文档库 最新最全的文档下载
当前位置:文档库 › 活性维生素D_3类药物研究概况_俞银芳

活性维生素D_3类药物研究概况_俞银芳

活性维生素D_3类药物研究概况_俞银芳
活性维生素D_3类药物研究概况_俞银芳

收稿日期:2006-05-24

作者简介:俞银芳(1984-),女(汉族),江苏南通人,学士;刘兆鹏(1963-),男(汉族),山东招远人,博士,教授,硕士

生导师,从事生理活性物质的设计与合成、有机新反应与新试剂的开发,T el :(0531)88382006,E -mail :li -uzhaop @sdu .edu .cn 。

文章编号:1005-0108(2006)05-0311-05

活性维生素D 3类药物研究概况

俞银芳,刘兆鹏

(山东大学药学院有机化学教研室,山东济南250012)

摘 要:活性维生素D 3除了具有调节钙磷代谢的功能外,还是一种细胞循环调节剂,影响细胞的增殖、分化

和凋亡。活性维生素D 3配体,通过与维生素D 受体结合,在体内发挥多种多样的生理学功能,临床上可用来治疗炎症、皮肤病、骨质疏松、癌症和免疫疾病等。为了减少钙血症等不良反应,并使活性维生素D 3的各种生理学作用相分离,到目前为止已经合成出3000余个活性维生素D 3衍生物。该文对活性维生素D 3的临床应用、构效关系及其研究最新进展进行综述。关键词:药物化学;构效关系;综述;活性维生素D 3;维生素D 核受体;钙磷代谢中图分类号:R914 文献标识码:A

Advance in the research of active vitamin D 3

YU Yin -fang ,LIU Zhao -peng

(The School of Pharmaceutical Science ,Shandong University ,Ji ′nan 250012,China )

A bstract :The hormonally active vitamin D 3,1α,25-dihydrox yvitamin D 3[1,25-(OH )2D 3],is now w ell recognized as an impo rtant cell -cy cle regulator ,which influences cell proliferation ,differentiation and apoto -sis ,in addition to possessing a regulatory effects on calcium and phosphorus metabolism .The plethora of ac -tions of 1,25-(OH )2D 3in various systems sug gested w ide clinical applications of vitamin D nuclear receptor (VDR )ligands in treatments of inflam mation ,dermatological indication ,osteoporosis ,cancers and autoim -mune diseases .More than 3000vitamin D 3analogues have been synthesized in order to reduce the calcium side effects w hile maintaining the transactivation potency of these ligands .The clinical roles of 1,25-(OH )2D 3,the structure -activity relationships of the active vitamin D 3analogues ,as w ell as the recent deve -lopment on the active vitamin D 3researches are briefly introduced in this review .

Key words :medicinal chemistry ;structure -activity relationships ;review ;1α,25-dihydroxyvitamin D 3;vita -min D nuclear receptor (VDR );calcium and phosphorus metabolism 大多数高等动物的表皮和皮肤组织中的7-脱氢胆固醇在阳光或紫外光照射下经光化学反应可转化成维生素D 3。在肝脏羟基化酶的作用下,维生素D 3侧链的25位发生羟基化,又在肾脏羟基化酶的作用下,A 环的1位羟基化,转化为活性

维生素D 3[1,25-(OH )2D 3,1]

[1]

,这是维生素D 3起生理作用的基本形式。20世纪80年代以前,人们认为活性维生素D 3只是调节体内钙代谢平

衡的营养素;1981年,日本科学家首次证实活性维生素D 3具有诱导细胞分化和抑制细胞增殖的功能。后来发现,活性维生素D 3受体,不仅存在于小肠、骨胳和肾脏,还存在于人体的各种组织以及各种癌细胞中[2~4]。活性维生素D 3作用于多种靶组织,生理作用也多种多样,因此活性维生素D 3又被称为D 激素,广泛用于治疗骨质疏松、甲状旁腺亢进(肾衰)、牛皮癣、癌症以及免疫疾病

第16卷 第5期2006年10月 总73期

中国药物化学杂志Chinese Journal o f M edicinal Chemistry

Vol .16 No .5 p .311Oct .2006

Sum 73

DOI :10.14142/j .cn ki .cn21-1313/r .2006.05.014

等[5]。近年来,随着维生素D 受体三维立体结构的阐明和分子生物学研究的深入,活性维生素D 3的新功能(如诱导细胞凋亡、免疫促进等作用)备受关注。科学家们正在研制第4代新型高效低毒的维生素D 3类药物,用于抗肿瘤、治疗老年性痴呆和糖尿病等。本文对此类药物的临床应用、构效关系及最新研究成果进行综述

1 活性维生素D 3的生理、药理作用

1.1 维生素D 受体的结构与功能

维生素D 受体(vitamin D receptor ,VDR )是

介导1,25-(OH )2D 3发挥生物效应的细胞核内受体,属于类固醇/甲状腺激素受体超家族的一员。VDR 与其他核内受体具有广泛的同源性。核内受体通常分为3个功能域:N 端为可变域,不同受

体之间无同源性;中间为DNA 结合域(DBD ),此区域可与靶基因结合,在不同的受体之间有较高的同源性(60%~95%),其中包括两个结合DNA 所必需的锌指结构;C 端为激素结合域,即配体结合域(LBD ),此区域在不同受体之间的同源性为30%~60%。VDR 含有427个氨基酸,DBD 位于N 端1~114位氨基酸残基,转录活化域位于1~190位氨基酸残基,结合域位于115~427位氨基酸残基,若缺失N 端1~104或C 端282、373~427氨基酸片段均会对骨钙素基因转录起抑制作用。

1,25-(OH )2D 3进入细胞后,与VDR 结合形

成复合物,引起VDR 的构象变化和磷酸化,从而使VDR 转变为活化形式,并与其他核受体形成异二聚体,主要是维甲类受体(RXR )。VDR -RXR 异二聚体可与靶基因启动子区域的特异性核苷酸序列———VDR 反应元件(VDRE )结合,进而调节转录活性。可以认为,VDR 本质上是一个配体依赖的转录因子,它与1,25-(OH )2D 3一起,在调节机体钙、磷代谢,细胞增殖与分化以及免疫功能等方面发挥着重要的作用

[6~8]

VDR 在体内的生物学作用主要是介导维生素D 的细胞作用。位于肠道和肾脏的VDR 可分别增加小肠和肾脏近端小管对钙、磷的吸收;位于

骨组织上的VDR 的作用则是双向的,成骨细胞上的VDR 可以促进骨桥蛋白和骨钙蛋白的合成,参与骨的形成和矿化,而破骨细胞上的VDR 则可抑制其增殖并促进其分化和骨中钙、磷的释放,研究表明,VDR 的基因多态性与骨质疏松症密切相关[9];另外,VDR 可促进单核细胞/巨噬细胞的分化,因而能抑制其增殖,参与活性T 淋巴细胞分泌各种细胞因子的调节过程,发挥各种免疫调节作用[10];肿瘤组织细胞中也存在VDR ,血清中低水平的活性维生素D 3可使结肠癌、乳腺癌的危险性和病死率明显升高,且摄入低水平的维生素D 3与结肠癌和乳腺癌的发生呈负相关。体内研究发现,活性维生素D 3有抑制化学致癌剂的作用,促进肿瘤消退,抑制肿瘤转移及血管形成,延长机体存活时间[11]

。1.2 活性维生素D 3的临床作用机制

1,25-(OH )2D 3是维生素D 3生物活性的最高形式,在骨组织中,1,25-(OH )2D 3刺激骨细胞分化和碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白和胶原的合成,抑制骨吸收细胞因子的产生,临床上对骨质疏

松症疗效显著[12]。肾衰竭、骨病变及甲状旁腺增生亢进症是3种密切相关的疾病,与这3种疾病相关的重要因子就是活性维生素D 3[13]。这3种同源疾病的产生与肠道吸收钙磷离子的量、血液中钙磷浓度、甲状旁腺激素(parathy roid hormone ,PTH )的高低等关系密切[14]。一旦活性维生素D 3缺乏,甲状旁腺将分泌过多的PTH 。由于肾衰竭患者体内不能产生活性维生素D 3,因此,许多肾透析患者都存在活性维生素D 3缺乏,并发展成继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT )。许多研究证明:活性维生素D 3可以直接或间接地抑制PTH 的分泌、合成,进而调节血中钙磷平衡,临床上用来治疗甲状旁腺亢进症。

活性维生素D 3及其衍生物还是优良的分化诱导剂和增殖抑制剂,它是维持正常皮肤组织,尤其是角质细胞的增生与分化作用所必需的维生素,临床上用来治疗增生性皮肤病。研究显示,活性维生素D 3可以使癌细胞边缘的VDR 数量增多,并抑制癌细胞的生长。现已证实活性维生素D 3对几乎所有类型的肿瘤细胞均有抑制作用或促进其分化作用,从而能抑制、治疗或预防体内多

312 中国药物化学杂志第16卷

种肿瘤[15]。活性维生素D 3还具有免疫调节作用,是良好的选择性免疫抑制剂,它作用于免疫系统的主要靶细胞是抗原提呈细胞(APCs ),包括树

突状细胞(DCs )、T 淋巴细胞和巨噬细胞,这些细胞均表达VDR 。活性维生素D 3通过与VDR 结合作用于靶细胞,发挥多种生理学功能,在防治自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病和炎性肠病等有一定疗效[10]。

2 活性维生素D 3的构效关系

活性维生素D 3类药物的研究主要是通过结构改造,使它的钙代谢平衡调节作用与细胞诱导分化和增殖抑制等功能彻底分离,降低高血钙、高

血钾等临床不良反应,现已合成出3000余个活性维生素D 3衍生物。2.1 侧链的结构改造

侧链结构及构象的修饰对强化和调整维生素D 的生物活性是至关重要的。研究表明,提高诱导细胞分化活性的结构修饰主要有:C -20差向异构化;C -22被氧原子取代、侧链延伸;末端碳原子C -26、C -27及C -20甲基化;C -24和C -26、C -27全氟化;C -16、C -22处引入双键;C -23处引入叁键;C -18甲基摘除等。其中,C -20位的差向异构化,得到的化合物20-epi -1,25-(OH )2D 3(2),活性提高最大(大约30倍);C -22被氧原子取代可导致活性模式的显著变化,如22-oxa -1,25-(OH )2D 3

(3),具有较高的诱导细胞分化活性,其活性是活性维生素D 3的10倍,但对维生素D 结合蛋白(DBP )几乎没有亲和力,因而血钙活性较低。另

外,若C -23被氧原子取代,可使细胞诱导分化活性降至原来的1/5[8,16,17]。2.2 A 环的结构改造

A 环的结构修饰主要集中在C -2和C -19位上。通常情况下,2α-取代的化合物其作用优于2β-取代物。2α-甲基化物能使其与VDR 的结合力提高4倍。如果C -20同时发生差向异构化,如2α-Me -20-epi -1,25-(OH )2D 3(4),它与VDR 的亲和力要提高12倍,而细胞诱导分化活性是活性维生素D 3的590倍,这是目前活性维生素D 3衍生物中细胞诱导分化活性最高的化合物。相反,2β-甲基化物却使其与VDR 的结合力降为原来的1/2。延长2α-烃基链可降低它与VDR 的亲和力(乙基降为40%;丙基降为20%),但是,ω-羟基化作用又可增强其活性,如:羟乙基衍生物的活性是1的70%,羟丙基衍生物的活性则是1的3倍。C -2位取代基对钙活性的作用非常明显[8]。Taka yama 等[18]研究发现:2α-羟丙基-1,25-(OH )2D 3具有极强的提高血钙浓度的作用,其活性值是活性维生素D 3(1)的509倍。与1,25-(OH )2D 3相比,去除10、19间的环外双键而得到的19-nor -1,25-(OH )2D 3(5),可降低它与VDR 的亲和力以及血钙活性[19],原因是减少了疏水性相互作用,但这种结构修饰并没有减少诱导细胞分化的活性

[8]

3 活性维生素D 3类药物

第一个应用于临床的活性维生素D 3类药物

是骨化三醇(1,罗盖全)[12],已被英国、澳大利亚、

意大利、日本和新西兰等国批准为防治骨质疏松症的药物。1可直接作用于小肠,促进肠对钙的吸收以及肾小管对钙的重吸收,也能促进磷的吸收,使血中钙、磷含量增加,增加钙、磷对骨的供

应,促进骨骼正常钙化。该药能活化破骨细胞和成骨细胞,由于血钙增加所致的反馈作用,使甲状

旁腺分泌减少,破骨作用减弱,成骨作用相对增强,最终骨量丢失延缓,可有效地缓解骨质疏松症患者的疼痛,降低骨质疏松症的发生率。由于1的生物半衰期较短,药代动力学研究表明,停药或减量数天后,钙的含量即可恢复正常,这一过程比维生素D 3快,因此一旦出现此不良反应,停药即

313

第5期俞银芳等:活性维生素D 3类药物研究概况

可避免高血钙综合征或钙中毒等。

马沙骨化醇(3,max acalcitol )[21]

是由日本开

发的第3代新型活性维生素D 3类药物,其注射液(商品名Ox arol )于2000年上市,用于治疗肾透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT )。对正常牛甲状旁腺细胞以及由慢性肾功能衰竭所引起的继发性甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺细胞研究显示:它能够抑制甲状旁腺激素(PTH )的分泌,其作用与化合物1相当,钙代谢作用微弱,高血钙等不良反应较小。马沙骨化醇软膏于2000年上市,商品名为Oxarol 软膏,用于治疗银屑病等干癣类皮肤病,它与人表皮角化细胞的维生素D 受体结合后进入细胞核内,抑制表皮角化细胞的增殖,诱导其分化。马沙骨化醇还对IL -6细胞分泌及T 淋巴细胞增殖具有抑制作用。临床报告证明:马沙骨化醇软膏对皮肤红斑、鳞屑、肥厚等干癣类皮肤病具有显著的改善作用和很好的治疗效果。

由美国雅培公司(Abbott )开发的第3代活性维生D 3药物帕立骨化醇(6,paricalcitol )

[20]

是第

一个用于治疗肾病的活性维生素D 3类药物,其注射液(商品名Zemplar )于1998年上市,用于治疗成人肾透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。2004年,美国FDA 批准Zemplar 注射剂用于治疗5~19岁青少年肾透析患者的继发性甲状旁腺亢进症。2005年,FDA 批准帕立骨化醇胶囊剂用于预防和治疗SHPT ,该胶囊对接受透析和移植手术前的Ⅲ期及Ⅳ期慢性肾脏疾病(CKD )患者的

SHPT 具有预防及治疗作用。临床研究表明,注射或口服6均可以抑制甲状旁腺激素的分泌。一些欧洲国家和美国已经批准活性维生素

D 3类药物钙泊三醇(7,calcipo triol )[21]

治疗干癣。钙泊三醇与VDR 的亲和力与活性维生素D 3(1)类似,可减弱已增生的角质细胞的最后分化作用,并抑制其免疫反应。以钙泊三醇为主要成分的Dovonex 软膏于2000年6月在日本上市。Dovonex 软膏对干性癣患者的皮肤具有中等程度以上的改善,对全身钙代谢的调节影响较小。

由日本帝人株式会社开发的第3代活性维生素D 3诱导体软膏剂他卡西醇(8,tacalcitol )于2002年上市,商品名为Bonalfa ,用于治疗银屑病[21]。对于银屑病患者的人表皮培养细胞,他卡西醇能够抑制其DNA 的合成及细胞增殖。它对表皮细胞的活性维生素D 3特异蛋白受体有很强的亲和性。银屑病患者用药后,病灶部位角质层趋于正常化。

Seocalcito (9)是由丹麦Leo Pharmaceuticals Produs 公司研制的第3代新型活性维生素D 3类药物,代号为EB1089(9),现正在进行临床Ⅲ期试验,可用于治疗前列腺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌等。临床前研究表明,EB1089抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化的能力是1的50~200倍。EB1089能诱导癌细胞凋亡,清除对辐射有耐受性的细胞,但它促进钙代谢的能力较弱,在进行癌症治疗时引起高血钙或骨骼变化的可能性降低,有望成为新型抗肿瘤药物[22]

4 前景与展望

通过结构改造,活性维生素D 3类药物在钙代谢平衡调节作用与细胞诱导分化及增殖抑制等作用分离方面取得了显著进展。近年来,A 环修饰、A 环和侧链同时结构改造、非天然构型的活性维生素D 3衍生物的合成以及活性研究非常活跃,科

学家们正在开发第4代选择性更强的新型活性维生素D 3类药物。相信活性维生素D 3类药物将在治疗癌症、免疫功能紊乱、老年性痴呆等疾病方面

得到更广泛的应用。参考文献:

[1] Posner GH ,Kahraman M .O rganic chemistry of vita -

314 中国药物化学杂志第16卷

min D analogues(deltanoids)[J].Eur J Org Chem,

2003,20:3889-3895.

[2] Babina M,K rautheim M,G rutzkau A,et al.Human

leukemic mast cells(HM C-1)are responsive to1-al-

pha,25-dihy drox yvitamin D3:selective promotion of

ICAM-3expression and constitutiv e presence of vita-

min D3receptor[J].Bio chem Biophy s Res Commun,

2000,273(3):1104-1110.

[3] Li X Y,Boudjelal M,Xiao JH,et al.1,25-Dihydroxy-

vitamin D3increase nuclear vitamin D receptors by

blocking ubiquitin/pro teasome-mediated deg radation

in human skin[J].Mo l Endocrinol,1999,13(10):

1686-1694.

[4] Chen T C,Schwar tz G G,Bur nstein K L,et al.T he in

vitro evaluation of25-hydroxyvitamin D3and19-nor-1,

25-dihydroxyvitamin D2as therapeutic agents for prostate

cancer[J].Cl in Cancer Res,2000,6(3):901-908. [5] Brown A J.T herapeutic uses of vitamin D analogues

[J].Am J Kidney Dis,2001,38(1):3-19.

[6] G oltzman D,M iao DS,Panda DK,et al.Effect of cal-

cium and the vitamin D sy stem on skele tal and calci-

um homeostasis:lessons from genetic mo dels[J].J

Steroid Biochem M ol Biol,2004,89/90:485-489.

[7] 吴俊,梅长林.活性维生素D在肾脏病领域的应用

发展[J].实用药物与临床,2005,8(5):40-43. [8] Yamada S,Shimizu M,Yamamoto K.S tructure-func-

tion relationships of vitamin D including ligand recog-

nition by the vitamin D receptor[J].Med Res Rev,

2003,23(1):89-115.

[9] 钱国锋,张秀珍.维生素D受体基因与骨质疏松症

[J].现代医学,2003,31(4):277-280.

[10] 余健,聂国明.维生素D3的免疫调节作用[J].国外

医学:免疫学分册,2004,27(6):328-331. [11] 骆文静.维生素D及其类似物抗肿瘤作用机制

[J].国外医学:肿瘤学分册,2004,31(6):425-

427.

[12] 朱汉民.1,25-羟化维生素D3和骨质疏松[J].国外

医学:内分泌学分册,2003,23(2):119-122. [13] Jr T an A U,Levine BS,M azess RB,et al.Effective

suppression of parathy roid ho rmo ne by1alpha-hy-

droxyvitamin D2in hemodialysis patients with moder-

ate to sev ere secondary hyperparathy roidism[J].Kid-

ney Int,1997,51(2):317-323.

[14] M ar tin K J,Gonzalez EA.S tra tegies to minimize bone

disease in renal failure[J].Am J Kidney Dis,2001,38

(6):1430-1436.

[15] van den Bemd G J,Po ls HA,van Leeuw en JP.A nti-

tumor effects of1,25-dihy drox yvitamin D3and vita-

min D analogs[J].Curr Pharm Des,2000,6(7):717

-732.

[16] Shimizu H,Shimizu K,K ubodera N,et al.I ndustrial

synthesis of max acalcitol,the antihyperparathy roidism

and antipsoria tic vitamin D3analogue ex hibiting low

calcemic activity[J].O rg Pro Res Devel,2005,9(3):

278-287.

[17] Ulrika S,Pernille K H,Lise B,et al.V itamin D3poly-

unstaturated side-chain analog ues(EB1089,GS1590)

and the20-epi-vitamin D3ananlogue CB1393sup-

press parathy roid hormone secretion and mRNA level

in bo vine para thyroid cells[J].J Steroid Biochem M ol

Biol,2004,88(3):289-294.

[18] Suhara Y,Nihei K,Tanigawa H,et al.Syntheses and

biological evaluatio n of novel2α-substituted1α,25-

dihydro xyvitamin D3analogues[J].Bioorg M ed Chem

Lett,2000,10(10):1129-1132.

[19] Pawel G,Lori AP,Wanda S,et al.2-Methylene analogs of

1α-hydroxy-19-norvitamin D3:synthesis,biolog ical

activities and docking to the ligand binding do main of

the rat vitamin D receptor[J].J Steroid Biochem M ol

Biol,2004,89/90:13-17.

[20] Slatopolsky E,Cozzolino M,Lu Y,et al.Efficacy of19-

nor-1,25-(OH)2D2in the prevention and treatment of

hyperparathy roid bone disease in ex perimental uremia

[J].Kidney I nt,2003,63(6):2020-2027.

[21] T akahashi H,Ibe M,Kinouchi M,et al.Similarly po-

tent action of1,25-hy drox yvitamin D3and its ana-

log ues,tacalcital,calcipotriol,and max acalcitol on nor-

mal human keratinocy te proliferation and differentia-

tion[J].J Dermatol Sci,2003,31(1):21-28. [22] M illiken EL,Z hang X X,Flask C,et al.EB1089,a

vitamin D receptor agonist,reduces proliferation and

decreases tumor grow th rate in a mouse model of hor-

mone-induced mammar r cancer[J].Cancer Lett,

2005,229(2):205-215.

315

第5期俞银芳等:活性维生素D3类药物研究概况

各种维生素药片的功能

维生素B1 维生素B1能保持神经机能的正常,一旦摄取不足,会影响神经传导,导致神经痛。B1也是促使醣质代谢的不可缺物质,而醣质正是神经的主要养分。最新研究发现,维生素B1可防酸性体质,保障脑的正常功能,防精神疲劳和倦怠,防多发性神经炎和急性出血脑灰质炎。另外,维生素B1也被称为“心脏与神经的维生素”,可以预防心脏病。对于缺乏维生素B1所引起的多发性神经炎,补充大量的B1最有效。每日剂量约需75-150毫克。 维生素B2 维生素B2可以预防动脉硬化,是增进脑记忆功能不可缺少的物质。脂肪摄取过多、高血压等,都容易导致动脉硬化,这是一种老化现象,过去不容易痊愈,但随着医药的进步,已有痊愈的可能性。防范动脉硬化,摄取足够的维生素B2很有帮助。维生素B2也堪称人体的解毒大师,当我们从日常食物中无可避免地摄取到许多食品添加物之后,B2会将它们分解成无害物质。像牛油、火腿和酱油中的添加物,在进入人体内之后,可以被B2转化为无害的物质。 维生素B6 缺乏维生素B6容易引起过敏性反应,如属于过敏性湿疹的荨麻疹。如果属于过敏性体质,更需补充足够的维生素B6,日常食物中,大豆即是很好的B6来源。有人称B6为“糖尿病的特效药”,对于糖尿病患者来说,缺乏B6会阻碍胰岛素的因子产生作用。血液中高浓度的高半胱氨酸与动脉血栓疾病症状具有相当的关连性,荷兰科研人员最近报告,通过长达2年的实验,他们发现,受试者每天服用维生素B6250毫克和叶酸5毫克,能够减少血浆高半胱氨酸浓度,并降低心电图运动测试的异常表现。 维生素B12 到了1948年才被科学家发现的维生素B12,是恶性贫血的救星。人体如果维生素B12及叶酸不足,就会引起恶性贫血;因为B12是帮助血液生成的重要维生素,担负主要的造血功能。由于B12多含于动物性食品中,素食者特别容易缺乏而导致恶性贫血,最好能从维生素制剂中适量补充。 维生素C 维生素C在促进脑细胞结构的坚固、防止脑细胞结构松弛与紧缩方面起着相当大的作用,并能防止输送养料的神经细管堵塞、变细、弛缓。摄取足量的维生素C能使神经细管通透性好转,使大脑及时顺利地得到营养补充,从而使脑力好转,智力提高。据权威医学期刊《柳叶刀》的最新研究报告显示,维生素C和维生素E有助于预防妊娠毒血症,让妈妈顺产、宝宝足月出生。伦敦研究人员针对283个有此潜在病因的孕妇进行服用维生素的研究,受试者分成两组,实验组每天服用1000毫克维生素C及400国际单位维生素E,对照组只有服用安慰剂。结果显示,实验组发生妊娠毒血症的比例只有8%,但对照组却高达17%。进一步分析显示,维生素C和维生素E能够让妊娠毒血症发生风险降低21%之多。 维生素D 美国堪萨斯大学医学中心一项对1500名骨质疏松症患者的研究显示:维生素D缺乏是高血压的一个成因。集10年的病例分析发现:高血压病与血内低维生素D水平有关;而大量摄入维生素D能降低高血压。维

第十三章维生素类药物资料

第十三章维生素类药物的分析 一选择题 (一)单选题 相同知识点:维生素A的分析 1.在饱和无水三氯化锑的无水三氯甲烷溶液中即显蓝色,渐变成紫红色的药物是()。 A.维生素A B.维生素B1 C.维生素C D.维生素E E.维生素D 答案:A 2.维生素A分子结构特点是具有()。 A.六元环(环己烯) B.羟基 C.酯基 D.甲基 E.共轭多烯侧链的环己烯答案:E 3.维生素A含量测定的第一法选择3个测定波长的方法为()。 A.6/7定位法 B.等吸收度法 C.等波长差法 D.代数法 E.几何法 答案:C 4.采用紫外分光光度法测定维生素A的生物效价或含量时。杂质与共存物干扰测定,为消除干扰,《中国药典》(2005年版)采用()。 A.双波长紫外分光光度法 B.三点校正法 C.计算分光光度法 D.三波长紫外分光光度法 E.HPLC 答案:B 5. 紫外分光光度法测定维生素A的方法是()。 A.三点定位校正计算分光光度法 B.差示分光光度法C.比色法 D.三波长分光光度法E.导数光谱法 答案:A 6.目前各国药典测定维生素A的含量,大多采用()。 A.薄层色谱法 B.红外分光光度法 C.紫外分光光度法 D.高效液相色谱法 E.非水溶液滴定法 答案:C 相同知识点:维生素B的分析 7.在碱性溶液中,加铁氰化钾,再加正丁醇,醇层显蓝色荧光的药物是()。A.维生素E B.维生素B1 C.维生素C D.维生素A E.维生素D 答案:B 8.取某一维生素类药物约5mg,加氢氧化钠试液2.5ml溶解后,加铁氰化钾试液0.5ml 与正丁醇5ml,强力振摇2min,放置使分层。上面的醇层显强烈的蓝色荧光。加酸使成酸性,荧光即消失。再加碱使成碱性,荧光又显出。该药物为()。 A.维生素C B.维生素E C.维生素B D.维生素A E.维生素K 答案:C

维生素药物的分析

网上辅导7(第13-15章) 第十三章维生素药物的分析 第一节维生素A的分析 一、结构与性质 维生素A的结构为具有共轭多烯侧链的环己烯,故具有许多立体异构体。 1.溶解性维生素A不溶于水,易溶于有机溶剂。 2.不稳定性维生素A结构中含有共轭多烯醇侧链,所以性质活泼,不稳定。易被氧化剂氧化,易被紫外光裂解。 3.紫外吸收特性维生素A结构中有多个共轭不饱和键,在紫外光区有强吸收,可用于鉴别和含量测定。 4.与三氯化锑呈色维生素A在氯仿溶液中与三氯化锑试剂作用,产生不稳定的蓝色。 二、鉴别试验维生素A的鉴别可用三氯化锑反应、紫外分光光度法和薄层色谱法等。 三、含量测定 (一)紫外分光光度法(重点、难点) 1.三点校正法的建立:维生素A在325~328nm的波长范围内具有最大吸收,可用于含量测定。但维生素A原料中常混有其他杂质,干扰维生素A的测定。 为消除非维生素A物质引起的无关吸收所引入的测定误差,以求得维生素A的真实含量,建立了三点校正法。即在规定条件下用校正公式计算吸收度A max(校正)后,再进行计算。可消除无关吸收,测得维生素A的真实含量。 2.测定原理本法是在三个波长处测得吸收度,根据校正公式计算吸收度A校正值后,再计算含量,故本法称为“三点校正法”。其原理主要基于以下两点: (1)杂质的无关吸收在310~340nm的波长范围内几乎呈一条直线,且随波长的增大吸收度下降。 (2)物质对光吸收呈加和性的原理。即在某一样品的吸收曲线上,各波长处的吸收度是维生素A与杂质吸收度的代数和,因而吸收曲线也是二者吸收的叠加。 3.波长选择三点波长的选择原则为一点选择在维生素A的最大吸收波长处(即λ1);其它两点选择在λ1的两侧各选一点(λ2和λ3)。 (1)第一法(等波长差法):使λ3-λl=λl-λ2。中国药典规定,测定维生素A醋酸酯时,λl=328nm,λ2=316nm,λ3=340nm,Δλ=12nm。

药物分析综合习题三完整版

药物分析综合习题三 Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】

《药物分析》综合习题三 一、选择题: 1.药物中的杂质限量是指()。 A药物中所含杂质的最小容许量B药物中所含杂质的最大容许量 C药物中所含杂质的最佳容许量D药物的杂质含量 2.药物中的重金属是指()。 A在规定条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质 B影响药物安全性和稳定性的金属离子 C原子量大的金属离子 DPb2+ 3.古蔡氏检砷法测砷时,砷化氢气体与下列哪种物质作用生成砷斑()。 A氯化汞B溴化汞C碘化汞D硫化汞 4.检查某药品杂质限量时,称取供试品W(g),量取标准溶液V(ml),其浓度为C(g/ml),则该药的杂质限量(%)是()。 A B C D 5.用古蔡氏法测定砷盐限量,对照管中加入标准砷溶液为()。 A1mlB2mlC依限量大小决定D依样品取量及限量计算决定 6.砷盐检查法中,在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是()。 A吸收砷化氢B吸收溴化氢C吸收硫化氢D吸收氯化氢 6.中国药典规定的一般杂质检查中不包括的项目()。 A硫酸盐检查B氯化物检查C溶出度检查D重金属检查 7.重金属检查中,加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是()。 A1.5B3.5 C7.5D11.5 8.硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应为()。 A紫色B蓝色C绿色D黄色 9.巴比妥类药物不具有的特性为:() A弱碱性B弱酸性

C与重金属离子的反应D具有紫外吸收特征 10.下列哪种方法可以用来鉴别司可巴比妥()。 A与三氯化铁反应,生成紫色化合物 B与亚硝酸钠-硫酸反应,生成桔黄色产物 C与铜盐反应,生成绿色沉淀 D与溴试液反应,使溴试液褪色 11.双相滴定法可适用于的药物为()。 A阿司匹林B对乙酰氨基酚 C水杨酸D苯甲酸钠 12.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时,每1ml氢氧化钠溶液(0.1mol/L)相当于阿司匹林(分子量180.16)的量是() A18.02mgB180.2mgC90.08mgD45.04mgE450.0mg 13.下列那种芳酸或芳胺类药物,不能用三氯化铁反应鉴别() A水杨酸B苯甲酸钠C对氨基水杨酸钠 D丙磺舒E贝诺酯 14.盐酸普鲁卡因常用鉴别反应有() A重氮化-偶合反应B氧化反应 C磺化反应D碘化反应 15.不可采用亚硝酸钠滴定法测定的药物是() AAr-NH2BAr-NO2 CAr-NHCORDAr-NHR 16.亚硝酸钠滴定法测定时,一般均加入溴化钾,其目的是:() A使终点变色明显B使氨基游离 C增加NO+的浓度D增强药物碱性 17.亚硝酸钠滴定指示终点的方法有若干,我国药典采用的方法为() A电位法B自身指示剂法 C内指示剂法D比色法 18.关于亚硝酸钠滴定法的叙述,错误的有() A对有酚羟基的药物,均可用此方法测定含量

药物分析第二次作业答案

2013年药物分析第二次作业习题 一,选择题 1.下列药物的碱性溶液,加入铁氰化钾后,再加正丁醇,显蓝色荧光的是( B ) A 维生素A B 维生素B1 C 维生素C D 维生素D E 维生素E 2.检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g,要求含重金属不得过百万分之十,问应吸取标准铅溶液(每1ml标准铅溶液相当于0.01mg的Pb)多少毫升?( D ) A 0.2ml B 0.4ml C 2ml D 1ml E 20ml 3.维生素C注射液中抗氧剂硫酸氢钠对碘量法有干扰,能排除其干扰的掩蔽剂是( C )。 A 硼酸 B 草酸 C 丙酮 D 酒石酸 E 丙醇 4. 维生素A含量用生物效价表示,其效价单位是( D ) A IU B g C ml D IU/g E IU/ml 5. 2,6-二氯靛酚法测定维生素C含量( AB ) A 滴定在酸性介质中进行 B 2,6-二氯靛酚由红色~无色指示终点 C 2,6-二氯靛酚的还原型为红色 D 2,6-二氯靛酚的还原型为蓝色 6. 有关维生素E的鉴别,正确的是( AB ) A 维生素E与无水乙醇加HNO3,加热,呈鲜红→橙红色 B 维生素E在碱性条件下与联吡啶和三氯化铁作用,生成红色配位离子. C 维生素E在酸性条件下与联吡啶和三氯化铁作用,生成红色配位离子. D 维生素E无紫外吸收 7. 维生素C的结构及性质有( ABDE ) A 二烯醇结构具有还原性,可用碘量法定量 B 与糖结构类似,有糖的某些性质 C 无紫外吸收 D 有紫外吸收

E 二烯醇结构有弱酸性 8.四氮唑比色法可用于下列哪个药物的含量测定( A ) A 可的松 B 睾丸素 C 雌二醇 D 炔雌醇 E 黄体酮 9.黄体酮在酸性溶液中可与下列哪些试剂反应呈色( ACD ) A2,4-二硝基苯肼 B 三氯化铁 C 硫酸苯肼 D 异烟肼 E 四氮唑盐 10. Kober反应用于定量测定的药物为( B ) A 链霉素 B 雌激素 C 维生素B1 D 皮质激素 E 维生素C 11. 有关甾体激素的化学反应,正确的是( AB ) A C3位羰基可与一般羰基试剂反应 B C17-α-醇酮基可与AgNO3反应 C C3位羰基可与亚硝酰铁氰化钠反应 D △4-3-酮可与四氮唑盐反应 12.下列化合物可呈现茚三酮反应的是( BC )α—氨基酸性质 A四环素B链霉素 C庆大霉素 D头孢菌素 13.下列反应属于链霉素特有鉴别反应的( BC ) A茚三酮反应B麦芽酚反应C坂口反应 D硫酸-硝酸呈色反应 14.下列关于庆大霉素叙述正确的是( D ) A在紫外区有吸收 B可以发生麦芽酚反应 C可以发生坂口反应D有N-甲基葡萄糖胺反应 15.青霉素具有下列哪类性质( ABD ) A含有手性碳,具有旋光性 B分子中的环状部分无紫外吸收,但其侧链部分有紫外吸收 C分子中的环状部分在260nm处有强紫外吸收 D遇硫酸-甲醛试剂有呈色反应可供鉴别 E具有碱性,不能与无机酸形成盐 16. 鉴别青霉素和头孢菌素可利用其多数遇( D )有显著变化 A硫酸在冷时 B硫酸加热后 C甲醛加热后D甲醛-硫酸加热后

维生素类药物

维生素类药物 维生素是人体维持正常代谢和机能所必须的一类低分子化合物。它是人体六大营养要素(糖、脂肪、蛋白质、盐类、维生素和水)之一,大多数必须从食物中获得,仅少数可在人体内合成或由肠道细菌产生。 1. 维生素的分类维生素依据其溶解性能可分为脂溶性及水溶性维生素两类。脂溶性维生素易溶于脂肪和大多数有机溶剂,不溶于水。脂溶性维生素吸收过程复杂,并与脂肪吸收平行。故任何可使脂肪吸收不良的情况(如胆汁酸缺乏、胰腺功能不全、梗阻性黄疸、乳糜泻、热带口炎性腹泻、局限性肠炎)皆可使某种或所有脂溶性维生素缺乏。脂溶性维生素主要储存于肝,而由粪便排出。由于这些维生素代谢极慢,超过剂量,即可产生毒性效应。常用的脂溶性维生素有:维生素a、维生素d、维生素e和维生素k等。 水溶性维生素易溶于水,大多是辅酶的组成部分,通过辅酶而发挥作用,以维持人体的正常代谢和生理功能。人体对水溶性维生素的贮量不大,当组织贮存饱和后,多余的维生素可迅速自尿液中排出。常用的水溶性维生素有:维生素b1、维生素b2、烟酸,烟酰胺、维生素b6、维生素c、叶酸、泛酸和维生素b12等。 2. 维生素的剂量 人体每日对维生素的需要量甚微,但如果缺乏,则可引起一类特殊的疾病,称为“维生素缺乏症”。食物是维生素和矿物质的最好来源,已有充分平衡膳食的健康者,另行补充维生素并无受惠之处。但应用低热量(<1200卡/日)膳食的人,往往不能摄入适量维生素,可能需要补充。现有提纯及合成制品中,有单项成分的,也有以不同成分组合的。用于预防的产品,应与用于治疗目的的制剂区分开来。 非处方药品中维生素与矿物质的服用剂量,应以《中国药典》或《中华人民共和国卫生部部颁标准》规定为准。多种维生素及矿物质含量原则上依据中国营养学会推荐的我国人民每日膳食中维生素供给量及每日膳食中微量元素和电解质的安全和适宜的摄入量,也可参考联合国粮食组织(fao)与世界卫生组织(who)推荐的营养素供给量标准组方。维生素和矿物质膳食许可量的确定,为医师评价**制剂配方是否合理,提供了权威性的依据。 3. 维生素的治疗性应用 3.1 酒精中毒:嗜酒者的膳食一般甚差,致使有多种维生素缺乏,尤以水溶性维生素,如硫胺、叶酸、吡哆醇、核黄素和维生素c等的匮乏为甚。硫胺缺乏可致内科急症wernicke 氏脑病,需立即应用硫胺进行治疗。发生这种缺乏,一则是由于硫胺摄入不足,二则是由于乙醇干扰了硫胺在胃肠道中的主动转运机制,加之乙醇还可能抑制硫胺在体内转化为其活性形式焦磷酸硫胺。嗜酒者缺乏叶酸,原因也是多方面的。如膳食质量不良、肠肝循环障碍致使叶酸再利用不足,以及乙醇分解产物对叶酸的直接破坏作用等。吡哆醇缺乏是由于其活性同类物的代谢增多。乙醇的主要代谢物乙醛,可与磷酸吡哆醛竞争同一血浆蛋自上的结合部位,致使游离磷酸吡哆醛浓度增高,易为磷酸酶所水解。维生素c和核黄素的缺乏是由于摄入减少和排出增多。

维生素的全部种类及作用

维生素的全部种类及作用 水溶性维生素主要包括B族维生素和维生素C;脂溶性维生素主要包括维生素A、D、E、K等。 维生素A:维生素A有两种。一种是维生素A醇(retionl),是最初的维生素A 形态(只存在于动物性食物中);另一种是胡萝卜素(carotene),在体内转变为维生素A的预成物质(provitaminA,可从植物性及动物性食物中摄取); 维生素A的效用防止夜盲症和视力减退,有助于对多种眼疾的治疗(维生素A 可促进眼内感光色素的形成);有抗呼吸系统感染作用;有助于免疫系统功能正常;生病时能早日康复;能保持组织或器官表层的健康;有助于祛除老年斑;促进发育,强壮骨骼,维护皮肤、头发、牙齿、牙床的健康;外用有助于对粉刺、脓包、疖疮、皮肤表面溃疡等症的治疗;有助于对肺气肿、甲状腺机能亢进症的治疗。 维生素A缺乏时的表现:干眼症,夜盲症。长期对脂肪的吸收不良往往会导致缺乏维生素A,这种情况常常发生在5岁以下的小孩身上,主要是因为饮食的摄取量不足所致。 富含维生素A的食物:鱼肝油、动物肝脏、胡萝卜、黄绿蔬菜、蛋类、牛奶、奶制品、奶油、黄色水果。 维生素A副作用:成人连续几个月每天摄取50000 IU以上会引起中毒现象;幼儿如果在一天内摄取超过18500 IU则会引起中毒现象。中毒征兆有脱发、胃痛、呕吐、腹泻、皮疹、骨痛、生理功能紊乱、疲劳、头痛、肝脏肿大、皮肤剥落、视力模糊等。 B族维生素: B1:维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素。由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B 族维生素。维生素B1主要存在于种子的外皮和胚芽中,如米糠和麸皮中含量很丰富,在酵母菌中含量也极丰富。瘦肉、白菜和芹菜中含量也较丰富。目前所用的维生素B1都化学合成的产品。在体内,维生素B1以辅酶形式参与糖的分解代谢,有保护神经系统的作用;还能促进肠胃蠕动,增加食欲。 维生素B1缺乏时,可纪起多种神经炎症,如脚气病菌。维生素B1缺乏所引起的多发性神经炎,患者的周围神经末梢有发炎和退化现象,并伴有四肢麻木、肌肉萎缩、心力衰竭、下肢水肿等症状。 B2:又叫核黄素。核黄素(维生素B2)为黄素酶类的辅酶组成部分,在生物氧化的呼吸链中起递氢作用,对神经细胞、视网膜代谢、脑垂体促肾上腺皮质激素的释放和胎儿的生长发育亦有影响;碳水化合物,脂肪和氨基酸的代谢与核黄素密切相关。若缺乏时,可出现舌炎、口角炎、脂溢性皮炎和阴囊炎、眼结膜炎、畏光等。核黄素的缺乏主要是因为机体摄取维生素B2量不足所致,成人每天需要量是15~20mg,肠道细菌虽能合成维生素B2,但量少,故主要靠食物提供。机体贮存有限,多余部分随尿排出。 b3:又称烟酸、尼克酸、维生素PP。在体内转化为烟酰胺后,发挥药理作用,后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分,参与体内脂质代谢,组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用;通过抑制密度蛋白的合成而影响

怎样正确服用维生素类药

1.维生素C的美容作用的原理是什么呢? (1) 2.如何正确服用维生素类药 (2) 3.维生素C的副作用 (2) 4.维生素B2 (核黄素)一般作用 (2) 5.维生素B2副作用 (3) 6.常见维生素的种类和作用 (4) 7.尾页 (6) 1. 维生素C的美容作用的原理是什么呢? 1.维生素C的美肤功效许多美白产品中都添加维生素C成分,因其能帮助肌肤抵御紫外线侵害,避免黑斑、雀斑产生,而被认为极具美白功效。夏天能预防日晒后肌肤受损,促进新陈代谢,让已形成的黑色素排出,淡化斑点。到了秋冬,它能改变肌肤因血液循环变差而出现的暗沉现象。还可以帮助肌肤锁住必要的水分,避免因过多蒸发而引起的脱皮及紧绷,加强肌肤抵抗外来污染侵害的能力,避免皮肤疲倦、蜡黄难看。 2.维他命C是维持肌肤健康最重要的因素之一,它可以消除暗沉的肤色,恢复肌肤光采,紧致,并维系着肌肤的天然保湿功能,还可以有效消弭自由基。 VC是如何美白的?但因为维他命C容易氧化,不易保存的特性,使得它在保养品的运用上受到相当限制。平时一日补充300mg左右的就行了,看剂量,可以分开服,也可以一次服,饭后服用。感冒的时候要大剂量,每日可达1000mg,分4次服,空腹、饭后皆可。 现在许多保养品都将维他命C经化学处理,让它们不易受到损耗,还可增强对皮肤的浸透性,进而对黑色素的合成进行破坏,如此一来,就能发挥美白效果。含维他命C的乳液因为可直接浸透肌肤,修复紫外线所造成的损坏和老化,所以能美白肌肤,减少细纹,黑斑。最近,高浓度的维他命C常被用于皮肤的治疗上,因为它能提高治疗痘痘,美白等的功效。 3.维生素美容作用之如何清除黑色素?皮肤的颜色主要取决于肌肤中黑色素的含量。而黑色素生成的根源在于酪氨酸酶。黑色素细胞内的酪氨酸在它的作用下转换为多巴醌,再经过氧化形成真黑色素,形成的黑色素随着肌肤正常的新陈代谢逐步到达肌肤的表面,最后和老化的角质一起自然剥落。如果肌肤代谢不顺畅,则会导致大量的色素沉淀,并在局部聚集,皮肤的颜色就会加深或者

相关文档