匹伐他汀对阿尔兹海默症作用机制的研究进展_刘珏

·综述·

［基金项目］武汉市卫计委科研项目（编号：ＷＸ１２Ｃ１９）；武汉市科技晨光计划（编号：２０１４０７０４０４０１０２２６）［作者简介］刘钰，女，博士，副主任药师，电话：０２７－８２２０１７２２，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｊｕｅ＿５１５１０００５０＠ｑｑ．ｃｏｍ　［通讯作者］王奕，本科，主任医师，研究方向：药事管理和药理学，电话：０２７－８２２１１２３７，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｙ

ｉ１９９９２２＠１６３．ｃｏｍ．匹伐他汀对阿尔兹海默症作用机制的研究进展

刘珏１，冯莎２，王奕１　（１．武汉市中心医院药学部，湖北武汉４３００１４；２．武汉大学人民医院药学部，湖北武汉４３００６０）［摘要］　阿尔兹海默症（ＡＤ）的主要病理学特征为β淀粉样蛋白（Ａβ）沉积和ｔａｕ蛋白过度磷酸化致神经纤维缠结，因此Ａβ和ｔａｕ是开发阿尔兹海默症药物的两大靶点。近些年的基础和临床研究，

已证实他汀类药物对阿尔兹海默症有疗效。其中，匹伐他汀是他汀类新一代药，对ＡＤ的药理作用机制有：以Ａβ为靶点的降胆固醇降脂作用、缓解氧化应激造成的细胞损伤作用、减少炎症反应作用、以及对神经血管和神经细胞及突触的保护作用，和以ｔａｕ为靶点的减少ｔａｕ蛋白总水平及其磷酸化水平，这些基础研究为相关临床研究提供了充分的依据。目前已有大量关于他汀类药物对ＡＤ疗效的临床报道，而对于匹伐他汀改善ＡＤ等神经疾病的相关研究还处于探索阶段，因此还未见具体匹伐他汀相关临床报道。［关键词］　ＡＤ；匹伐他汀；胆固醇；Ａβ

；ｔａｕ［中图分类号］Ｒ９６９　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１－５２１３（２０１５）１５－１４３４－０５　ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ

．２０１５．１５．２６Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｐ

ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ａｇａｉｎｓｔ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅＬＩＵ　Ｊｕｅ１，ＦＥＮＧ　Ｓｈａ２，ＷＡＮＧ　Ｙｉ　１

（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｈｏｓｐ

ｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ，Ｈｕｂｅｉ　Ｗｕｈａｎ　４３００１４，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒｅｎｍｉｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ

，Ｈｕｂｅｉ　Ｗｕｈａｎ　４３００６０，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｍａｉｎ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｉｎｃｌｕｄｅ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｂｅｔａ（Ａβ）ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏ－ｒｙｌａｔｅｄ　ｔａｕ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ｔａｎｇｌｅｓ，ｓｏ　Ａβａｎｄ　ｔａｕ　ａｒｅ　ｔｗｏ　ｍａｉｎ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｎｅｗ　ＡＤ　ｄｒｕｇｓ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｂａｓ－ｉｃ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｓｔａｔｉｎｓ　ｈａｖｅ　ｃｕｒａｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ＡＤ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ（ａ　ｎｅｗｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｔａｔｉｎｓ）ｏｎ　ＡＤ：ｏｎｅ　ｉｓ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｌｉｐｉｄ－ｌｏｗｅｒｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ａｎｄ　ｎｅｒｖｅ　ｓｙｎａｐｓｅｓ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ａβ；ｔｈｅ　ｏｔｈｅｒ　ｉｓ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｏｔａｌ　ｔａｕ　ｌｅｖｅｌ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ　ｔａｕ　ｌｅｖ－ｅｌ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔａｕ．Ｔｈｅｓｅ　ｂａｓｉｃ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｅｖｉｄｅｎｃｅｓ　ｆｏｒ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ｆｕｔｕｒｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ．Ｔｈｅｒｅ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ａｌａｒｇｅ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｐｏｒｔｓ　ａｂｏｕｔ　ｓｔａｔｉｎｓ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｉｎ　ＡＤ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ　ａｂｏｕｔ　ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎ　ＡＤ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｏｔｈｅｒ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｒｅ　ｓｔｉｌｌ　ｉｎ　ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ　ｓｔａｇｅ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ｎｏ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｒｅｐｏｒｔ　ａｂｏｕｔ　ｐｉｔａｖａｓ－ｔａｔｉｎ　ｆｏｒ　

ＡＤ．ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ；ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ；ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ；Ａβ

；ｔａｕ１　介绍

阿尔兹海默症（ＡＤ），又名老年痴呆，是一种以记忆衰退、认知功能障碍、语言障碍等为主要临床表现的神经退行性疾病。其特征性病理表现为β淀粉样蛋白（Ａβ）在海马和大脑皮层沉积形成胞外老年斑、ｔａｕ蛋白过度磷酸化聚集形成胞内神经纤维缠结、海马神经细胞减少以及胶质细胞增生等。Ａβ由淀粉样前肽（ＡＰＰ）经裂解产生，其高浓度聚集和纤维状具有神经毒性。现认为Ａβ是ＡＤ的发病核心因子：Ａβ在胞内的异常聚集是Ａ

Ｄ形成的早期病理原因，胞外老年斑的形成是ＡＤ晚期的病理结果［１］

。

他汀类药物侧链部分与羟甲基戊二酸单酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）结构相似，是ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑

制剂，在心血管类疾病方面有很好的疗效，他汀类药物主要通过降低胆固醇的合成和增加胆固醇的清除两方面降低血浆胆固醇水平。常用他汀类药物有：阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀等，其中侧链为异丙基的匹伐他汀比其他他汀类药理活性更强：其与ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶的亲和力是辛伐他汀的

１．６倍，是普伐他汀的３．５倍［２］

。近年来，已有临床研究表明他汀类药物对ＡＤ有作用，也有部分基础研究报道了匹伐他汀的抗ＡＤ作用，但机制并未确定。２　匹伐他汀对ＡＤ的作用

２．１　降胆固醇作用　胆固醇作为细胞膜的基本组成成分之一，与脑细胞多种生物功能密切相关，如膜转运、

信号转导、髓鞘形成、突触发生等，因此脑内胆·

４３４１·中国医院药学杂志２０１５年８月第３５卷第１５期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ａｕｇ　

２０１５，Ｖｏｌ　３５，Ｎｏ．１５

固醇代谢异常与包括ＡＤ在内的多种神经退行性疾病的发生发展有关。研究发现高胆固醇能够增加具有神经毒性的Ａβ１

－４２

的积累［３］。脑胆固醇含量增加是诱发脑Ａβ形成的重要原因，血浆胆固醇水平的变化亦能影响Ａβ形成。研究［４－５］报道他汀类药物通过降低胆固醇水平控制Ａβ的生成，对ＡＤ有很好的疗效：如洛伐他汀通过增加α－分泌酶最终减少Ａβ的生成，辛伐他汀和洛伐他汀能够降低神经细胞胞内和胞外Ａβ４０和Ａβ４２水平。相对于其他他汀（包括目前被认为药效最强的阿托伐他汀），匹伐他汀降低低密度脂蛋白（ＬＤＬ）受体ｍＲＮＡ表达的作用更强［６］，而ＬＤＬ合成减少直接导致了胆固醇水平降低。而且匹伐他汀与ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶有更强的亲和力，故其有更强的降胆固醇和三酰甘油的效果，是辛伐他汀的１０倍［７］。此外，匹伐他汀还具有促使血浆中胆固醇外流的能力［８］，进一步加强降胆固醇作用。载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）是一种与淀粉沉积相关的胆固醇转运蛋白，在调节Ａβ生成和清除的过程中起重要作用。Ｋｕｒａｔａ等［９］发现在ＡＰＰ转基因鼠中，ＡｐｏＥ阳性老年斑面积随年龄增长而增加，而匹伐他汀的治疗可减少２０个月年龄鼠ＡｐｏＥ阳性老年斑面积。Ｄａｌｌａ等［１０］的研究发现ＡＤ模型鼠给予匹伐他汀后，其升高的血浆胆固醇水平和记忆损伤均可得到缓解。也有临床研究显示ＬＤＬ、胆固醇以及心血管疾病与记忆认知功能及痴呆、ＡＤ都有莫大的关系［１１］。由于匹伐他汀有更强的降低低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血浆胆固醇等的作用，不少临床研究显示匹伐他汀比其他上市他汀对于心血管类疾病、高胆固醇血症等疾病有更好的临床疗效［１２］。匹伐他汀也可能因其强的降胆固醇合成作用而对ＡＤ有更好的疗效，但是有关此方面的临床研究还很缺乏，有待完善。

目前认为他汀类药物主要通过降低胆固醇、减少Ａβ生成、增加Ａβ清除３种可能的途径降低ＡＤ中Ａβ水平。相关研究认为他汀类药物对Ａβ的影响可能与胆固醇无关，而是直接对ＡＰＰ或Ａβ作用的结果。Ｈｏｓａｋａ等［１３］研究发现低剂量匹伐他汀长期作用于初级神经元可降低Ａβ水平，而这种效果并非是通过降低胞内胆固醇水平，而是通过选择性调节磷酸化ＡＰＰ和成熟ＡＰＰ的机制直接降低Ａβ水平。

因此，匹伐他汀对ＡＤ中Ａβ的作用是否依赖于胆固醇水平还有待进一步研究。

２．２　抗氧化损伤作用　氧化应激过程产生大量的氧自由基，引起蛋白质氧化、脂质过氧化、ＲＮＡ和ＤＮＡ氧化，最终导致机体抗氧防御系统失衡；氧自由基可损伤细胞膜的功能，下调与认知等功能相关的胆碱能；提示氧化应激在与衰老相关的多种疾病如ＡＤ、帕金森病等的形成、发展过程中有很重要的意义。他汀类药物不仅有降胆固醇作用，还可通过抑制脂质过氧化、抑制氧化自由基生成、增强脑内抗氧化酶活性等在ＡＤ中发挥抗氧化作用。匹伐他汀能够显著减少ＬＤＬ等脂蛋白。塞来昔布／链唑霉素诱导产生的ＡＤ实验模型，其主要表征为记忆功能缺失、痴呆、脑内硫代巴比妥酸活性簇（ＴＢＡＲＳ）水平升高以及谷胱甘肽（ＧＳＨ）水平降低（脑内ＴＢＡＲＳ和ＧＳＨ用评价脑内氧化应激水平），匹伐他汀能够缓解上述氧化应激水平和记忆损伤［１４］。在高脂饮食和链唑霉素导致的ＡＤ样痴呆模型鼠实验中，亲脂性他汀－匹伐他汀能够明显改善模型鼠的记忆损伤情况，并且氧化应激相关生化标记物（ＴＢＡＲＳ、ＧＳＨ）水平以及ＡｐｏＥ活性均有所降低；而亲水性他汀－氟伐他汀无论是在行为学上还是生化分子学上对ＡＤ样痴呆鼠均无明显改善［１０］。４－羟基６－壬烯醛（４－ＨＮＥ）是脂质过氧化的一种主要细胞毒性终产物，能调节氧化应激导致的细胞死亡；Ｋｕｒａｔａ等［９］发现在ＡＰＰ转基因鼠中４－ＨＮＥ阳性神经元数量和老年斑面积均有增加，而匹伐他汀的治疗可维持１５个月年龄鼠４－ＨＮＥ阳性神经元数量在正常水平，并且减少ＡＤ样老年斑面积。２．３　抗炎作用　近些年，越来越多的研究发现在ＡＤ的发生发展过程中，神经炎症发挥着至关重要的作用。ＡＤ病理过程中损伤的神经元和神经突、高度不溶性淀粉样β肽的沉积、神经纤维缠结均可诱发炎症。Ａβ的沉积也可诱发ＡＤ的神经炎症，直接或间接造成神经元的损伤；同时Ａβ还可过度活化小胶质细胞释放大量炎症因子，加重ＡＤ神经炎症。研究证实他汀类药物可通过降低一氧化碳合酶（ＮＯＳ）和活性氧中间体（ＲＯＳ）的合成、降低高敏Ｃ－反应蛋白的水平、抑制炎症细胞的黏附与聚集，发挥抗炎作用［１５］。对于某些癌症患者，小剂量的匹伐他汀可降低肿瘤坏死因子（ＴＮＦ－α）诱导的白介素－６（ＩＬ－６）水平及其炎症反应［１６］。而临床研究也显示，ＩＬ－６是导致认知障碍的危险因素之一，表明匹伐他汀可能通过降低ＩＬ－６水平、减轻炎症反应而改善老年人认知功能损伤情况，但有关匹伐他汀此方面的作用还有待进一步研究。Ｋｕｒａｔａ等［１７］用匹伐他汀处理ＡＰＰ转基因鼠时，发现成熟老年斑块面积减少，单核细胞趋化蛋白－１（ＭＣＰ－１）、电离钙结合衔接分子－１（Ｉｂａ－１）和ＴＮＦ－α均能降低致正常水平；而匹伐他汀对ＡＤ炎症的保护作

·

５

３

４

１

·

中国医院药学杂志２０１５年８月第３５卷第１５期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ａｕｇ　２０１５，Ｖｏｌ　３５，Ｎｏ．１５

用从５个月龄的模型鼠开始就有明显作用，这些炎症反应对匹伐他汀治疗的敏感性顺序由高到低依次为ＭＣＰ－１、Ｉｂａ－１、ＴＮＦ－α。

２．４　神经保护作用　神经血管单元（ＵＮＶ）是脑结构和功能基础单位，其结构基础包括血脑屏障、神经元及其轴突，通过整合神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、周细胞及基底膜等之间的相互作用，调节各种营养物质和毒性物质的运输，保持神经元微环境的内稳态。ＵＮＶ结构和功能异常与ＡＤ某些病理过程相关，如Ａβ通过血脑屏障的清除、神经血管损伤的修复等。有研究表明匹伐他汀通过增加封闭蛋白－５（在血脑屏障中构成内皮细胞紧密连接体系的主要成分之一）的表达来增强血脑屏障的完整性［１８］。研究［１９］报道ＡＰＰ转基因ＡＤ鼠脑中内皮中胶原蛋白和乙酰葡萄糖低聚物有所减少，星形胶质细胞从毛细管内皮中脱落；而用匹伐他汀治疗后，内皮细胞两种组成均有所增加，基质金属蛋白酶（ＭＭＰ－９）（一种对大脑皮质中ＵＮＶ有破坏作用的物质）神经活性受到微弱抑制，星形胶质细胞的脱落情况也有所改善，ＡＤ鼠老年斑面积减少，记忆得到改善，但血脂情况无明显改变［２０］。

脑内血管功能障碍会导致神经元的损伤和死亡，血管性因子是引起与ＡＤ和血管性痴呆相关的认知功能下降的危险因素之一。匹伐他汀可以通过改善血管性功能障碍而对血管性痴呆有疗效［２１］，其也有可能通过此机制来改善ＡＤ记忆障碍和痴呆，但是目前关于此方面的研究还未见报道。

浦肯野细胞是小脑皮质发出的能够传出冲动的神经元，ＡＤ脑中Ａβ１–４２的增加对小脑浦肯野轴突有一定的神经毒性［２２］。Ｋｏｚｕｋｉ等［２３］发现１０个月龄的ＡＰＰ转基因鼠中浦肯野细胞数量减少至６０％，同时伴随ＭＣＰ－１和ＴＮＦ－α的表达减少，而且随年龄增加浦肯野细胞还会减少。在用药阿伐他汀和匹伐他汀后，浦肯野细胞数量有所回升，而ＭＣＰ－１和ＴＮＦ－α阳性浦肯野细胞数量也有所增加。但是在任何月龄鼠的浦肯野细胞中，均检测不到Ｉｂａ－１、４ＨＮＥ和糖基化终末产物（ＡＧＥｓ），即表明匹伐他汀并不是通过抗炎作用和抗氧化作用，而是通过ＭＣＰ－１和ＴＮＦ－α增加浦肯野细胞的存活以及对突触连接的维持实现对浦肯野细胞的保护作用。２．５　对ｔａｕ蛋白的作用　过度磷酸化的ｔａｕ蛋白所形成的神经纤维缠结是ＡＤ病理机制之一。在Ｋｕｒａｔａ的实验［２４］中，用匹伐他汀治疗ＡＰＰ转基因鼠后，老年斑、认知障碍、磷酸化的ｔａｕ蛋白阳性神经炎均有所改善。匹伐他汀由于起效快的药动学特

点，相对于阿伐他汀，能够更好地改善磷酸化的ｔａｕ蛋白阳性神经炎。ｔａｕ蛋白过度磷酸化在认知缺陷方面起重要作用，有不少研究报道ＡＤ中ｔａｕ蛋白过磷酸化对认知功能的影响是在Ａβ水平上升的基础上实现的，故匹伐他汀除了通过降低ｔａｕ蛋白磷酸化水平还有可能是通过减少Ａβ低聚物来发挥对ＡＤ的治疗作用。Ｈａｍａｎｏ等［２５］发现匹伐他汀减少ｔａｕ蛋白及其磷酸化水平存在剂量依赖性：低剂量的匹伐他汀可以减少ｔａｕ蛋白的总水平和磷酸化水平，而高剂量匹伐他汀反而促进ｔａｕ蛋白聚集，使细胞出现凋亡的形态学征兆。同时，他们还发现低剂量匹伐他汀是通过抑制糖原合酶激酶３β和Ｒｈｏ激酶的活性来降低ｔａｕ蛋白水平。虽然此结论是在离体细胞实验基础上提出的，也并未得到整体动物和临床实验的验证，但无疑为后续更深入地研究匹伐他汀与ＡＤ间的关系提供了一种新的思路。

２．６　临床研究　虽然有研究通过对５０～９０岁ＡＤ患者服用他汀类药物后进行跟踪调查，初步结果显示他汀类药物对ＡＤ患者认知情况及其精神状态并无缓解作用［２６］，但是Ｐｏｔｔｅｒ等［２７］根据其对已患有ＡＤ的病人进行的研究，认为他汀类药物对ＡＤ患者的临床疗效并不乐观是因为药物的使用时间选择是在病情发展中，如果在病情恶化之前更早使用或许可以收到很好的临床疗效。类似，另也有临床研究根据其对３　０６９位７５岁以上年龄的老人进行调查［２８］，发现对于认知功能健康的老人，他汀类药物的使用可降低７９％各种诱发性痴呆的发生和５７％ＡＤ的发生；但是，对于认知功能已经存在障碍的老人，同种药物的使用并不能缓解病情；因此，他汀类药物可能更多得起到的是预防作用。另外，Ｓｐａｒｋｓ等［２９］选择对年龄、性别、教育、ＡｐｏＥ基因型进行调整过的ＡＤ患者进行临床观察时，发现他汀类药物的选择性使用对ＡＤ是有疗效的。而最近的一项研究［３０］在对３３　３９８位６０岁年龄以上的台湾人进行１０年的跟踪调查发现，他汀药物的服用者患痴呆的风险率降低了７８％，其中女性和男性药物服用者患痴呆率分别降低７６％和８６％。因此，他汀类药物对于ＡＤ类认知损伤相关疾病的临床疗效还存在一些争议，其疗效可能受用药时间、患者性别、年龄、基因等多种因素的影响，因此还需要更充分的相关临床报道。

最近的一项研究［３１］报道了对５７　６６９名老年受试者进行１２年的跟踪调查结果表示，各种他汀类均可以降低老年人痴呆的患病率，而且各种亲脂性他汀降低痴呆发病率的作用效果明显比亲水性他汀－

·

６

３

４

１

·中国医院药学杂志２０１５年８月第３５卷第１５期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ａｕｇ　２０１５，Ｖｏｌ　３５，Ｎｏ．１５

瑞舒伐他汀效果好。同样，Ｂｅｔｔｅｒｍａｎｎ等［２８］的报道也表示，亲脂性他汀预防痴呆、ＡＤ的作用疗效要比亲水性他汀好。匹伐他汀也是亲脂性他汀，其对痴呆、ＡＤ等神经性疾病应该会有很好的临床效果。然而，匹伐他汀是新一代他汀类药物，有关其研究还需要进一步完善，因此还未见相关匹伐他汀对于ＡＤ等神经性疾病的明确临床研究报道。

３　总结与讨论

近年来，随着研究的不断深入，对ＡＤ病因和发病机制有了更全面的认识和理解。大量研究一致表明Ａβ是ＡＤ发病机制的共同通路，胆固醇在ＡＤ的形成过程中也起着至关重要的作用。大量基础、临床研究均表明，包括匹伐他汀在内的他汀类药物对ＡＤ有一定的预防和治疗作用。本文从降胆固醇、抗炎症、抗氧化损伤和神经保护等多方面综述了匹伐他汀对ＡＤ的治疗作用。除了以上机制，他汀类药物还可以通过调节异戊烯化水平减少ＡＰＰ生成、调节髓鞘形成、调节与认知记忆等相关的神经受体、缓解亚硝化损伤等非降脂作用机制［３２］，实现对ＡＤ的治疗。而匹伐他汀也很有可能有上述作用，但有关匹伐他汀通过这些机制治疗ＡＤ的研究目前还很匮乏。匹伐他汀作为新一代他汀类药物，不像其他他汀通过ＣＹＰ３Ａ４代谢，而是通过ＣＹＰ２Ｃ９代谢，而且代谢较少；口服匹伐他汀首先由胆汁分解，再经过肝脏循环进入小肠吸收，最后不到５％的匹伐他汀经过尿液排出［３３］。由于匹伐他汀有以上独特的药动学性质，因此相对于其他他汀类药物其口服吸收效果更好、生物利用度更高、半衰期更长、耐受性更强、药物－药物和药物－食物相互作用更弱，而且其对ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶的抑制作用更强。因此，如果匹伐他汀对ＡＤ的药理作用机制更明确、对ＡＤ的疗效更确切，那么匹伐他汀对于阿尔兹海默症将会有很好的临床价值和应用前景。

参考文献：

［１］　Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｋ，Ｕｅｔａ　Ｙ，Ｗａｎｇ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｏｃｏ－ｒｔｉｃａｌ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｓｃｕｅ　ｗｉｔｈ　Ｈｏｍｅｒ１ａ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１１，３１（３１）：１１１００－１１１０９．

［２］　Ａｏｋｉ　Ｔ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ　Ｈ，Ｎａｋａｇａｗａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　３－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｙｌｇｌｕ－

ｔａｒｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ［Ｊ］．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１９９７，４７（８）：９０４－９０９．

［３］　Ｙａｏ　ＺＸ，Ｂｒｏｗｎ　ＲＣ，Ｔｅｐｅｒ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．２２Ｒ－Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ

ｂｙ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００２，８３

（５）：１１１０－１１１９．

［４］　Ｋｏｊｒｏ　Ｅ，Ｇｉｍｐｌ　Ｇ，Ｌａｍｍｉｃｈ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｌｏｗ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｓｔｉｍｕ－ｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｎｏｎａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ　ｐａｔｈｗａｙ　ｂｙ　ｉｔｓ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ａｌｐｈａ－

ｓｅｃｒｅｔａｓｅ　ＡＤＡＭ１０［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２００１，９８（１０）：５８１５－５８２０．

［５］　Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒ　Ｋ，Ｓｉｍｏｎｓ　Ｍ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｓｔｒｏｎｇｌｙ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ａｂｅｔａ　４２　ａｎｄ　Ａｂｅｔａ　４０　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２００１，９８（１０）：５８５６－５８６１．

［６］　Ｍｏｒｉｋａｗａ　Ｓ，Ｕｍｅｔａｎｉ　Ｍ，Ｎａｋａｇａｗａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｉｎｄｕｃ－ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍＲＮＡ　ｆｏｒ　ＨＭＧ　ＣｏＡ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ａｎｄ　ＬＤＬ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｙｆｉｖｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ＨＭＧ－ＣｏＡ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｈｕ－ｍａｎ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ，２０００，７（３）：１３８－１４４．［７］　Ｋａｊｉｎａｍｉ　Ｋ，Ｍａｂｕｃｈｉ　Ｈ，Ｓａｉｔｏ　Ｙ．ＮＫ－１０４：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃＨＭＧ－ＣｏＡ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　ＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，２０００，９（１１）：２６５３－２６６１．

［８］　Ｍｉｙａｍｏｔｏ－Ｓａｓａｋｉ　Ｍ，Ｙａｓｕｄａ　Ｔ，Ｍｏｎｇｕｃｈｉ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｉｔａｖａｓｔａ－ｔｉｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ＨＤＬ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ　ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｈｏｌｅｓ－ｔｅｒｏｌ　ｅｆｆｌｕｘ　ｃａｐａｃｉｔｙ　ａｎｄ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ，２０１３，２０（９）：７０８－７１６．［９］　Ｋｕｒａｔａ　Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｋ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ｒｅｄｕｃｅ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ＩＲ／ＬＤＬ－Ｒｓｉｇｎａｌｓ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ　Ｒｅｓ，２０１３，３５（２）：１９３－２０５．

［１０］Ｄａｌｌａ　Ｙ，Ｓｉｎｇｈ　Ｎ，Ｊａｇｇｉ　ＡＳ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｍｏｒｙ　ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆｓｔａｔｉｎｓ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｄｅｍｅｎｔｉａ：ａｎ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｔｈｅｉｒ　ｃｈｏｌｅｓ－ｔｅｒｏｌ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｐ，２０１０，６２（５）：７８４－７９６．

［１１］Ｒｅｅｄ　Ｂ，Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ　Ｓ，Ｍａｃｋ　Ｗ，ｅｔ　ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡＮｅｕｒｏｌ，２０１４，７１（２）：１９５－２００．

［１２］Ｋｏｓｈｉｙａｍａ　Ｈ，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ　Ａ，Ｔａｎａｋａ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｉｔａ－ｖａｓｔａｔｉｎ　ｏｎ　ｌｉｐｉｄ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ａｎｄ　ｈｉｇｈ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ＣＲＰ　ｉｎ　Ｊａｐａｎｅｓｅｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：Ｋａｎｓａｉ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆＳｔａｔｉｎ　ｆｏｒ　Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｅｎ－ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（ＫＩＳＨＩＭＥＮ）ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔａｒｓ［Ｊ］．Ｊ　ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂ，２００８，１５（６）：３４５－３５０．

［１３］Ｈｏｓａｋａ　Ａ，Ａｒａｋｉ　Ｗ，Ｏｄａ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔａｔｉｎｓ　ｒｅｄｕｃｅ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｂｅ－ｔａ－ｐｅｐｔｉｄｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ－ｉｎｄｅ－ｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｉｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｄ　ｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ　Ｒｅｓ，２０１３，３８（３）：５８９－６００．

［１４］Ｓｈａｒｍａ　Ｂ，Ｓｉｎｇｈ　Ｎ，Ｓｉｎｇｈ　Ｍ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ａｎｄｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ　ｂｙ　ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，２２（２）：１６２－１７１．

［１５］赵运涛，傅向华．他汀类药物抗炎作用的循证医学证据［Ｊ］．心血管病学进展，２００５，２６（４）：３８７－３８９．

［１６］Ｗａｎｇ　Ｊ，Ｔｏｋｏｒｏ　Ｔ，Ｈｉｇａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ｏｎ　ＮＦ－ｋａｐｐａＢ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｂｙ　ＴＮＦ－ａｌｐｈａ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏ－ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ，２００６，２９（４）：６３４－６３９．

［１７］Ｋｕｒａｔａ　Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｋ，Ｋｏｚｕｋｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｐｉｔａ－ｖａｓｔａｔｉｎ　ｒｅｄｕｃｅ　ｓｅｎｉｌｅ　ｐｌａｑｕｅｓ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　ａｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌ　Ｒｅｓ，２０１２，３４（６）：６０１－６１０．

［１８］Ｍｏｒｏｆｕｊｉ　Ｙ，Ｎａｋａｇａｗａ　Ｓ，Ｓｏ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｓｔｈｅ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１０，３０（５）：７２７－７３５．

［１９］Ｋｕｒａｔａ　Ｔ，Ｋａｗａｉ　Ｈ，Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔａｔｉｎｓ　ｈａｖｅ　ｔｈｅｒａｐｅｕ－ｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｌｉｋｅｌｙ　ｖｉａｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｕｎｉｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＡＤ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕ－

·

７

３

４

１

·

中国医院药学杂志２０１５年８月第３５卷第１５期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ａｕｇ　２０１５，Ｖｏｌ　３５，Ｎｏ．１５

ｒｏｌ　Ｓｃｉ，２０１２，３２２（１－２）：５９－６３．

［２０］Ｋｕｒａｔａ　Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｋ，Ｋｏｚｕｋｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｎｅｕｒｏｖａｓ－ｃｕｌａｒ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｅｌ　ｍｉｃｅ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，１９７：３５８－３６８．

［２１］Ｋｏｌａｄｉｙａ　ＲＵ，Ｊａｇｇｉ　ＡＳ，Ｓｉｎｇｈ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｖｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎ　Ｌ－Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，８：１４．

［２２］Ｋｅｌｌｅｒ　ＪＮ，Ｐａｎｇ　Ｚ，Ｇｅｄｄｅｓ　ＪＷ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｓｅａｎｄ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｏｘｉｄａ－ｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ　ｂｙ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｂｅｔａ－ｐｅｐｔｉｄｅ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｉｐｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ　４－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅ－ｎａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，１９９７，６９（１）：２７３－２８４．

［２３］Ｋｏｚｕｋｉ　Ｍ，Ｋｕｒａｔａ　Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｐｉｔａ－ｖａｓｔａｔｉｎ　ｐｒｏｔｅｃｔ　ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ　Ｐｕｒｋｉｎｊｅ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ＡＤ　ｍｏｄｅｌ　ｍｉｃｅ　ａｎｄｐｒｅｓｅｒｖｅ　ｔｈｅ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ＭＣＰ－１　ａｎｄ　ＴＮＦ－ａｌｐｈａ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，２０１１，１３８８：３２－３８．

［２４］Ｋｕｒａｔａ　Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｋ，Ｋｏｚｕｋｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ａｎｄ　ｐｉｔａ－ｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｅ　ｓｅｎｉｌｅ　ｐｌａｑｕｅａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ　ｔａｕ　ｉｎ　ａｇｅｄ　ＡＰＰ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，２０１１，１３７１：１６１－１７０．

［２５］Ｈａｍａｎｏ　Ｔ，Ｙｅｎ　ＳＨ，Ｇｅｎｄｒｏｎ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓｔａｕ　ｌｅｖｅｌｓ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ　Ａｇ－ｉｎｇ，２０１２，３３（１０）：２３０６－２３２０．

［２６］ＭｃＧｕｉｎｎｅｓｓ　Ｂ，Ｃｒａｉｇ　Ｄ，Ｂｕｌｌｏｃｋ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔａｔｉｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔ－ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｅｍｅｎｔｉａ［Ｊ］．Ｃｏｃｈｒａｎｅ　Ｄａｔａｂａｓｅ　Ｓｙｓｔ　Ｒｅｖ，２０１４，７：

Ｄ７５１４．

［２７］Ｐｏｔｔｅｒ　ＰＥ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｏｓｔｅｏｐａｔｈ　Ａｓｓｏｃ，２０１０，１１０（９　Ｓｕｐｐｌ　８）：Ｓ２７－Ｓ３６．

［２８］Ｂｅｔｔｅｒｍａｎｎ　Ｋ，Ａｒｎｏｌｄ　ＡＭ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔａｔｉｎｓ，ｒｉｓｋｏｆ　ｄｅｍｅｎｔｉａ，ａｎｄ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｓｅｃｏｎｄａｒｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅｇｉｎｋｇｏ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｍｏｒｙ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｓｔｒｏｋｅ　ＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓ，２０１２，２１（６）：４３６－４４４．

［２９］Ｓｐａｒｋｓ　ＤＬ，Ｋｒｙｓｃｉｏ　ＲＪ，Ｓａｂｂａｇｈ　ＭＮ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆｉｎｃｉｄｅｎｔ　ＡＤ　ｗｉｔｈ　ｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｓｔａｔｉｎ　ｕｓｅ　ｉｎ　ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ　ｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｒｅｓ，２００８，５（４）：４１６－４２１．

［３０］Ｃｈｏｕ　ＣＹ，Ｃｈｏｕ　ＹＣ，Ｃｈｏｕ　ＹＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔａｔｉｎ　ｕｓｅ　ａｎｄ　ｉｎｃｉｄｅｎｔｄｅｍｅｎｔｉａ：ａ　ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ　ｃｏｈｏｒｔ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｔａｉｗａｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉ－ｏｌ，２０１４，１７３（２）：３０５－３１０．

［３１］Ｗｕ　ＣＫ，Ｙａｎｇ　ＹＨ，Ｌｉｎ　ＴＴ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｔａｔｉｎ　ｕｓｅ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋｏｆ　ｄｅｍｅｎｔｉａ　ｉｎ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ　ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ　ｄａｔａ　ｓｕｒｖｅｙ　ａｎｄｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２０１５，２７７（３）：３４３－３５２．［３２］Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ　ＤＡ，Ｂａｒｏｎｅ　Ｅ，Ｍａｎｃｕｓｏ　Ｃ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ－ｉｎｄｅｐｅｎｄ－ｅｎｔ　ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｓｔａｔｉｎｓ：ｐｅｒ－ｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ｆｏｒ　ｓｔａｔｉｎ　ｕｓｅ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ａｇｅ－ｒｅ－ｌａｔｅｄ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｓ，２０１１，６４（３）：１８０－１８６．

［３３］Ｓａｉｔｏ　Ｙ．Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ：ａｎ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ［Ｊ］．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ　Ｓｕｐｐｌ，２０１１，１２（３）：２７１－２７６．

［收稿日期］２０１５－０１

櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔櫔

０９

（上接第１４２１页）

因子中，ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ是血管生长因子ＶＥＧＦ的重要亚型，它通过与Ｆｌｔ－１结合从而激活ＰＩ３Ｋ、ＥＲＫ、ＡＫＴ等信号通路来促进内皮细胞的增殖、迁移并形成新生血管的过程［６］。ｓＦｌｔ－１是ＶＥＧＦＡ可溶性受体，它通过蛋白分解作用使ｍＦｌｔ－１胞外段脱落而形成。在外周血中，ｓＦｌｔ－１通过与游离的ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ结合来抑制其于ｍＦｌｔ－１的结合，进而抑制了ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ激活内皮细胞增殖、迁移的信号通路、达到了拮抗了促进血管生成的作用［７］。通过检测治疗后乳腺癌组织中血管生成指标ｍＲＮＡ水平可知，观察组ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ水平明显低于对照组，ｓＦｌｔ－１水平明显高于对照组。这就说明小柴胡汤辅助化疗能够有效抑制肿瘤血管的生长。

化疗药物在杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤组织生长的同时，也会对机体正常的组织和器官造成损害。因此，在化疗过程中会出现不同程度的不良反应。中医通过其慢性调理作用，能够在化疗过程中发挥积极的临床价值。小柴胡汤是《伤寒论》六经辨证治疗少阳病之主方、和法的代表［８］。现代药理研究证实，柴胡具有抗炎、免疫调节和抑制纤维细胞增生等作用，还能促进内源性糖皮质激素的分泌。通过上述研究我们发现，观察组患者在化疗过程中出现头痛头晕４例、消化道症状３例、肾功能损害２例、肝功能损害１例、心功能损害１例，均明显少于对照组。这就说明采用小柴胡汤辅助化疗，能够减少化疗所带来的不良反应，是一种安全有效的治疗方式。

综上所述，小柴胡汤辅助化疗能够有效的减少肿瘤标志物的合成和分泌、抑制肿瘤血管的生长、减少化疗不良反应，对于晚期乳腺癌的治疗具有积极意义。

参考文献：

［１］　牟鹏，厉红元．乳腺癌新辅助化疗的研究进展［Ｊ］．中国普外基础与临床杂志，２０１１，１８（９）：１０１１－１０１６．

［２］　谢菲，周波，曹迎明．不同生物学标志物对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值［Ｊ］．中国癌症杂志，２０１０，２０（６）：４５２－４５６．［３］　吴建南，李顺荣，顾然．乳腺癌分子分型在新辅助化疗疗效和预后中的预测作用［Ｊ］．中山大学学报（医学科学版），２０１１，３２（３）：３８３－３８８．

［４］　潘杰，拜红霞．乳腺癌肿瘤标志物ＣＡ１５３和ＣＥＡ联合检测的临床价值［Ｊ］．中国医药指南，２０１１，９（２６）：２６５－２６６．

［５］　许隽颖，刘超英，李江．肿瘤标志物ＣＥＡ、ＣＡ１５－３和ＣＡ１２５在乳腺癌化疗疗效评估中的价值［Ｊ］．放射免疫学杂志，２００９，２２（２）：１６０－１６２．

［６］　张竟华，张德才，何津．乳腺癌中ＶＥＧＦ基因ｍＲＮＡ的表达及其与临床病理因素的关系［Ｊ］．实用癌症杂志，２０１１，２６（２）：１４０－１４２．

［７］　顾斐，邹强，倪泉兴．ＲＮＡ干扰ＶＥＧＦ－Ｃ基因下调ＣＯＸ－２、Ｂｃｌ－２表达对乳腺癌细胞凋亡的影响［Ｊ］．复旦学报（医学版），２００９，３６（２）：１６８－１７１．

［８］　沈嫱．加味小柴胡汤防治顺铂所致消化道反应的疗效观察［Ｊ］．临床合理用药，２００９，２（４）：１５－１６．

［收稿日期］２０１４－１０－２０

·

８

３

４

１

·中国医院药学杂志２０１５年８月第３５卷第１５期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ａｕｇ　２０１５，Ｖｏｌ　３５，Ｎｏ．１５