量下的一系列杂质的生物安全性。

界定限度（Qualificated threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需界定其安全性。

试剂（Reagent）：一种与起始物、中间体或溶剂不同的物质，在

新原料药的生产中使用。

报告限度（reporting threshold）：为一限度，高于此限度的杂质需报告其含量。即Q2B中的“报告水平”（reporting level）。

溶剂（Solvent）：在新原料药合成中用于制备溶液或混悬液的无机或有机液体。

特定杂质（Specified Impurity）：在新原料药质量标准中规定要检测并有特定的限度要求的杂质。它可以是结构已鉴定或未鉴定的杂质。

起始物（Starting Material）：在新药的合成中，作为一种成分结合到中间体或新药中的物质。起始物通常市场上有供应，并具有确定的化学、物理性质和结构。

未鉴定杂质（Unidentified Impurity）：仅通过定性手段（例如：液相色谱相对保留时间）来定义的杂质。其结构尚未确证。

非特定杂质（Unspecified Impurity）：在新原料药质量标准中，仅对其限度进行统一控制而不单独一一进行控制的杂质。

附件1：杂质限度

[1]每天摄取的新原料药的量[2]更高的报告限度需要进行科学的评估[3]如果杂质的毒性很大，应适当降低限度值

附件2：在申报资料中如何根据鉴定或界定限度的要求报告杂质的检测结果示例

本附件仅用于示范，而不是作为在申报资料中应当如何呈现杂质研究结果的模板。

示例1:某原料药的每日最大用量为0.5克

报告限度=0.05%

鉴定限度=0.10%

示例2:某原料药的每日最大用量为0.8克

报告限度=0.05%

鉴定限度=0.10%

1)杂质经鉴定后，如果确定的响应因子和原假设明显不同，应重新检测该杂质的实际含量，并根据界定限度（见附件1）重新考虑下一步的研究工作。

2)为确证杂质含量是否超过限度，报告的结果应该根据以下原则进行

评估：如果限度是以%表示，则报告的结果也应修约到与限度相同的小数点位数，并直接与限度值进行比较。如果限度是以TDI表示，则报告的结果也需转换为TDI表示，并修约到与限度相同的小数点位数，然后再与限度值进行比较。例如，含量为0.12%的某杂质所对应的TDI 值为0.96毫克（绝对值），然后修约为1.0毫克，经比较并未超过以TDI表示的界定限度（1.0毫克）。

附件3：杂质鉴定和界定的决策树

注：

a)如需要，应进行最低限度的筛选试验(如潜在遗传毒性)，认为是合适的该类试验包括：体外点突变和染色体畸变试验。

b)如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，研究时间

应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。根据具体情况，单剂量药物可进行单剂量试验。一般最短14天，最长90天。

c)如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的限度。

d)例如，已知的该杂质的安全性数据或其结构的分类是否排除了人接触该浓度杂质的可能？

中国皮质激素类原料药市场深度调研及投资战略报告(2014版)

深圳市深福源信息咨询有限公司 免费客服电话：400-001-7350皮质激素，其全称为“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一组甾体激素，主要包括糖皮质激素和盐皮质激素，以及少量的性激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素。皮质激素类药物与抗生素类药物、维生素类药物等一样，是品种繁多的一大门类药物，具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗毒素和抗休克等药理作用，可以制成临床使用的注射用针剂和口服制剂以及外用制剂；广泛用于临床内科、外科、皮肤科、血液科、耳鼻喉科、眼科等病科；临床主要用于严重感染的毒血症、内分泌失调、胶原性疾病、系统性红斑狼疮、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肾病综合症、过敏性疾病、哮喘、炎症、血液性及造血系统疾病、多种皮肤病等疾患。它也是临床抢救垂危病人不可缺少的急救药物，有些品种已成为国际临床不可缺少的首选药物和不可替代的药品。 目前国外生产的激素已超过120 多种，我国生产的激素原料药种类已占据了一半。20 世纪90 年代以来，是全球甾体激素的黄金时代，国际甾体激素药物销售额每年以10%～15%速度递增。从全球原料药总体竞争格局分析，美国拥有专利优势，西欧把握工艺优势，我国占据了成本优势。目前，中国已是全球原料药主要生产国。我国采用植物甾醇发酵法技术的成功，标志着工艺技术达到了国际先进水平，在质量标淮、生产成本上具备了较强的竞争能力。 我国现有糖皮质激素原料药厂32 家持有110 张原料药批文，制剂批文2650 多张。目前，国内皮质激素原料药厂中居前五位的企业是：浙江仙琚制药股份、天津金耀集团、山东新华医药集团、江苏联环药业集团、天津生物化学制药。 第一章皮质激素类原料药行业概述 第一节皮质激素类原料药定义 第二节皮质激素类原料药行业发展历程 第三节皮质激素类原料药分类情况 第四节皮质激素类原料药产业链分析 一、产业链模型介绍 二、皮质激素类原料药产业链模型分析 第二章 2010-2013年中国皮质激素类原料药行业发展环境分析 第一节 2010-2013年中国经济环境分析 一、宏观经济 二、工业形势 三、固定资产投资

原料药杂质管理规程

SMP-QC-01-022 1.目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2.适用范围：本公司生产的原料药产品。 3.责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4.内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ?按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。

SMP-QC-01-022 ①有关物质 -起始原料 -中间体、畐寸产物 -降解产物 -聚合物 -异构体 ②多晶型杂质 (2 )无机杂质 -无机盐 阴离子 阳离子 -重金属催化剂 -过滤介质、活性炭 (3 )有机挥发性物质 残留溶剂 ?按来源分类：有关物质(反应前体、中间体、副产物、降解产物等) 、其它杂质、外来物质。 ?按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ?原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ?毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两

个特定杂质 SMP-QC-01-022 ?色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ?热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ?拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ?生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 431残留溶剂控制 ?标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ?建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ?应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ?方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ?采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响 ⑤溶剂介质的影响

原料药中的杂质

工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订

工业指南 简化新药申请: 原料药中的杂质 从以下部门可得到额外的副本： Office of Communication Division of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993-0002 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715 druginfo@https://www.wendangku.net/doc/2719275628.html, https://www.wendangku.net/doc/2719275628.html,/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 美国健康与人类服务部 食品药品管理局 药品评价与研究中心(CDER) 2009年6月 仿制药办公室 第1次修订

目录 I．介绍 (4) II．背景 (4) III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准 (5) A. 原料药标准中杂质名单 (5) B. 为杂质设定可接受标准 (6) IV．杂质的确认限度 (6) A. 确认限度 (7) B. 确认程序 (7) 1. 对比分析研究 (7) 2. 科学文献和重要代谢物 (7) 3. 毒性研究 (7) 附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度 (8)

激素类药物使用规范(完整)

医院激素类药物使用规范 浏览：982 作者：时间：2015-9-17 11:52:48 激素类药物广义上就是以人体或动物激素（包括与激素结构、作用原理相同的有机物）为有效成分的药物。狭义上讲通常是医生口中的“激素类药物”一般情况下在没有特别指定时，是“肾上腺素皮质激素类药物”的简称。其他类激素类药物，则常用其分类名称，如“雄性激素”、“生长激素”等。根据我院现有的激素类药物种类和使用情况，特制定以下用药原则及管理制度。 一、我院糖皮质激素类品种： 药品通用 名称类 型 规格注意事项 氢化可的松注射液短 效 0.1g*20ml严重的精神病史，活动性胃、十二 指肠溃疡，新近胃肠吻合术后，较 重的骨质疏松，明显的糖尿病，严 重的高血压，未能用抗菌药物控制 的病毒、细菌、霉菌感染。 醋酸泼尼松片中 效 5．0mg*100片结核病、急性细菌性或病毒性感 染患者应用时,必须给予适当的 抗感染治疗。2．长期服药后，停 药时应逐渐减量。3．糖尿病、骨 质疏松症、肝硬化、肾功能不良、 甲状腺功能低下患者慎用。4．运 动员慎用。 氢化泼尼松注射液中 效 10mg*2．0ml可抑制患儿的生长和发育，长期 使用肾上腺皮质激素需十分慎 重，如确有必要长期使用，应采 用短效或中效制剂。老年患者用 糖皮质激素易发生高血压。老年 患者尤其是更年期后的女性应用 时易发生骨质疏松 甲泼尼龙片中 效 4．0mg*30片糖尿病患者:引发潜在的糖尿病 或增加糖尿病患者对胰岛素和口

服降糖药的需求高血压病患者使动脉高血压病情恶化有精神病史者:已有的情绪不稳和精神病倾向可能会因服用皮质类固醇而加重因糖皮质激素治疗的并发症与用药的剂量和时间有关对每个病例均需就剂量疗程及每天给药还是隔日给药作出风险/利益评价应尽可能缩短用药期限慢性病的治疗应进行医疗观察 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）中 效 40mg同上 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）中 效 500mg同上 醋酸泼尼松龙注射液中 效 0.125g*5．0ml1．诱发感染：在激素作用下，原 来已被控制的感染可活动起来， 最常见者为结核感染复发。在某 些感染时应用激素可减轻组织的 破坏、减少渗出、减轻感染中毒 症状，但必须同时用有效的抗生 素治疗，密切观察病情变化，在 短期用药后，即应迅速减量、停 药。2．对诊断的干扰：⑴糖皮 质激素可使血糖、血胆固醇和血 脂肪酸、血钠水平升高，使血钙、 血钾下降。⑵对外周血象的影响 为淋巴细胞、真核细胞及嗜酸、 嗜碱细胞数下降，多核白细胞和

原料药质量研究的一般内容

原料药质量研究的一般内容(zhuantie ) 原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的 一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度 通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距 熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数 化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他 相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着纯度的变化而改。液体原料药应考察其相对密度。 凝点：凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。物质的纯度变更，凝点亦随之改变。液体原料药应考察其是否具有一定的凝点。． 馏程：某些液体药物具有一定的馏程，测定馏程可以区别或检查药物的纯杂程度。 折光率：对于液体药物，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类或检查某些药物的纯杂程度。 黏度：黏度是指流体对流动的阻抗能力。测定液体药物或药物溶液的黏度可以区别或检查其纯度。 碘值、酸值、皂化值、羟值等：是脂肪与脂肪油类药物的重要理化性质指标，在此类药物的质量研究中应予以研究考察。 2、鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法 化学反应法的主要原理是选择功能团专属的化学反应进行鉴别。包括显色反应、

杂质档案管理规程

一、目的： 踪，确保产品在质量生命周期内的稳定性。 二、范围： 适用于产品杂质档案的建立与更新。 三、职责： 品质部负责杂质档案的起草与研究工作；其他部门做好相关配合工作。 四、内容： 1、概念： 1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。包括起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂。 1.2来源：生产过程或原辅料带入的、储存过程中降解产生的。 1.3分类：有关物质、其他杂质、外来物质（依据来源）。 2、内容：aa 2.1应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致产品质量的变化。 2.2杂质来源的分析： 2.2.1已知杂质：起始物、中间体、副产物、溶剂、各个设备。 及原辅料带入的无机离子。 2.2.2未知杂质： 2.2.2.1可预测的未知杂质：如在产品易降解的条件下可得到的；在影响因素实验条件下可出现的；在长期稳定性实验条件下可出现的。 2.2.2.2不可预测的未知杂质：在产品的粗品中出现的上述几类之外的来源不确定的杂质，经常出现和偶尔出现。 2.3累计自产品生产以来各类杂质数据。 2.3.1各个杂质个数出现的几率； 2.3.2各个杂质出现的量的变化； 2.3.3对产品出现的新的异常杂质，进行分析（定性定量及可能的来源）； 2.3.4与市场上同类产品进行杂质谱的比较：杂质的个数、杂质的量。 2.4杂质档案的建立： 2.4.1品质部协同研发部根据品种建立档案，档案中应包括实验记录、结果、分析、色谱图，并根据分析结果提出原料药、制剂的保存条件变更、生产环境变更、生产设备变更说明。2.4.2如生产工艺、生产路线、生产设备、检验仪器发生变更，杂质档案需建立变更后的杂质档案，与原杂质予以区分。 2.4.3杂质档案永久保存，按公司档案管理办法执行。 2.5原料药杂质档案的建立：

激素类药物与血液制剂使用管理办法(修改版)

激素类药物与血液制剂使用管理办法 为了加强对我院激素类药物与血液制剂临床应用的管理，规范临床激素类药物与血液制剂的使用，制定本管理办法。 一、激素类药物 （一）、激素类药物可分为五大类：(1)肾上腺皮质激素类：包括促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、盐皮质激素。(2)性激素类：包括雌激素类、孕激素类、雄激素类、同化激素类、促性腺激素类。(3)甲状腺激素类：包括促甲状腺激素、甲状腺激素类。(4)胰岛素类：包括长效胰岛素类、中效胰岛素类、短效胰岛素类。(5)垂体前叶激素类：包括生长激素类、生长抑素类、促肾上腺皮质激素释放激素类。 （二）、激素类药物使用原则 1、严格掌握激素类药物使用的适应症、禁忌症，密切观察药物效果和不良反应。 2、激素类药物在非必要时，应尽量不用；必须使用时，应严格按照规定的剂量和疗程用药。不能将激素类药物当作“万能药”而随意使用。 3、制订个体化的给药方案，注意剂量、疗程和合理的给药方法、间隔时间、用药途径。 4、注重药物经济学，降低病人药物费用支出。 （三）、糖皮质激素类药物使用细则 1、对发热原因不明者，不得使用糖皮质激素类药物。

2、对病毒感染性疾病者，原则上不得使用糖皮质激素类药物。 3、使用糖皮质激素类药物应有明确的指征，并根据药物的适应症、药物动力学特征及病人的病情特点，严格选药，并注意剂量、疗程和给药方法进行个性化给药。原则上糖皮质激素使用时间一般不超过3天,使用剂量不超过药典规定。 4、对已经明确诊断，确需较长时间使用糖皮质激素时，应努力寻找最小维持剂量或采用间歇疗法，当病情稳定后应有计划地逐步停药或改用其他药物和治疗方法。 5、在明确诊断，确需使用糖皮质激素时，应注意以下事项： (1)、因细菌感染而需要使用皮质激素类药物的患者，要配合使用敏感而足量的抗菌素。 (2)、患者尤其是老年患者在服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防止骨质疏松的发生。 (3)、服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病。 (4)、对长期用药者，糖皮质激素的给药时间应定在早晨8时和下午4时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复。 (5)、防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生。 ⑹、为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物。

原料药杂质管理规程精讲

1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子

－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响

新原料药中的杂质研究指南

新原料药中的杂质 1. PREAMBLE 序言 本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册）在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质分两个方面阐述： 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、杂质生成、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。 2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES 杂质的分类 杂质可分为下列类型: ?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）

溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。 3. RATIONALE FOR THE REPORTING AND CONTROL OF IMPURITIES 杂质报告和控制的说明 3.1 Organic Impurities 有机杂质 申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。 此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果、以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。 申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（＞）附录1中鉴定阈值的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有出现的大于（＞）鉴定阈值的杂质应予鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现大于（＞）鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴定时。申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定含量不大于（≤）鉴定阈值的杂质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。 通常没有必要对含量在阈值以下（≤）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（≤）阈值但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求鉴定他们。所有杂质均应按照本指导原则后续章节中的要求来鉴定。 3.2 Inorganic Impurities无机杂质 无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。其认可限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。

20060418原料药质量研究中无机杂质的控制

原料药质量研究中无机杂质的控制 审评三部审评五室傅萍蒋煜 20060418 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。

表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分 二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。

甾体激素行业市场及关键中间体产业现状分析

甾体激素行业市场及关键中间体产业现状分析 各位领导、同事： 大伙儿下午好！今天我想就之前了解过的甾体激素类药物的市场及关键中间体产业现状并结合上个月参加的甾体激素原料及中间体产业与市场论坛了解的信息向大伙儿做个汇报和交流。关于甾体类药物，我们之前调研过其中间体雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，然而就我个人而言，关于那个领域相对比较陌生。通过参加此次行业论坛，使我对那个行业的现状有了相对比较深刻的认识。我想在此抛砖引玉，和大伙儿一起交流学习一下。 一、什么是甾体类药物 甾体激素药物在防治疾病方面发挥着重要的作用。包括医药、兽药和农药， 国外差不多上市的甾体和激素类药物共有400多种，我国临床常用品种近百种包括剂型和成盐药物。甾体激素药物是仅次于抗生素的第二大类药物，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、皮肤病；也可用于避孕安胎、减轻女性更年期症状、减肥等。 目前，我国差不多把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期进展的方向和重点之一。而且激素类原料药和中间体的出口已成为我国原料药走向世界的重要品种。然而我国在甾体药物

研究、生产和临床研究方面与世界先进国家相比还有一定的差距，一方面是甾体药物合成步骤多、反应复杂、收率低、分离纯化困难；另一方面，甾体药物使用的上游原料由植物资源提取向微生物转化是革命性的。利用生物转化和化学合成相结合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有显著的经济效益和社会效益。 我国已加工的甾体激素产业链产品有：皂素、双烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氢表雄酮、表雄酮、单酯脱溴等。甾体激素原料药以资源为起始的产业链延伸，受到环保、资源利用和政策门槛的阻碍，使市场对原料需求不断增加，原料和关键中间体价格多变起伏。特不是国家加强了环保在经济进展中的重要作用，对传统的黄姜皂素产业提出了严峻的挑战。 例如我国湖北的十堰市处于南水北调的核心水源区，一度被称为“黄姜之乡”，各县将黄姜作为支柱产业进展，种植面积曾高达60万亩，姜农近100万人。由于黄姜加工容易造成环境污染，专门难达标排放，这是一个世界性技术难题，为了保证丹江口库区的水质，差不多强制关闭了106家黄姜加工厂，整治800多个排污口，关停了329家“十五小”企业。黄姜皂素产业进展面临生死存亡的时期，提取皂素无污染、无酸化清洁生产，副产品的综合利用等，成为制约产业进展的瓶颈。据粗略估算，目前

原料药中有机杂质研究与控制

原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，

多肽类等原料药市场分析

一、利拉鲁肽 1.原研企业为诺和诺德，原料药和生物制品均按治疗用生物制品申请进口。 2.CDE的全部受理目录中一共47条，基本都是治疗用生物制品申报 3.美国有按化药仿制药申报的案例，但没有批准案例。欧美日均有原研上市。 4.诺和诺德的工艺是半发酵半合成，翰宇据称用的是全合成工艺（已获得美国专利局颁发的“利拉鲁肽的固相合成方法”专利）。根据利拉鲁肽之前的文献，原研引入了脂肪链对多肽结构进行修饰，目的是增加疏水性，提高半衰期。如果仿制药也进行完整、完全结构的合成，与原研最终活性成分结构一致，确实符合新分类所谓全球新的要求，技术难度也很大。如果合成部分仅仅是多肽部分，那么其实和原研存在结构差异，并且直接影响给药周期，应该不符合仿制药的前提条件。 5.诺和诺德申请过一个1.1类化药的进口，2007年的，很早，也显示制证完成，但没有制剂申请为化药并被批准。 6.利拉鲁肽：GLP-1激动剂；适应症为糖尿病；给药为24小时，每日一次皮下注射；长效、安全性较胰岛素强，不会过度降糖而导致低血糖、可以降低体重、同时可以改善胰岛β细胞的功能，还有心血管保护作用。2016年全球销售额29.8亿美金，起哄美国市场21亿美金，国内销售以及进入医保，支付标准410 元/支(18mg)，有报告认为国内市场为30亿人民币。

二、特立帕肽 1.原研企业为礼来。原料药和生物制品均按治疗用生物制品申请进口。 2.CDE受理目录中共15条，除了翰宇的原料药+制剂申请为化药外，其他申请分类全部为治疗用生物制品。 3.据称和利拉鲁肽一样，原研是半发酵半合成工艺，仿制为全合成工艺。 4.原研没有申请化药申请的先例和记录。 5.国内还有一家申报仿制药的，但分类被确定为治疗用生物制品。 6.特立帕肽：醋酸特立帕肽/重组人甲状旁腺激素；适应症为原发性骨质疏松及性腺功能减退性骨质疏松、绝经后骨质疏松。2015年全球销售额14亿美金，2016年全球销售额17亿美金，2014年国内销售额508万人民币，2016年国内销售金额1237 万人民币，增速超过50%。国内销售占全球0.11%。 三、氟维司群 本品是唯一.在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物。本品为雌激素受体拮抗剂，能与雌激素受体竞争性结合 ●与雌激素受体的亲和力接近雌激素，是他莫西芬的100倍。 ●本品用于乳腺癌的内分泌疗法，不会引起化疗常见的不良反应，患者依从性较好。 ●临床每月注射 1次，使用方便。

原料药中的杂质研究

原料药中的杂质研究 摘要：本文概述了原料药中杂质，重点阐述了杂质的分类，并制定合理的限度，分析方法与建立标准指出了其在原料药质量控制中的重要性。 关键词：原料药杂质分类限度 在新药研究中，国内外对杂质的研究越来越被重视，ICH及国家食品药品监督管理局都相继发布了杂质研究的指导原则[1，2]，国外药典及中国药典[3]也对杂质进行了相应专门的规定，对于企业来讲，报批新药中杂质研究也越来越被重视，杂质研究的越透彻，被审评通过的几率就相对增加，因此杂质研究在药品药品研究中的比重也越来越大。 一、杂质概述 杂质指其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分，也即对存在于某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。 药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 二、杂质的分类 1.无机杂质[3] 无机杂质主要来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：试剂、配位体、催化剂，重金属或其他残留金属，无机盐及其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）。此项检查一般为重金属检查，灼烧残渣，阴离子检查。 2.有机杂质（也称有关物质）： 主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。 对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料，与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。

甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析

2012年第6期 0?引言 甾体药物中糖皮质激素药物作为当今最重要也是最主要的一类抗炎药，备受关注，也是药物研究的重点之一，世界上各医药公司也不断地研制开发出一些新的糖皮质激素药物供于临床使用。目前，全世界已经上市了许多糖皮质激素药物，临床上主要作为抗炎、抗过敏、抗哮喘、抗牛皮癣及抗湿疹等方面用药。 地塞米松作为甾体激素药物的代表品种之一，属于孕甾烷类肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，在临床上具有非常重要的地位。地塞米松属于糖皮质激素，自从上世纪四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用强大，用量较少，水钠潴留和排钾作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，所以广泛应用于临床，现在己经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药，被誉为“皮质激素之王”。 地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物，同时它还陆续不断地衍发出多种新型的类似物，伴随着糖皮质激素蛋白受体研究进展成果，结合分子生物学手段体内作用机理的研究，已经进一步促进了用其生产出活性高副作用小的新型药物。地塞米松在原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％，而且是列入《国家基本医疗保险药品目录》的药品。 1?地塞米松生产工艺国内外研究现状 近年来，国内企业和科研机构继续对地塞米松生产工艺及应用进行较深入研究，并取得了不少中国专利和成果。据美国化学文摘数据库检索，全球与地塞米松相关的外文研究文献、专利等共有100?683篇。据国内万方数据库检索，中国文献有22?372条与地塞米松相关的外文研究文献。 目前全世界用于制取甾体药物的原料有三大类：一是薯蓣皂素，从薯蓣科植物提取，主要是我国的黄姜和墨西哥的小穗花薯蓣；二是剑麻皂素、番麻皂素，从剑麻和番麻提取；三是豆甾醇、谷甾 甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析 龚金梅，肖红卫，安?庆，刘消寒 （云南省科学技术情报研究院，云南?昆明?650051） 摘?要：地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物。在地塞米松原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％。文章通过检索美国化学文摘数据库和中国万方数据知识服务平台的文献、专利及成果等信息，对地塞米松原料药的国内外生产工艺和市场现状进行分析，总结了地塞米松国内研究及生产存在的问题，对国内地塞米松原料药的开发提出了建议。 关键词：甾体激素；糖皮质激素药物；地塞米松；生产工艺 中图分类号：R?977.1 文献标识码：A 文章编号：1004-1168（2012）06-0069-04 收稿日期：2012-11-07

FDA新指南：仿制药(原料药)中的杂质研究(英文)

ANDAs: Impurities in Drug Substances U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) June 2009 Office of Generic Drugs Revision 1

ANDAs: Impurities in Drug Substances Additional copies are available from: Office of Communication Division of Drug Information, WO51, Room 2201 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 10903 New Hampshire Ave. Silver Spring, MD 20993-0002 Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715 druginfo@https://www.wendangku.net/doc/2719275628.html, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) June 2009 Office of Generic Drugs Revision 1

ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质

ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质

新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表

附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：

?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

Q3A(R2) 新型原料药中的杂质问题2017-10-26

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 新原料药中的杂质 Q3A(R2) ICH第四阶段的版本 2006年10月25日 按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和 美国的药品管理机构采纳。

Q3A(R2) ICH第四阶段的现版本

新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 2002年2月7日在ICH指导委员会上进入ICH进程第四阶段。推荐 给ICH三方管理部门采纳。 附件2于2006年10月25日进行过修订。 目录 1.介绍 (1) 2.杂质的分类 (1) 3.杂质报告和控制的合理性 (2) 3.1有机杂质...................................... . (2) 3.2无机杂质 (2) 3.3溶剂 (2) 4.分析方法 (2) 5.各批次产品杂质报告的内容要求 (3) 6.质量标准中的杂质检查项目 (4) 7.杂质的界定 (5) 8.术语 (6) 附件1 (8) 附件2 (9) 附件3 (10)

新原料药中的杂质 1.介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度确定提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： * 化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、检测报告的形成、在质量标准中列出杂质以及对分析方法的简要讨论。 * 安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定提供专门的指导。 2.杂质的分类 杂质可分为下列类型： * 有机杂质（与工艺和药物结构有关的）。 * 无机杂质 * 残留溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： * 起始物 * 副产物 * 中间体 * 降解产物 * 试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括： * 试剂、配位体、催化剂 * 重金属或其他残留金属 * 无机盐 * 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等） 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH 指导原则Q3C残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：⑴外源性污染物：不应该存在于新

原料药质量研究中无机杂质控制

2006041 8 栏目化药药物评价 标题原料药质量研究中无机杂质的控制 正文审评三部审评五室傅萍蒋煜 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。 关键词：质量研究无机杂质 任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机 杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。 一、引入途径和种类 无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息； 2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等； 3、生产过程所 用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂 质。 从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号 杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。 表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分

二、杂质检查 通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。 （一）无机阴离子 中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。 硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。 氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。 （二）金属离子与重金属 中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。 砷盐的检测在中国药典2005版二部收载有两种方法：古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)。一般可根据需要任意选择，须注意的是各供试品中规定含砷限度不同,采用改变供试品取用量的方法来适应要求,而不采用改变标准砷溶液取用量的办法。因标准砷斑过深或过浅均会影响比色的准确性.，一般取用2ml标准砷溶液进行检测。而砷盐的定量可采用Ag-DDT法，通过制备标准曲线准确