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盐酸青藤碱不同晶形在人体的相对生物利用度研究

2006年第15卷第12期药物研究盐酸青藤碱不同晶形在人体的相对生物利用度研究木

马廷升1,李高2,刘志华1,杨宏健1,黄刚1,朱兰翠1

(1.湖南怀化医学高等专科学校药学系,湖南怀化418000;2.华中科技大学同济医学院药学院,湖北武汉430074)摘要:目的比较盐酸青藤碱不同晶形在人体的相对生物利用度。方法健康志愿者16名,随机交叉口服给药60mg。采用反相高效液相色谱法测定血药浓度,色谱柱为ODSC。。柱(150mm×4.6mm,5¨m),流动相为乙腈一0.0lm01/L磷酸二氢钾(55:45),检测波长为263nm。结果盐酸青藤碱纯白色、淡黄色、浅灰色3种纯度晶形的0.12h药时曲线下面积(AUCo一,:。)分别为(665.5±118.7),(558.04-101.5).(548.6±98.6)rig?h/mL,相对生物利用度分别为98.5%,82.6%,81.2%。结论纯白盐酸青藤碱为最佳晶形。

关键词:盐酸青藤碱;晶形;生物利用度

中图分类号:R969.1;R971+.1文献标识码:A文章编号:1006—4931(2006)12—0003—02

StudyonRelativeBioavailabilitvofDifferentSinomenine

HydrochlorideCrystalinHealthyVolunteers

MaTingshengi,LiC.a02,LiuZhihuai,YGngHongfianl,HuangGang|,ZhuLancuil

r,.DepartmentofPharmacology,HuaihuaMedwalCollege,Huaihua,Hunan,China418000;

2.TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan,Hubei,China430074)

Abstract:ObjectiveTocomparetherelativebioavailabilitiesofdifferentsinomeninehydrochloridecrystalinhealthyvolunteers.MethodsSixteenhealthyvolunteersweregiventhemedicine60mginoralbyanopenrandomizedcrossoverdesign.ThemedicalconcentrationofbloodwasdeterminedbyRP—HPLC.AnODSCl8(150mmx4.6mm,5¨m)columnwithacetonitrile一0.01mol/LKH2P04(55:45)asthemobilephasewasused,thedetectivewavelengthwas263mn.ResultsTheA∥C(o_.12h1ofsinomeninehydrochlorideinshapeofpurewhite.1ightyellowandlightgrey

were(665.54-118.7),(558.0土101.5),(548.6±98.6)ng?h/mLrespectively,andtherelativebioavailabilitieswere98.5%.82.6%.81.2%respectively.ConclusionThepurewhitesinomeninehydrochlorideisthebestcrystal.

Keywords:sinomeninehydrochloride;crystal;bioavailability

盐酸青藤碱(sinomeninehydrochloride)是从防己科植物青风藤

中提取的生物碱单体青藤碱的盐酸盐,临床用于治疗风湿及类风

湿性关节炎及心律失常等疾病,疗效较好…。因工业生产中提取工艺的不同,得到的盐酸青藤碱晶形纯度也不同,主要有纯白色、淡黄色、浅灰色等晶形,其在水中溶解度存在较大差异心一1。药物的溶解度可影响溶出度,进而影响其生物利用度或疗效I“。笔者曾报道过盐酸青藤碱不同晶形在家兔体内的相对生物利用度[61,但是否与人体情况相吻合,为此作了进一步研究。

1仪器与试药

LC一10ATvp型高效液相色谱(HPLC)仪,SPD一10AvP型紫外

检测器(日本岛津公司);SB一2200型超声波仪(上海必能信超声有限公司)。氨基比林内标品(山东新华药厂,批号为20010602);盐酸青藤碱对照品(中国药品生物制品检定所,批号为20010201,含量为99.99%);盐酸青酸碱样品[1号:纯白色,陕西秦岭植物研究所,批号为20010502,含量为99.96%;2号:淡黄色,市售,批号为20010203,含量为98.25%;3号:浅灰色,市售,批号为20010510,

含量为99.21%,含量均符合(85)湘卫药标字169号药品质量标准];乙腈(色谱纯);其他试剂均为市售分析纯;水为重蒸水。

2方法与结果

2,1色谱条件"1

色谱柱:SpherisorbODSCl8柱(150mm×4.6mm,5Ixm);流动相:乙腈一0.01mol/L磷酸二氢钾(55:45);检测波长:263nm;流速:0.8mL/min;进样量:10tzL。在此色谱条件下的空白血浆、血浆样品溶液(盐酸青藤碱及氨基比林)和盐酸青藤碱样品1,2,3号高

效液相色谱图见图1。

2.2标准曲线制备

2.2.1氨基比林内标液:精密称取氨基比林内标品20mg,用水溶解,置100mL量瓶中,加水稀释至刻度,即得。

s怀化市科技局自然科学基金资助项目,项目编号:2002[27】16。中国药业ChinaPharmaceuticals

80

1.氨基比林内标品2.盐酸青藤碱对照品

A.空白血浆B.血浆样品溶液

c.盐酸青藤碱样品1号D.盐酸青藤碱样品2,3号

图1高效液相色谱图

2.2.2盐酸青藤碱标准溶液:精密称取盐酸青藤碱对照品1.00mg,用水溶解,置100mL量瓶中,加水稀释至刻度,精密量取适量,分别稀释成浓度为0.02,0.04,0.06,0.08,0.10—012,0.16mg/L的系列标准溶液。

2.2.3线性关系与检测限:取空白血浆0.5mL,分别加入浓度为0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.16mg/L的盐酸青藤碱标准溶液各40灿及氨基比林内标液10灿,按上述色谱条件进样,以盐酸青藤碱与内标色谱峰面积比值(y)对浓度(c)作图,得回归方程为Y=0.1945C一0.0309,r=0.9992。可知,盐酸青藤碱血浆溶液浓度在0.02~0.16mg/L范围内与峰面积比值线性关系良好。按信噪比为3:1计,盐酸青藤碱血浆溶液的最低检出浓度为5ng/mL。2.3血药浓度测定

2.3.1血浆样品处理:取血浆0.5mL,加氨基比林内标液10“L,混匀,加入pH=8.5的磷酸盐缓冲液1mL,摇匀后加氯仿5mL,振摇5min,离心8min(4000r/min),分离出氯仿层,于70℃水浴蒸干,残渣用0.5mL流动相溶解,进样10血,按上述色谱条件分析j2.3.2回收率试验:取空白血浆0.5mL,精密加入不同浓度的盐酸青藤碱标准溶液40山与氨基比林内标液10此,按2.3.1项下

?3?

 万方数据

药物研究

方法从“混匀……”起操作,再按上述色谱条件进样测定,计算回收率,结果见表1。

表1盐酸青藤碱回收率测定结果(n=3)

2.3.3精密度试验:取空白血浆0.5mL,分别加入低、中、高浓度盐酸青藤碱标准溶液40灿与氨基比林内标液10山,在一天内处理测定5次,同法于每天处理1次,连续测定5d,结果见表2。

表2盐酸青藤碱日内、日间精密度测定结果(豆±S,n=5)

2.4人体相对生物利用度试验

选择16名健康男性志愿者,年龄21~25岁,体重50~75kg,

2006年第15卷第12期无心、肺、肝、肾、消化道、神经系统等病史,无烟酒等不良嗜好,体格检查、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能及胸透等均正常,试验前两周未服任何药物。采用随机交叉试验设计,将16名健康受试者随机分为4组,每组4名。给药前12h进清淡晚餐后禁食过夜,于次日早晨空腹口服试验制剂盐酸青藤碱标准品(S)、样品(1号、2号、3号,T)60mg,用200mL温开水送服。于服药前及服药后0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,8.0,10.0,12.0h时从肘静脉采血3mL,置无菌试管中,离心分离血清,置一20。C冰箱保存待测。1周后交叉服药,于同样时间点肘静脉采血。连续4周,使每组受试者均交叉服过4种药品。按2.3.1项下方法操作,进样测定。结果见表3、图2。经3P97药代动力学计算机程序拟合为一房室模型,药代动力学参数见表

4。相对生物利用度=

AUC,/AUCs×100%。由表

4可知,盐酸青藤碱样品l

号的峰浓度(C…)、药时曲

线下面积(AUCo一-zn)及相

对生物利用度均明显高于

样品2,3号。

3讨论

表3盐酸青藤碱血药浓度经时变化测定结果(ng/mL,j±s,n=16)100

60

20

04812

图2健康人口服盐酸青藤碱后

血浆药物浓度一时间曲线图

表4盐酸青藤碱人体药代动力学参数

注:与样品2,3号相比,6P<0.05;与样品3号相比,+P>0.05。

3.1盐酸青藤碱不同晶形在人体与家兔体内主要药代动力学参数有较好的一致性,盐酸青藤碱晶形1号的相对生物利用度明显高于2号和3号,为理想晶形,这为进一步研究该药临床疗效提供了依据。

3.2曾在盐酸青藤碱晶形纯度研究中发现,晶形纯度不同,其在溶解度、电子显微镜扫描图、红外(IR)谱图及HPLC峰均表现出差异¨】。盐酸青藤碱晶形1号的溶解度明显高于2号、3号;电子显微镜扫描可观察到盐酸青藤碱晶形1号表面光洁、透明,盐酸青藤碱晶形2号和3号表面吸附有杂质斑点,且3号比2号多;盐酸青藤碱晶形1号的HPLC峰与对照品完全一致,而2号、3号则有杂质峰;盐酸青藤碱的IR吸收峰差异主要表现在2400~2200cm“区域,1号在此处没有吸收峰,2号、3号在此处出现吸收峰,且3号比2号强。可知,晶形纯度与生产工艺有关,原料药中存在杂质是影响其相对生物利用度的内在因素。因此在生产中应控制好原料质量,对于淡黄色及浅灰色原料,需进一步精制,除去杂质,以得到纯白色原料,确保药物质量。

33盐酸青藤碱不同晶形在人体生物利用度的差异是否与其临床疗效相一致,笔者将作进一步研究。

作者简介:马廷升(1967一),男,硕士,副教授,主要从事药物质量标准研究,(电话)0745—2380621;李高(1955一),男,教授,博士生导师。

参考文献:

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[2]王小玲,温普江,冯列梅.青藤碱提取工艺的优化【J].中草药,2001,32(8):702—703.

[3]马廷升,刘志华,杨宏健,等.盐酸青藤碱精制工艺的优化【J】.中国药业,2003,12(4):54.

[4]马廷升,李高,刘志华,等.盐酸青藤碱晶形纯度的研究[J].中国药业,2005,14(12):26—27.

[5】沈建林,姜倩,张钧寿.药物晶型的研究进展[J】.中国医院药学杂志.2001,21(5):304—305.

[6】马廷升,刘志华,杨宏健,等.不同盐酸青藤碱晶形在家兔体内相对生物利用度的研究【J].中国药业,2004,13(3):41—42.

[7]杨广德,傅强,杨群英,等.反相高效液相色谱法测定血浆中青藤碱的含量[J].中国药学杂志,1993,28(3):152—153.

(收稿日期:2006—02—27;修回日期:2006—03—28)

?d?中国药业ChinaPharmaceuticals 万方数据

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