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佐建峰-注射剂一致性评价过程中的工艺策略探讨180331

注射剂一致性评价征求意见稿

附件: 已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价 技术要求(征求意见稿) 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况,评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的,或被FDA 橙皮书收载的,按本技术要求选择参比制剂,参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的,开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析,对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作,具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据,符合以上要求的,建议企业按以下顺序选择参比制剂: (一)首选国内上市的原研药品;如原研药品国内未上市,应选择欧美日已上市的原研药品(对于多个国家/地区的,建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的)。如果原研药品在国外上市的处方不一致,申请人按照现有技术要求进行评估,选择更合理的原研药品。 (二)在原研企业停止生产的情况下,可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 (三)对参比制剂选择有疑义的(专利问题除外),可与总局一致性评价办

公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 (一)处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂,应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂(含常规的pH调节剂)或抗氧剂不同的处方,但需标注不同之处,阐述选择的理由,并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求,或提供充分依据。 过量投料(overage):建议参考ICH Q8相关要求。 (二)生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则(征求意见稿)》进行。 按相关指导原则开展工艺研究,确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题: (1)过量灌装(overfill):如原研产品存在过量灌装,仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致,如不一致需提供合理性论证。 (2)注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原(细菌内毒素),需加强对原辅包、生产设备等的控制。 (3)根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据

仿制药一致性评价问答

仿制药质量和疗效一致性评价工作政策问答 2016年11月29日公布 一、参比制剂类 1.原研品种国外已经退市、美国、日本和欧盟尚未明确规定有参比制剂,是否可以推荐国产品种作为参比制剂? 答:目前,按照《总局关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告(2016年第106号)》的要求,企业找不到且无法确定参比制剂的,由药品生产企业开展临床有效性试验。 2.药检所用到的参比制剂由企业提供还是药检所自己解决? 答 3.国办发8号文中说,找不到参比制剂的需要进行临床有效性试验,那么是先开展药学研究还是直接进入临床有效性试验? 答:药学研究是仿制药一致性评价的基础,对于找不到参比制剂需要开展临床有效性试验的,如不涉及产品处方工艺的变更,可按照申报资料要求补充和完善相关药学研究内容,同时通过备案开展临床有效性试验;如涉及处方工艺的变更,需要按照药品注册管理办法的规定先进行补充申请,批准后再进行临床有效性试验。 4.一个缓释品种在选择参比制剂时,原研已停产,只有一个相同剂型相同规格但释放机理不一样的制剂,那可否作为参比制剂? 答: 通常对于相同品名不同释放机理的缓释制剂,情况较为复杂。对于释放机理不一致的产品,可以用作研究的对象,但能否作为参比制剂还要视具体情况而定。 二、溶出研究类 5.开展溶出曲线人员是不是需要资质认证? 答:企业应按照GMP对人员的相关要求开展仿制药一致性研究。 6.在溶出仪机械校验指导原则出台前,已经完成部分研究数据,是否可用?还是需要在机械校验之后重做一遍? 答:原则上所有溶出测定数据均应在机械校验通过之后获取。对于机械校验之前的数据是否可用,企业可自行评估可否使用及由此可能带来的风险。 7.溶出方法验证是涉及到的4种介质都要进行线性、回收、耐用性、专属性等方法验证吗?如果做,在某一种介质中溶解性很差,回收和线性还需要做吗?

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

2017年12月22日已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)-CDE

附件: 已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价 技术要求(征求意见稿) 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况,评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的,或被FDA橙皮书收载的,按本技术要求选择参比制剂,参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的,开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析,对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作,具体办法另行发布。

四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据,符合以上要求的,建议企业按以下顺序选择参比制剂: (一)首选国内上市的原研药品;如原研药品国内未上市,应选择欧美日已上市的原研药品(对于多个国家/地区的,建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的)。如果原研药品在国外上市的处方不一致,申请人按照现有技术要求进行评估,选择更合理的原研药品。 (二)在原研企业停止生产的情况下,可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 (三)对参比制剂选择有疑义的(专利问题除外),可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 (一)处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂 相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应

《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号)

2020/5/15新闻正文 当前位置:新闻中心>>工作动态>>通知公告>>新闻正文 国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告(2020年第2号) 发布日期:20200514 为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导,药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》,根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审核同意,现予发布。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日 附件 1 :化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf 附件 2 :化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf 附件 3 :化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf Copyright ? 国家药品监督管理局药品审评中心 All Right Reserved. 地址:中国北京市朝阳区建国路128号邮编:100022 总机:8610-68585566 传真:8610-68584189 备案序号:京ICP备09013725号

附件1 化学药品注射剂仿制药质量和疗效 一致性评价技术要求 一、总体要求 申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况,评价和确认其临床价值。 二、参比制剂 申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂,参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。 三、处方工艺技术要求 (一)处方 注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂(RLD)相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂,应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方,但需标注不同之处,阐述选择的理由,并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求,或提供充分依据。

一致性评价药学申报资料

附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分:研究资料信息汇总表 (研究综述部分) 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1 历史沿革(介绍产品的历史沿革,简述原研产品情况) 1. 1.2 批准及上市情况 1. 1.3 临床信息及不良反应 1. 1.4 最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5 生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成(CDE 格式为 2. 3.P.1) 1.3产品再评价研究(参照CDE资料 3. 2.P.2产品开发” 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2制剂的再研发(相对处方、工艺有改变的品种) 1.321处方再研发(如有处方改变,详述具体内容)

1.322生产工艺再研发(如有工艺改变,详述具体内容) 1.4生产(参照CDE资料3. 2.P.3,删去与注射剂相关的叙述) 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5原辅料的控制 1.6包装材料(基本同 3. 2.P.2.4包装材料/容器,考虑容器主要指注射剂,暂不在题目中强调) 1.6.1包装材料类型 1.6.2选择依据 1.7质量控制(基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制) 1.7.1质量标准 1.7.2分析方法 1.7.3分析方法的验证 1.7.4批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8对照品 1.9 稳定性(参照CDE资料“ 3. 2.P.7稳定性”) 1.9.1稳定性总结 192后续稳定性承诺和稳定性方案(针对有处方和生产工艺改变的品种) 193稳定性数据 1.10参比制剂

一致性评价流程梳理分享-20200824

桐晖药业一致性评价流程梳理分享: 化学药品仿制药口服固体制剂 一致性评价申报资料要求(征 求意见稿) 普通口服固体制剂溶出曲线测 定与比较指导原则 已上市化学药品变更研究 的技术指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿 制药人体生物等效性研究技术指导原则 关于发布药物临床试验数据现场核查要点的 公告(2015年第228号)附件-药物临床试验 数据现场核查要点 申请人补充资料 符合要求不符合要求 多方进行技术审评 临床研究核查报告 研制现场核查报告、生产现场 检查报告、复核检验报告 符合要求的,出具一致性评价申请接收通知书或补 充申请受理通知书 临床试验数据核查 研制现场核查+生产现场检查 (3批动态) 省局受理流程及形式审查 改变处方工艺的,参照药品注册补充申请的要求, 申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研 究资料(四套,其中一套为原件)。 未改变处方工艺的,提交《仿制药质量 和疗效一致性评价申请表》、生产现场 检查申请和研究资料(四套,其中一套 为原件) BE试验 20151201国家食品药品监督管理总局关 于化学药生物等效性试验实行备案管理 的公告(2015年第257号) 化学药BE试验备案信息表 BE样品制备及通过伦理 改变处方工艺 未改变处方工艺 药学一致性评价 产品一致性评价 参比制剂备案 参比制剂选择及药学研究 20160318参比制剂的选择及合规来源 参比制剂由企业自行购买,应有合法证明文件。在境外购买用 于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂,应提供办 理一次性进口所需的《进口药品批件》。 20160318参比制剂的备案流程 一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的 ,企业即可开展相关研究工作。 20160318选择依据 (一)参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品 应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品 一致,地产化药品也可作为参比制剂使用。 (二)若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的 条件,也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂,其产品 应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。 (三)若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市,可选择在欧盟 、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。 参比制剂的研究技术要求(20160328文件) 批件领取 CFDA公示及审批 一致性评价办公室 资料汇总及报送 不符合要求的,出具一致性评价申请不 予接收通知书或补充申请不予受理通知 书,并说明理由 药学评价资料 +BE试验资料 BE试验备案 BE临床机构遴选 20160318参比制剂的备案资料要求 参比制剂备案表 国家局公布评 价品种名单 企业自行选择品种前期药学研究 广州市桐晖药业有限公司

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析,其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性(bioequivalency , BE )是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括: 1、药学研究(CMC):包括:制剂处方工艺、质量研究(杂质及溶出曲线等)、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性(BE):包括:寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验,提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价(CMC&BE)的主要工作内容 第一阶段:项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请:高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分

析,如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段:药学研究(CMC) ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比(主要包含溶出曲线和杂质) ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究(限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类) ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理,提供原始记录 第三阶段:BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究,不能够豁免; BCSⅠ类或者Ⅲ类,符合豁免BE的条件可以不进行BE研究,否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段:项目申报

注射剂一致性评价法规 、资料DOCX 文档

注射剂一致性评价法规、资料 一、法规 1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》国发〔2015〕44号 2、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514; 3、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》20200514 4、《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514 5、参比制剂目录1-24批。 1、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 国发〔2015〕44号 各省、自治区、直辖市人民政府,国务院各部委、各直属机构: 近年来,我国医药产业快速发展,药品医疗器械质量和标准不断提高,较好地满足了公众用药需要。与此同时,药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出,注册申请资料质量不高,审评过程中需要多次补充完善,严重影响审评审批效率;仿制药重复建设、重复申请,市场恶性竞争,部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距;临床急需新药的上市审批时间过长,药品研发机构和科研人员不能申请药品注册,影响药品创新的积极性。为此,现就改革药品医疗器械审评审批制度提出以下意见: 一、主要目标 (一)提高审评审批质量。建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系,使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。 (二)解决注册申请积压。严格控制市场供大于求药品的审批。争取2016年底前消化完积压存量,尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡,2018年实现按规定时限审批。 (三)提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价,力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 (四)鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新,优化创新药的审评审批程序,对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制度试点。 (五)提高审评审批透明度。全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求,公开受理和审批的相关信息,引导申请人有序研发和申请。 二、主要任务 (六)提高药品审批标准。将药品分为新药和仿制药。将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性,将新药分为创新药和改良型新药。将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。根据上述原则,调整药品注册分类。仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂,确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前受理的药品注册申请,继续按照原规定进行审评审批,在质量一致性评价工作中逐步解决与原研药

仿制药质量和疗效一致性评价生产现场检查指导原则

附件2 仿制药质量和疗效一致性评价 生产现场检查指导原则 为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号),进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称一致性评价)申请的生产现场检查要求,保证药品检查质量,制定本指导原则。 一、目的 一致性评价生产现场检查是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查,确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性,以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。 二、组织 (一)国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价现场检查的统筹和监督管理。 (二)国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心(以下简称核查中心)负责指导全国一致性评价现场检查工作,负责组织对境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品和地产化的原研药品进行检查;对进口仿制药品的境外生产现场进行抽查。 —1 —

(三)省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内一致性评价药品的生产现场检查。 三、程序 (一)国内仿制药品 1.申请人提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》时,同时提交生产现场检查申请,应包括《生产现场检查申请表》(附1-1)、《现场主文件》(清单见附1-2)、《生产现场检查准备情况》(附1-3),涉及多个生产场地的,应予详细说明。 2.申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产。 3.省级食品药品监督管理部门原则上应在接收/受理申报资料后30日内组织生产现场检查。 应对《生产现场检查申请表》、现场检查准备情况的内容进行审核,并参考现场主文件基于品种的工艺和风险制定检查方案。与申请人沟通检查品种的现场生产安排情况,申请人应在现场检查期间安排申报品种的动态生产,应当至少对每个申报品种(规格)的一个批次的动态生产情况进行现场检查。检查准备工作完成后,应发出现场检查通知明确检查员、检查时间等信息,并要求申请人安排动态生产。 4.检查组一般由2—3名检查员组成,原则上至少包含1名药品GMP检查员。检查组按照检查方案开展检查,并完成生产现场检查报告(附2)。检查组现场对连续生产的三批产品进行抽样,应包含现场检查动态生产批次的产品,现场封签(封签样式详见附3),填写《生产现场检查抽样记录单》(附4)、《生产—2 —

药品一致性评价

药品一致性评价

SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候,我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配,这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏,更为严重的是,就连我们在仿制人家的原研药物的时候,也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。 叫响“做制药大国,还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号,但这不单单要在新药上有所建树,更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。 《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布,这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划,到“十二五”末,药品标准和药品质量大幅提高,药品监管体系进一步完善,药品安全保障能力整体接近国际先进水平,药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。 规划首次明确提出,全面提高仿制药质量:对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药,分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成,未通过质量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求,将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究,作为申报再注册的依据, 为何要对仿制药进行一致性评价 中国有句谚语作了生动而精辟的回答:“话传三遍假成真,药方抄三遍吃死人。” 对仿制药进行一致性评价,通俗地讲,就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的,但其科学含量更高,方法更复杂,工作更艰巨。 现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛,甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中,“含量”这一指标没有任何“技术含量”,因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说,从他多年的从业经验来看,几乎没有该项不合格的样品。 再如,我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求,而无准确度

一致性评价现场检查中相关注意事项汇总

一致性评价现场检查中相关注意事项汇总 Last revision on 21 December 2020

一致性评价现场检查中相关注意事项汇总 一致性评价注册申报流程 首先“一致性”是指仿制药与原研药(或“参比制剂”)的治疗等效 (therapeutically equivalent)“治疗等效”又包含了两层含义。 ?一是药学等效(pharmaceutically equivalent),是指同样的剂型要包含同样量的原料药,并符合同样的或法定的质量标准; ?一是生物等效(bioequivalent),是指具有同样的临床有效和安全性。 仿制药申请又称为简化新药申请,通过简单的PE/BE试验,从而免去大规模临床试验,最终实现可替换性。在开展一致性评价过程中,药品生产企业须以参比制剂为对照,全面深入地开展比对研究:包括处方、质量标准,晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究,以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率,并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。 具体流程如下: 一致性评价生产现场检查程序 申报前: 需要提交一下资料: 《生产现场检查申请表》;《现场主文件》;《生产现场检查准备情况》审评中 做好核查准备: 1、首次会PPT 2、现场需要准备的文件

检查中 全力配合检查: 1、收到检查通知后及时排产 2、保证检查中相关人员到位 3、做好核查老师接待工作 检查后 检查后送检:按通知书要求送检;跟踪检验机构结果,及时沟通。 药品一致性评价生产现场相关准备资料众多,需要反复核对确保与实际情况相符,提前将资料准备充分。 现场检查的特点 研制现场核查:药学研制现场核查;临床试验核查(BE试验);非临床研制现场核查(如有) 生产现场检查:报产3批动态现场检查 检查的核查主体 省局不再实施现场检查核查,而是作为国家局的检查力量参与。通常2-3人,构成通常为:一位GMP专家、一位分析专家及其他。 检查关注点 真实性(资料真实性);一致性(车间一致、批量一致、处方工艺、原辅料、设备一致);数据可靠性(数据可追溯);合规性(符合GMP要求) 一致性评价生产现场检查相关资料准备

一致性评价四个关注点

8月25日,CFDA发布《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017年第100号)》,里面提及向下关键内容:参比制剂对外公布;BE临床机构正式开放;设立原研药、欧美日上市的国产药一致性评价的原则;披露审评审批的多个时间节点。 具体内容如下: 为做好仿制药质量和疗效一致性评价工作(以下简称一致性评价),现就有关事宜公告如下: 参比制剂 一、为便于企业选择参比制剂,国家食品药品监督管理总局将把《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》(2016 年第 106 号)所附 289 个品种的原研企业药品列出清单并向社会公布,供企业选择参比制剂时参考。清单分为已在中国境内上市和未在中国境内上市两类。建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案: (一)原研药品:进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品; (二)在原研企业停止生产的情况下,可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。 对国家食品药品监督管理总局已公布的参比制剂,建议企业按照公布的参比制剂开展研究,未备案的无需再备案;对已公布的参比制剂存疑的,可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出异议并说明理由,国家食品药品监督管理总局召开专家咨询委员会会议公开审议,并公开审议结果。 二、企业报国家食品药品监督管理总局备案的参比制剂全部向社会公开。对国家食品药品监督管理总局未公布参比制剂的品种,由国家食品药品监督管理总局组织专家咨询委员会讨论后区别情况提出如下指导性意见: (一)可以确认符合参比制剂条件的; (二)存疑的; (三)明显不符合条件的。 对于(二)(三)两种情况是否继续进行研究或重新选择参比制剂,由企业自主决定并承担相应的责任。 三、企业自行从境外采购的参比制剂产品,在提交一致性评价资料时需提供购买凭证、产品包装及说明书等材料,或以其他适当方法证明所用参比制剂是标明企业的产品。企业发现所使用的参比制剂产品为假冒产品的,应终止正在进行的研究工作,申报的,应及时向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告并撤回一致性评价申请,视情况免于责任;监管部门发现企业使用的参比制剂产品为假冒产品的,应及时通报相关企业,终止审评审批;已批准上市的要撤销批准文件并向社会公开信息,责成企业作出解释并根据情况立案调查。 四、根据《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》(国办发〔2017〕13 号),对生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行,也可以在其他具备条件的机构进行。生物等效性试验发起方可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》(GCP)要求对开展生物等效性试验的机构进行评估。 BE试验

关于一致性评价的浅谈

关于一致性评价的浅谈 The latest revision on November 22, 2020

一致性评价浅析 一、一致性评价概述 1、背景:中国长期被称为“仿制药大国”,是全球增长最快的医药市场。目前,中国原料药和制剂生产企业约4800家,拥有化药品种批准文号10.5万个,其中仿制药占比超过95%,市场规模约为5000亿元,占世界制药份额的10%。权威人士指出:国产仿制药总体质量比原研药相差远,有的甚至是安全的无效药。低水平仿制和恶性低价竞争也使得中国仿制药行业普遍盈利能力较差,平均毛利率只有5%-10%,远低于国际水平40%-60%。 2、评价对象:2007年10月1日前批准的国家基本药物目录(2012年版)中化学药品仿制药口服固体制剂及“非289目录”的仿制药品。 3、评价时限:“289目录”必须在2018年底前完成仿制药质量和疗效一致性评价,其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种,应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册,包括了国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册。 4、实施路线:先从基本药物(289个)开始,然后是医保目录内药物,最后扩展到所有仿制药品。 5、对企业意义:预计我国制药企业生产的仿制药品种中将有至少三分之二的上市仿制药品种将难以通过一致性评价被淘汰出局,因此一致性评价可有效净化市场,剔除品质差、甚至安全无效的药品,将淘汰大批中小企业,长期有效改善仿制药质量,提升有实力药企市场份额,从而提高行业集中度。 二、一致性评价进展 1、可能消失的品种:根据目前CFDA公布的数据统计来看,在289目录中,仅3家企业在开展评价工作的品种有28个;仅2家开展评价工作的品种31个;仅1家开展评价工作的42个;那么在这之中,很可能存在某产品没有企业通过一致性评价的情况。 另外,还有15个品种未开展一致性评价,其中包括了3个被企业放弃的品种。

仿制药一致性评价与衡量

仿制药一致性评价 一:背景信息 1) 2016年2月6日,国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”,随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南,真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。 2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求,289种基本药物要求在2018年底完成评价,其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”,对市场和经济意义重大。否则,则存在较大风险失去市场甚至文号不保。 二:认识与建议 虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则,但当前的法规并不具体,企业左右为难。公司基于长期从事药政法规研究的工作经验,我们对本轮要求的认识如下: 1) 不等不靠、主动研究。 2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理,重视仿制药评价的整体策划,为开展研究工作打基础。 3) 重视药学研究。 仿制药研究的重点是药学部分,也是国家评价仿制药质量的重要内容,CMC是重中之重,必须先行。 4) 时间紧迫 仿制药一致性评价,尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间,实际分解后留给企业的时间已经非常紧张,即使一切顺利也需要20-25个月。 5) 逐步开展,分段进行。 仿制药一致性评价是一个综合工程,链条长,费用高。尤其是早年完成注册的产品,注册研究与申报资料更加薄弱,适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。 6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展

三:优势与业绩 仿制药一致性评价工作是一个系统工程,需要完整的服务链条和资源配置,包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队,以及良好的公共资源,并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系,要经得起注册现场核查与临床现场核查。 1) 咨询拥有的优势包括以下几方面: ?建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室,拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验,为中国三大医药技术研究成果转化平台之一,国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一; ?合作动物GLP实验室,比格犬等大动物试验不是问题; ?集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室(海口、长春、南京3个BE基地),BE试验优先快速安排; ? 18年丰富经验的注册团队,轻松化解技术难题。 ? 18年经验丰富的GMP顾问团队,帮助药企提升GMP体系,为工艺的稳定性提供保证。 2) 我们的成绩: 已完成近百个国内药品注册,有丰富的药品注册、变更经验。 CMC研究 ?迄今为止,已完成化学药品1-6类制剂品种共30多项的研究开发,包括注射用盐酸二甲弗林、注射用萘普生钠、注射用头孢美唑钠、喷昔洛韦注射液及氯化钠注射液(小针和输液),注射用盐酸大观霉素、氯雷他定片、盐酸氨溴索片、西吡氯铵含片、豆腐果苷分散片、银耳孢糖肠溶胶囊、羟丙甲纤维素滴眼液、复方聚甲酚磺醛软膏等品种。 ?受本所其它课题组或企业委托进行技术服务的制剂品种包括富马酸泰诺福韦酯胶囊、艾拉莫德胶囊、依博素胶囊、丙泊酚微乳、双唑泰软膏等。 ?目前正研发的制剂品种有一类新药盐酸博宁霉素外用冻干粉,改良型创新制剂替格瑞洛自微乳化口服纳米制剂、达比加群酯纳米混悬剂、盐酸博安霉素原位凝胶,以及阿哌沙班片、米铂冻干粉等。 ?申请制剂相关专利8项,其中5项已获授权。 BE试验 ?超过50个FDA BE研究经验 ? 1个EMA BE研究经验 ?超过20个CFDA BE预实验和正式试验 项目经验(2016年签署的部分项目) ?盐酸厄洛替尼 ?瑞舒伐他汀钙片 ?沙格列汀片 ?盐酸厄洛替尼片 ?富马酸替诺福韦二吡呋酯片 ?吉非替尼片 4. 我们能够提供的服务 1) 产品有效成份的BCS分类研究与确定 2) 参比制剂的选择指导与备案 3) 产品与参比制剂的体外溶出度研究与溶出曲线的比较研究 4) BCSⅠ类和Ⅲ类产品的溶解性与渗透性研究

注射剂一致性评价关键

注射剂一致性评价关键技术要点 2017年10月8日,中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。2017年12月22日和2018年3月14日,国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。 2019年10月15日,国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求(征求意见稿)》意见,关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求(征求意见稿)》中,对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。其中,关于包材的选择与研究最为核心的要求是:注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂,以保证药品质量与参比制剂一致。 依据以上指导原则,未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同,包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致,包材的性能不低于参比制剂,达到保证产品质量稳定的目的 1 玻璃安瓿和玻璃小瓶

根据BEROE的市场调查报告[1],安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场,高达70%以上。在过去几年里,玻璃分层脱片,以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加,导致了许多召回事件,如:注射用夫西地酸钠(立思丁)产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片,少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑,Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑,然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格,也与包材有一定的关系。 实际上,分层是玻璃表面化学侵蚀的结果,除了导致形成玻屑脱片之外,还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响,甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用,比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短,又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值,导致稳定性下降,从而导致治疗功效的下降。 玻璃包材中发生的化学反应取决于许多因素,包括玻璃包材的类型、玻璃的组成、药液pH值范围、化合物性质、储存时间和温度、包材的生产工艺以及灭菌过程,即使仅改变一个变量,也会影响玻璃表面的性质。玻璃通过离子交换(酸性药物制剂)和溶解(碱性制剂)被水侵蚀。离子交换使得水浸入玻璃,导致玻璃中的碱离子被交换释放进入药液中,碱性制剂的溶解是通过氢氧根分解硅酸盐的主链,两种机制都可轻易导致玻璃表面分离出浸出层。即使pH值偏中性的制剂也会与玻璃发生效应,比如某些用磷酸盐缓冲液配制的药物,其中的磷酸盐会与玻璃反应,形成易剥落的浸出层。

2018年仿制药行业一致性评价专题分析报告

2018年仿制药行业一致性评价专题分析报告

目录 1. 提质控费促发展,仿制药一致性评价一举多得 (5) 1.1.政策密集出台,仿制药企2018年大考将近 (7) 1.2.他山之石:美、日仿制药一致性评价历史沿革 (8) 2. 一致性评价战线长,各阶段环环相扣 (11) 2.1.一致性评价战线长,全程在两年左右 (11) 2.2.一致性评价的首要环节—参比制剂选择 (13) 3. 仿制药企业、CRO迎来机遇与挑战 (15) 3.1.招投标利好,扶持政策兑现 (15) 3.2.剩者为王——仿制药迎来竞争蓝海 (16) 3.3.医院端临床资源紧张,一站式服务CRO公司占据先机 (19) 4. 仿制药行业迎来结构性调整机会 (23) 4.1.大品种进口替代空间大,建议关注京新药业,信立泰,德展健康 (26) 4.2.制剂出口转内销政策放宽,看好华海药业借政策红利弯道超车 (33) 4.3.临床资源紧缺,CRO行业重归高速发展跑道,建议关注泰格医药 (36) 5. 风险提示: (37)

图表目录 图表1:282个过度重复品种已经批准文号企业数量分布 (5) 图表2:2011-2015年我国卫生总费用支出 (5) 图表3:2016年中国获取ANDA批件数目 (6) 图表4:一致性评价政策及业务指导信息 (7) 图表5:美国“药物有效性研究实施项目”历史沿革 (9) 图表6:日本药品品质再评价历程 (9) 图表7:日本“药品品质再评价工程”及后续政策概要 (9) 图表8:日本“药品品质再评价工程”期间药企数量变化 (9) 图表9:中美日政策比较 (10) 图表10:质量和一致性评价流程 (11) 图表11:一致性评价审核审批流程图 (12) 图表12:改规格、改剂型、改盐基品种一致性评价配套技术指南 (14) 图表13:参比制剂选择顺序 (14) 图表14:各省份一致性评价扶持政策 (15) 图表15:289目录单个产品企业持有批文数量 (17) 图表16:拥有批文数量最多的前5个品种 (17) 图表17:各省放弃评价清单数量 (18) 图表18:各省份一致性评价进度 (18) 图表19:部分省市积极改善临床资源紧缺情况 (19) 图表20:BCS分类情况 (20) 图表21:国际上关于BE豁免出台的指导文件 (20) 图表22:289基药目录中可豁免或简化BE品种名单(征求意见稿) (20) 图表23:CRO一致性评价服务内容 (22) 图表24:早期通过省局核查提交总局受理品种 (23) 图表25:接收号/受理号赋予原则 (23) 图表26:未改变处方工艺审批申请(截止到2017年11月20日) (24) 图表27:改变处方工艺审批申请(截止到2017年11月20日) (24) 图表28:京新药业CDE已受理品种(截止11月17日) (26) 图表29:瑞舒伐他汀钙片BE试验已完成情况(截止11月17日) (26) 图表30:重点城市样本医院瑞舒伐他汀销售情况 (26) 图表31:2017H1瑞舒伐他汀市场格局(销售额端) (26) 图表32:瑞舒伐他汀各品牌价格(10mg) (27) 图表33:2017H1瑞舒伐他汀销量格局估算(按5mg计算) (27) 图表34:瑞舒伐他汀各厂商中标情况 (28) 图表35:舍曲林各品牌价格(50mg) (28) 图表36:2017H1舍曲林销量占比(按50mg估算) (28) 图表37:2017H1左乙拉西坦市场竞争格局 (29) 图表38:左乙拉西坦各品牌价格(0.5g) (29) 图表39:2017H1左乙拉西坦销量占比(按0.25g估算) (29) 图表40:CDE已受理品种 (29)

注射剂一致性评价药学研究要点

注射剂一致性评价药学研究要点 2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design,QbD) 的理念,迅速在制药行业内得到广泛认同。自2013 年开始,FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile,QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes,CQA) 建立系统的风险质控体系,是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念,从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系,分析注射剂质量风险来源,最终达到与参比制剂质量一致的要求。 3.1 关于参比制剂的选择 参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评,属重大风险项。申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况,评价和确认其临床价值。 3.2 处方和工艺技术要点 3.2.1处方 根据《技术要求》的要求,注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同,可接受范围为95%~105%。如附带专用溶剂,应与参比制剂的专用溶剂处方一致。一般而言,注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取,因此处方筛选

的重点应该是通过建立合适的评价指标,结合试验对原研处方合理性分析。建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。处方变更可明显影响产品质量,也是审评关注的重点,建议与原研处方保持一致。 3.2.2 工艺研究 建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺,主要参考文献为:原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等,合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。在质量一致性的前提下,采用比原研制剂更加合理的工艺。 3.2.3 工艺验证及工艺控制 工艺验证:①对于终端灭菌药品,至少进行并提交灭菌或无菌工艺验证。②需提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。研究方案应结合处方进行考虑,在针对特定品种时还应考虑配液pH值、助溶剂等对直接接触的滤芯、硅胶管的影响。《技术要求》明确要求了包装的密封性验证、保持时间的验证,进一步加强药品生产工艺

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