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HER-2 neu与上皮性卵巢癌术后生存率相关性的meta分析

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Review Articles

HER-2/neu 与上皮性卵巢癌术后生存率相关性的Meta 分析

何以丰1,2?徐丛剑1*?冯令达3

关键词

HER-2/neu ；上皮性卵巢癌；中位生存期；5年生存率；风险比作者单位

1. 复旦大学附属妇产科医院（上海 200011）

2. 复旦大学循证医学中心（上海200032）

3. 上海第一妇婴保健院（上海 200040）

第一作者简介何以丰,男（1975年）,博士研究生,以妇产科学、分子遗传学、循证医学及其与卫生经济和管理的结合为研究方向。Email: he_yifeng@https://www.wendangku.net/doc/3514591177.html, * 通讯作者，Email: xucj@https://www.wendangku.net/doc/3514591177.html,

摘要

目的以Meta 分析的方法定量评估HER-2/neu 基因扩增/或表达增强状态与

上皮性卵巢癌患者手术后的中位生存期和5年生存率的关联性。方法检索、筛选1989年以来所有论述HER-2/neu 状态与患者预后关系的中、英文回顾性研究文献。在Ludwig 中心符号轶（Centered signed rank ）和DerSimonian-Laird 等方法基础上对各研究提供的生存数据进行统计分析。结果共纳入25篇文献，3 251例患者。HER-2/neu 表达率为27.1%［95%CI （0，54.8%）］，与病理分期、分型和分级无关。HER-2/neu 阳性者中位生存期平均减少0.65年，5年生存率下降［HR=1.22，95%CI （1.09，1.36）］。亚组分析显示，HER-2/neu 蛋白表达与预后关系最明确，强阳性者5年内死亡风险增加，且对铂类化疗药物的反应性减低。结论在妇科肿瘤临床中，将HER-2/neu 作为常规的病理指标使用，有助于进行合理的预后评估，并制定个体化化疗方案。

中国循证医学杂志, 2007, 7(6): 420-432.

HER-2/neu 又称c-erb-B2，是一种原癌基因。1989年，Slamon 等继乳腺癌后发现HER-2/neu 基因拷贝数扩增（≥2倍）和蛋白表达增加（≥2+）与上皮性卵巢癌术后生存率密切相关，患者中位生存期比HER-2/neu 正常者减少900～1 600天。而且除乳腺癌外，其他类型恶性肿瘤（肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤）中，没有观察到相似现象[1]。

其后，很多研究者就HER-2/neu 对上皮性卵巢癌的预后价值进行了探讨。但卵巢癌发病率低，多数回顾性研究所能收集到的患者数不足100例[2]，这在一定程度上降低了结论的可信度。而且，并非所有文献都表明HER-2/neu 升高状态与患者不良预后有关，其中有相当一部分研究认为两者关系差异无统计学意义[3]。

影响HER-2/neu 预后评估价值的主要因素是它在恶性肿瘤发生、发展中所起到的实际作用。体外试验清楚表明，引入HER-2/neu 基因的永生化细胞会发生恶性转变[4]，高表达HER-2/neu 蛋白的肿瘤细胞有更强的侵袭能力[5]。同样，小鼠接种HER-2/neu 荷载肿瘤后，用抗HER-2/neu 蛋白胞外段的IgG 单抗（Trastuzumab ）治疗，可有力抑制肿瘤的持续生长[6]。但是，当置于人群背景中观察

HER-2/neu 状态对术后生存率的作用时，并不只反

映了HER-2/neu 本身致癌能力的强弱，更在于比较了HER-2/neu 分子与其他综合因素对肿瘤恶性程度的贡献大小。

本研究运用Meta 分析方法定量评估自Slamon 首报以来所有关于HER-2/neu 状态与上皮性卵巢癌患者术后生存率之间关联性的临床研究数据，借此帮助妇科医生统一对HER-2/neu 分子标志物预后评估价值的认识。

1 资料与方法

1.1 纳入标准1.1.1 研究类型回顾性队列研究。

1.1.2

研究对象 I ～IV 期上皮性卵巢癌患者，初

始治疗为手术，术后加或不加辅助化疗。

1.1.3 暴露因素研究组为HER-2/neu 阳性，对照组为HER-2/neu 阴性，划分依据根据文献给出的临界值定义，如存在等级，取较低截断值。分析剂量效应（扩增/表达程度）时，对研究组加以区分，将高度扩增/表达组取出，与阴性对照组比较。研究铂类药物反应性问题时，研究组为手术+正规铂类化疗，对照组为手术+非正规铂类化疗（剂量不足或疗程缩短），分别对HER-2/neu 阳性和阴性两种情况加以分析。

421论著·二次研究

1.1.4结局指标① HER-2/neu在卵巢癌中的平均阳性率和组织分布特点；② HER-2/neu与患者生存情况的关联性：中位生存期、5年生存率；③HER-2/neu预后价值与检测手段的关系：a.DNA、RNA和蛋白水平；b.基因扩增/蛋白表达程度；④HER-2/neu预后价值与临床-病理分类系统的关系：临床分期、病理分级和组织分型；⑤ HER-2/neu 预后价值与其他分子标志物的关系：p53、c-myc、EGFR、INT-2、T2a；⑥ HER-2/neu预后价值与术后化疗方法的关联性：对铂类化疗药物的反应性。

1.1.5其它①公开发表的中文、英文文献；②随访时间充分（至少满足截尾人数<50%或随访>5年中的一个要求）；③明确给出按HER-2/neu状态分组产生的预后数据；如无，应有完备的生存曲线以便估计数值。

1.2排除标准

①随访时间<5年或截尾人数>50%；②失访人数>20%或单一组织型。

1.3检索策略

2006年6月，在PubMed、Ovid和万方数字化期刊网中检索符合标准的回顾性队列研究文献，所用关键词为“HER-2 OR neu OR c-erbB2”AND “prognosis（预后） OR outcome（结局）”AND“ovarian （cancer OR neoplasm OR tumor）（卵巢癌）”，并辅以手工检索。

1.4统计方法

“HER-2/neu表达率”和“中位生存期差值”属描述性指标，按病例数加权求平均值，计算标准差。HER-2/neu表达的组织分布差异用χ2检验（SPSS 12软件）。

中位生存期差值以Ludwig中心符号轶（Centered signed rank）方法确定统计学意义：先按差值大小排列代表各研究的“样条”，“样条”水平长度等于差值，高度等于随访病例数。然后作线段依次连结样条外沿中点，成一“S”形分布曲线，与设作随机效应的“参考曲线”（差值为0）比较，以配对Student’s t方法进行检验（SPSS 12软件）。

用DerSimonian-Laird方法（随机效应）分析术后“5年生存率”风险比，并划分亚组，依据是：①HER-2/neu检测针对DNA、mRNA还是蛋白分子；

②扩增程度；③ FIGO I/II期还是III/IV期；④有否论及铂类药物化疗方案的反应性。亚组分析如异质性检验P>0.1，用Mantel-Haenszel法（固定效应，RevMan 4.2软件）。HER-2/neu与病理分期、分

型、分级及其他分子标志物的关系使用“投票计数（Vote counting）”法和符号检验（Signed test）。

2结果

2.1HER-2/neu文献的筛选和纳入分析

最初检索得英文文献40篇[1,3,7-44]，中文文献5篇[45-49]。进一步阅读全文后，3篇中文文献[47-49]由于无详细生存率数据，且随访时间短于5年，予以排除；11篇英文文献[28-28]因数据不全，予以排除；1篇文献[39]发表后，合作者对数据处理方式持异议，由杂志社予以撤消；3篇文献[17,40-41]出自同一标本库，仅取数据新、随访充分者纳入[17]；3篇文献[42-44]只论及卵巢癌一种组织型，研究对象不符合纳入标准，排除。最终纳入25篇文献，包括3 251例患者（文献1取免疫组化例数，见表1）。所有文献均为回顾性队列研究，随访完整，按牛津循证医学中心的标准（2001版），为1b类证据。

2.2?卵巢癌HER-2/neu表达和分布规律

上皮性卵巢癌HER-2/neu平均阳性率为27.1%［95%CI（0%，54.8%）］，从3.7%～77.4%不等，变异大（表1），这与检测和截断值多样有关。了解分布规律时，为保证方法和标准统一，取免疫组化（IHC）研究结果。10篇文献[3,9-10,17,19, 21-22,25,27,45]符合条件，阳性率（表达率）平均值为18.4%［95%CI （2.5%，34.3%）］（中～高）。χ2检验提示，在浆液性、粘液性、内膜样、透明细胞和未分化型上皮性癌中，HER-2/neu分布差异无统计学意义。另取6篇描述良性、交界性和非上皮性卵巢肿瘤中HER-2/neu 表达情况的研究文献[7-8,13,27,34,51]，统计结果显示，HER-2/neu蛋白表达率明显减低，与上皮性卵巢癌差异有统计学意义（P<0.05）（见表2）。

2.3?HER-2/neu状态与术后生存率的关联强度

2.3.1中位生存期比较HER-2/neu基因扩增或表达增强的卵巢癌患者与阴性者中位生存期的差异，阳性者存活时间平均减少了0.65年（标准差：σ=0.90）。统计时，4篇文献由于截尾人数>50%[12,20-21,46]，无法考察，自其余21篇文献（共2 803例）得出分析结论（图1）。显著性检验时，作“差值”分布曲线D，与参考曲线R（为均值μ=0，标准差σ=0.90的正态分布函数）对应点比较，得t=15.1，查表知P<0.001（图1），故上述差异均值有统计学意义。

2.3.2?5年生存率HER-2/neu阳性和阴性组卵巢癌的术后5年生存率以风险比（HR）表示。4篇文

422

Review Articles

表 1 纳入文献特征T a b l e 1 C h a r a c t e r i s t i c s o f i n c l u d e d s t u d i e

S l a m o n 1989[1]

87–S o u t h e r n

2-5 c o p i e s >5 c o p i e s

19.56.9U A : M S T 缩短, P <0.000 1U A : M S T i s s h o r t e n e d , P <0.000 1––

72I H C

2+>2+

44.45.6U A : M S T 缩短, P =0.012 6U A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.012 6

R u b i n 1993[3]

105I I I -I V I H C

3+23.8M A : M S T 缩短, 仅在二次探查阳性患者中有边际性统计学意义, P =0.09M A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.09

基于铂类P l a t i n u m -b a s e d H E R -2/n e u 阳性率与分期、分型、分级无关T h e p o s i t i v e r a t e h a s n o r e l a t i o n w i t h s t a g e , s u b t y p e a n d g r a d e

B e r c h u c k 1990[7]

73I I I -I V I H C

U A : M S T 缩短, P <0.001U A : M S T i s s h o r t e n e d , P <0.001

––

K a c i n s k i 1992[8]

17I -I I I H C

阴性/ N e g a t i v e

47.1U A : M S T 缩短, 与细胞膜着色深度关联, 但未达到统计学意义; 与细胞质着色深度无关 U A : M S T i s s h o r t e n e d , n o t s i g n i f i c a n t

P .A .C .强阳性细胞膜着色与临床分期 (I I I / I V )、组织分型 (透明/内膜)、病理分级 (3级) 相关T h e s t r o n g m e m b r a n e s t a i n i n g i s r e l a t e d t o s t a g e , s u b t y p e a n d g r a d e

55I I I -I V

阳性/ P o s i t i v e

25.4强阳性S t r o n g p o s i t i v e 16.3

S c a m b i a 1993[9]

94I I I -I V I H C

阳性/ P o s i t i v e

35U A : 无统计学意义U A : n o t s i g n i f i c a n t

基于顺铂P l a t i n u m -b a s e d

与分期、分型、分级无关H E R -2/n e u h a s n o r e l a t i o n s h i p w i t h s t a g e , s u b t y p e a n d g r a d e

S i n g l e t o n 1994[10]

56I -I V I H C

3+18

U A : 无统计学意义U A : n o t s i g n i f i c a n t

基于顺铂P l a t i n u m -b a s e d

与分期、分型、分级无关H E R -2/n e u h a s n o r e l a t i o n s h i p w i t h s t a g e , s u b t y p e a n d g r a d e

v a n D a m 1994[11]

80I -I V I H C

过量表达O v e r e x p r e s s i o n

23.8

M A : 无统计学意义M A : n o t s i g n i f i c a n t

基于铂类P l a t i n u m -b a s e d

H E R -2/n e u 多在进展期或复发患者中过量表达H E R -2/n e u o v e r -e x p r e s s e s i n p r o g r e s s s t a g e o r r e c u r r e n t c a s e s

F e l i p 1995[12]

106I -I V I H C

3+21.7

U A : M S T 缩短, P <0.000 01U A : M S T i s s h o r t e n e d , P <0.000 01

C a .C .

H E R -2 /n e u 多在残余病灶>2 c m 或对化疗无反应者中过量表达 H E R -2/n e u o v e r -e x p r e s s e s i n c a s e s w i t h n o r e a c t i o n t o r a d i o -t h e r a p y o r t h e r e s i d u e s i t e >2 c m

F a j a c 1995 [13]

65I -I V S o u t h e r n 2.5 a .u .13.8

U A : 5y S R 下降, P =0.04U A : 5y S R i s l o w e r e d , P =0.04

基于铂类P l a t i n u m -b a s e d

与分期、分型、分级无关H E R -2/n e u h a s n o r e l a t i o n s h i p w i t h s t a g e , s u b -t y p e a n d g r a d e

M e d l 1995[14]

196I -I V

定量P C R Q u a n t i t a t i v e P C R

>1.5 c o p i e s 40.3

U A : 无统计学意义U A : n o t s i g n i f i c a n t

基于铂类P l a t i n u m -b a s e d

与I N T -2扩增无关H E R -2/n e u h a s n o r e l a t i o n s h i p w i t h I N T -2 a m p l i f i c a t i o n

T a n n e r 1996[15]

79I -I V

S 1核酸酶保护试验S 1 n u c l e a s e a s s a y

>1 a .u .20.2

U A : M S T 缩短, 仅在I I I /I V 期时有统计学意义, P =0.04U A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.04 o n l y i n s t a g e I I I /I V

P .C ./ C a .C .

与分期、分型、分级相比, H E R -2/n e u 是较弱的预测因子H E R -2/n e u i s a l e s s e f f e c t i v e p r o g n o s t i c m a r k e r a s c o m p a r e d t o s t a g e , s u b t y p e a n d g r a d e

423

论著·二次研

究

B e c k m a n n 1996[16]

79I -I V

差异P C R D i f f e r e n t i a l P C R

2倍扩增2-f o l d a m p l i f i c a t i o n

22.7U A : M S T 缩短, P <0.05U A : M S T i s s h o r t e n e d , P <0.05C a .C .伴c -m y c 扩增, 则预后更差C a s e s t h a t a c c o m p a n i e d w i t h c -m y c a m p l i f i c a t i o n h a v e w o r s e p r o g n o s i s

M e d e n 1998[17]

208I -I V I H C

阳性/ P o s i t i v e 22.1U A : M S T 缩短, P =0.000 3U A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.000 3

P .C ./ C a .C .

H E R -2过量表达与铂类耐药有关O v e r e x p r e s s i o n o f H E R -2/n e u h a s r e l a t i o n s h i p w i t h p l a t i n u m d r u g -r e s i s t a n c e

H e n g s t l e r 1999[18]

77I -I V

S 1核酸酶保护试验S 1 n u c l e a s e a s s a y

中度表达 M o d e r a t e e x p r e s s i o n 24.7

M A : M S T 缩短, P =0.035 8M A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.035 8基于铂类P l a t i n u m -b a s e d

H E R -2表达与分期有关, 与拓扑异构酶I I a 表达有关, 与铂类耐药有关H E R -2/n e u h a s r e l a t i o n s h i p w i t h s t a g e , T 2a , p l a t i n u m d r u g -r e s i s t a n c e

高度表达H i g h e x p r e s s i o n

27.3

N i j m a n 1999[19]

20I -I V I H C

阳性/ P o s i t i v e

U A : M S T 缩短, P =0.000 2U A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.000 2P .C .等P .C . a n d o t h e r s 与K i 67表达相关, P =0.04H E R -2/n e u h a s r e l a t i o n s h i p w i t h K i 67, P =0.04

S e k i 2000[20]

48I -I V

差异P C R D i f f e r e n t i a l P C R

2倍扩增2-f o l d A m p l i f i c a t i o n

U A : 无统计学意义U A : n o t s i g n i f i c a n t 基于顺铂C i s p l a t i n -b a s e d –

S k i r n i s d o t t i r 2001[21]

106I -I I I H C

阳性/ P o s i t i v e

18.9

U A : 无统计学意义U A : n o t s i g n i f i c a n t 放射治疗R a d i o t h e r a p y –

H o g d a l l 2003[22]

181I -I V I H C

52.4M A : 在I I I / I V 期患者中提示预后不良, P <0.01/ M A : p r o m p t s w o r s e p r o g n o s i s , P <0.01 i n s t a g e I I I / I V

––

C a m i l l e r i -B r o e t 2004[23]

95I I I -I V I H C

阳性/ P o s i t i v e

15.7M A : M S T 缩短, P =0.01M A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.01

P .E .C .–

N i e l s e n 2004[24]

783I -I V I H C

2+34.7U A : 5y S R 反而上升, P = 0.02; M A : 仅在分化较差患者中提示预后不良, P =0.03U A : 5y S R i s e l e v a t e d , P =0.02; M A : p r o m p t s w o r s e p r o g n o s i s , P =0.03 i n h i g h g r a d e c a n c e r

P .A .C ./ C a .C .–

V e r r i 2005[25]

194I -I V I H C

2+13.9U A : M S T 缩短, P =0.045U A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.045基于铂类P l a t i n u m -b a s e d I 、I I 期患者中, H E R -2/n e u 区分预后的意义更明显, P =0.015H E R -2/n e u ’s p r o g n o s t i c v a l u e i s m o r e s i g n i f i c a n t i n s t a g e I /I I , P =0.015

W a n g 2005[26]

118I I -I V I H C

高度表达H i g h e x p r e s s i o n 15.2

M A : M S T 缩短, P =0.065M A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.065基于铂类P l a t i n u m -b a s e d M A : H E R -1和H E R -2均高表达时, M S T 显著缩短, P =0.002M S T i s s h o r t e n e d s i g n i f i c a n t l y w h e n H E R -1 a n d H E R -2 b o t h o v e r e x p r e s s i n m u l t i v a r i a t e a n a l y s i s

M a y r 2006[27]

190I -I V

I H C F I S H

6.9

U A : 无统计学意义U A : n o t s i g n i f i c a n t –在T i s s u e M i c r o a r r a y 中, I H C 与F I S H 结果有很好的一致性I H C i s c o n s i s t e n t t o F I S H i n t i s s u e m i c r o a r r a y

高度扩增H i g h l y a m p l i f i c a t i o n

3.7续表/ T a b l e c o n t i n u e d

424

Review Articles

献因随访期不足[8]、分类数据不详[27,46]、缺少生存

率统计[45]等原因，未能进入Meta 分析。其余21篇文献，共随访2 689例患者。各研究间有异质性（P <0.000 01），故采用随机DerSimonian-Laird 方法进行Meta 分析，结果显示HR=1.22［95%CI （1.09，

1.36）］，表明HER-2/neu 阳性者预后差（图2）。

2.4 亚组分析

下列4个方面的亚组分析，可以从HER-2/neu 检测水平、强度、与临床分期的关系和对铂类药物反应性等角度更细致地描述HER-2/neu 的临床意义。同时，从一个侧面反映出HER-2/neu 的一些生物学特性。

2.4.1 DNA 、mRNA 和蛋白水平的亚组分析图3显示，HER-2/neu 蛋白水平的检测值（IHC ）与

上皮性卵巢癌的预后相关，其差异有统计学意义［HR=1.26，95%CI （1.10，1.45）］，而DNA 、mRNA 扩增程度与上皮性卵巢癌的预后则缺乏相关性，其差异无统计学意义。分析其原因，除本身原因外，可能与文献数量不足有关。三者中，mRNA 检测的预

后价值最低。

L i u 1999[45]

I -I V

I H C

阳性P o s i t i v e

31.4

U A : M S T 缩短, P <0.01

U A : M S T i s s h o r t e n e d , P <0.01–

与n m 23和p 53表达无关H E R -2/n e u h a s n o r e l a t i o n s h i p w i t h n m 23 a n d p 53

L i 2002[46]

I -I V

I H C 阳性P o s i t i v e

77.4

U A : M S T 缩短, P =0.05U A : M S T i s s h o r t e n e d , P =0.05

–

H E R -2在多因素分析时与预后无关

H E R -2 h a s n o p r o g n o s t i c v a l u e i n m u l t i v a r i a t e a n a l y s i s

S o u t h e r n =S o u t h e r n 印迹/ S O U T H E R N b l o t I H C =免疫组织化学/ I m m u n o h i s t o c h e m i s t r y P C R =多聚酶链式反应/ P o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n F I S H =荧光原位杂交/ F l u o r e s c e n t i n s i t u h y b r i d U A =单因素分析/ U n i v a r i a t e a n a l y s i s M A =多因素分析/ M u l t i v a r i a t e a n a l y s i s M S T =中位生存期/ M e d i u m s u r v i v a l t i m e 5y S R =5年存活率5-y e a r s u r v i v a l r a t e P .A .C =顺铂+阿霉素+环磷酰胺/ C i s p l a t i n +a d r i a m y c i n +c y c l o p h o s p h a m i d e ；P .E .C .=顺铂+表阿霉素+环磷酰胺/ C i s p l a t i n +e p i a d r i a m y c i n +c y c l o p h o s p h a m i d e ；P .C .=顺铂+环磷酰胺/ C i s p l a t i n +c y c l o p h o s p h a m i d e C a .C .=卡铂+环磷酰胺/ C a r b o p l a t i n +c y c l o p h o s p h a m i d e

续表/ T a b l e c o n t i n u e

图 1 中位生存期的Meta 分析

Fig 1 Meta-analysis of medium survival time

以HER-2/neu 阴性组减去阳性组生存期，实线表示差值的实际分布曲线D ，虚线为μ=0、σ=0.90的正态分布函数。图中的实心方点表示参考曲线R 上的对应取值点。

The length of the bar is equal to the value of the medium survival time of HER-2/neu negative group minus the positive group’s. The solid line represents the actual distribution curve D , and the dash line represents the normal distribution curve R (μ=0, σ=0.9). The square spot represents the corresponding X-axle value of a point in curve R where its Y-axle value is the same of that of a point in curve D.

425论著·二次研究

2.4.2HER-2/neu扩增/表达程度的亚组分析卵巢癌HER-2/neu高水平扩增/表达的患者，预后更差。有3篇文献提供了按HER-2/neu程度加以分层的随访数据。Meta分析显示，与“无或低度”扩增/表达者的5年生存率对照，HER-2/neu高水平扩增/表达者的 HR为2.15 ［95%CI（1.72，2.70）］（见图4）。

前述分析出于样本容量尽可能大的目的，将阴、阳性的区分界线主要取在“中”和“低”度扩增/表达者中，即近似对中（低）水平HER-2/neu扩增/表达者的术后5年生存率作了Meta分析（参见结果2.2一节），与HER-2/neu高水平扩增/表达者比较，HR 仅为1/2左右，显然不及后者高。

2.4.3临床分期（I/II和III/IV）的亚组分析不同上皮性卵巢癌FIGO分期下，HER-2/neu预后价值难以用Meta分析定量评估。多数研究未按分期统计其和生存率的关系；有些虽作了统计，但只给出了有统计学意义的一组数据，Meta分析依然不能完成。故改为“Vote counting”法作定性的Meta分析。

表 2 HER-2/neu蛋白在各类型卵巢肿瘤中的表达规律

Table 2

Expression of HER-2/neu protein in various types of ovarian tumors

None-Low35 (97)33 (97)999 (82)552 (80)122 (83)146 (84)41 (76)83 (84)38 (100) Middle-High 1 (3) 1 (3)225 (18)142 (20)25 (17)28 (16)13 (24)16 (16)0 (0)

χ2 value 5.78* 5.35*– 3.67 6.63*

注：表中数据为“例数（%）”。χ2值为：①上皮性卵巢癌与良性、交界性、非上皮源性卵巢肿瘤的2×2表（df=1）及；②上皮性卵巢癌组织型间5×2表（df=4）的HER-2/ neu分布差异统计结果。*P<0.05。混合型卵巢癌未包括在内。

Note: Data are given by number (percent %). χ2 is calculated for ① the 2×2 table (df=1) for epithelial ovarian cancer, borderline and non-epithelial ovarian tumor, and ② the 5×2 table (df=4) for different subtypes of epithelial ovarian cancer, to show the distribution difference of HER-2/ neu. *, P<0.05. The mixed sub-type of

ovarian cancer is not included in this form.

图 2 5年生存率的Meta分析

Fig 2 Meta-analysis of 5-year survival rate

426

Review Articles

图 3 DNA、mRNA和蛋白水平的亚组分析

Fig 3

Sub-group analysis of DNA, mRNA and protein status of HER-2/neu

图 4 HER-2/neu高度扩增/表达状态的亚组分析

Fig 4 Sub-group analysis of high expression/ amplification status of HER-2/neu

427

论著·二次研究

在I/II 期患者中，提示阳性者预后较差的文献有2篇[12,25]，提示否定的文献有4篇[8,15,21-22]；作符号检验，χ2=0.16，P >0.05。在III/ IV 期患者中，提示肯定的文献有4篇[8,12,15,22]，提示否定的文献有3篇[3,9,25]；符号检验结果：χ2=0，P =1。两者均无统计意义。2.4.4 铂类药物反应性的亚组分析以铂类药物（顺铂、卡铂）为基础的化疗方案得到了广泛应用，几乎见于所有文献中（只要提及术后化疗的，见表1）。其中，有2篇文献提供了具体数据讨论HER-2/neu

与化疗反应的关系[17-18]，可通过Meta 分析予以评估（见图5）。

Meta 分析结果表明，铂类化疗对于HER-2/neu 阳性患者，生存率提高幅度比阴性者低。以HR 表示，化疗仅使阳性者的5年内死亡风险下降到原来的0.94（P >0.05），但使HER-2/neu 阴性者的死亡风险降至0.81（P <0.05）。这说明，HER-2/neu 阳性者对铂类药物存在一定的耐药性。

2.5?HER-2/neu

与其他预后指标之间的关系

图 5 HER-2/neu 对铂类药物化疗的影响

Fig 5 The influence of HER-2/neu on platinum-based chemotherapy

风险比表示与未正规治疗者相比，患者在5年内死亡率的改善程度。

The hazard ratio represents the risk of patients who underwent irregular chemotherapy to those that underwent regular chemotherapy on their 5-year survival time.

表 3 HER-2/neu

与一些预后指标的关系：投票计数法

Table 3 The relationship between HER-2/neu and other prognostic markers: vote counting method

与EGFR 有关/ has relationship with EGFR 02 与FGF3有关/ has relationship with FGF302 与T2a 有关/ has relationship with T2a 10 与p53有关/ has relationship with p5303 与Ki67有关/ has relationship with Ki67

11 HER-2/neu 是一个独立的预后指标（与肿瘤分期、分型、分级无关） HER-2/neu is an independent prognostic marker (which has no relationship with tumor stage , subtype and grade)

* P <0.05，符号检验/ using signed test.

EGFR: 表皮生长因子受体/ epithelial growth factor receptor. FGF3: 又称INT2，成纤维细胞生长因子3/ also called as INT2, fibroblast growth factor. T2a: 拓扑异构酶2a/ Topoisomerase 2a.

428

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因文献数据不足，无法作定量Meta 分析，但HER-2/neu 这些重要的论题需得到适当的阐述，它们分别是：HER-2/neu 表达率与肿瘤分期、分级是否存在联系；HER-2/neu 是否可成为独立的预后标志物；HER-2/neu 与其他分子标志物的关系。仍以“Vote counting ”法分析，25篇文献的统计结果见表3。

除了可以明确HER-2/neu 的表达率与肿瘤病理特征（分期、分型和分级）无关外（P <0.05），其它HER-2/neu 与预后的关系都未得到有效的证据支持，缺少统计学意义。

3 讨论

上皮性卵巢癌确诊时多存在局部转移，以传统病理分期、分型和分级手段不能准确估计患者的预后，对化疗的指导作用有限。HER-2/neu 恶性判断和预后估计作用是很好的辅助手段，自证明HER-2/neu 扩增/高度表达乳腺癌患者生存率下降后，不久便推广到卵巢癌，集中于上皮来源者[2]。本研究通过Meta 分析综合了正反两方面的证据，病例数达到3 251例，全面评价了上皮性卵巢癌中HER-2/neu 检测的预后评估价值，证实HER-2/neu 确为术后生存率降低的标志物，其中位生存期（阳性者减少0.6年）和5年生存率（HR=1.22）证据相互印证，结论是可信的。

综合研究成果，HER-2/neu 致癌机制如下：它与表皮生长因子受体（EGFR ）有75%同源性，胞内段有酪氨酸激酶活性。高度表达下，自身或与EGFR 形成二聚体，激动下游信号途径，调节c-fos 、c-jun 等基因表达，加速细胞分裂增殖。本文Meta 分析的意义在于对恶性作用强度作定量分析，指明这个路径给生存率带来的实际影响，在实验理论与临床实践之间建立起联系，并说明HER-2/neu 高表达后化疗药物反应性的改变，给抗肿瘤治疗带来启示。以下就HER-2/neu 阳性率、检测方法、表达规律、剂量效应和铂类化疗反应性等分析进行讨论，并从信号路径检测和联合检测两个角度阐述提高HER-2/neu 预后价值的改进方向。3.1?HER-2/neu 阳性率和诊断标准

Meta 分析表明，文献报道的HER-2/neu 阳性率参差不齐，从3.7%到77.4%都有，平均值27.1%，标准差达到14.1%。其中原因很多，包括人群种族、肿瘤类型以及检测方法、试剂和阳性判断标准等多方面的不同。容易理解，由人群种族、肿瘤类型造成的

差异属于正常变异，反映了客观事实，需要避免的是由于检测、人群随访（阳性）标准不统一导致的差异。所以，应选择同类型文献作Meta 分析（如免疫组化染色方法），否则会使分析得到的预后结论缺少可比性，造成不理想的统计结果。

将Meta 分析局限于免疫组化染色方法后，得到的结果与估计情况一样，HER-2/neu 表达率（蛋白水平的阳性率）降为18.4%，标准差减小至8.1%。可见，免疫组化染色的一致性强一些，比起其他方法，如DNA 水平的Southern 印迹杂交、PCR 和mRNA 水平的逆转录PCR 、S1核酸酶保护试验等，免疫组化染色的优点是简单、操作可标准化，且结论不易受间质影响，故使用最多，占76%（19/25）。DNA 、

mRNA 检测方法则需抽提核酸成分，操作繁琐，无统一判断标准，又因间质细胞存在，数值结果往往偏小、不准确，所以使用相对少。

无论检测方法如何，制定诊断标准至关重要，是减少差异、推广使用HER-2/neu 标志物的必备条件。对免疫组化染色而言，丹麦Dako 公司的0～3+评定体系较成熟，在国际上通用。英国病理专家Ellis 等总结后，认为可将2+～3+作为阳性，此类患者与生存率的关联性强，是单抗药物Trastuzumab 的适用指征[50]。但在DNA 、mRNA 检测方面，从收集到的文献看，还没有形成一致性的结论，研究采用的阳性截断值从1～5倍扩增都有（见表1），并未出现明显的集中趋势。这从另一个角度也说明免疫组化染色是目前上皮性卵巢癌HER-2/neu 检测方面的主要方法。

3.2 表达和分布规律的检测

免疫组化染色检测也有一定差异。分析原因，发现早期文献在以免疫组化染色方法检测表达率的过程中，多未采用统一的分级体系，有些由于没有注意设立阴性对照的重要性，消除本底染色，所以得到的HER-2/neu 表达率过高。比如李力等[49]报道正常卵巢组织的21%为阳性，上皮源性卵巢癌高达68%。又如Nielsen 等[24]报道交界性卵巢肿瘤54%为阳性，甚至高于卵巢癌的35%。如此的阳性率与平均值相去甚远，且不符合肿瘤的发生规律，所以结果的可信度值得置疑，实际在一些严格分级的研究中（采用Dako 分级），文献报道的HER-2/neu 阳性率（2+、3+）并不高，可只有5.6%～6.9%[1,27]，这构成了表达率检测差异的一个重要来源。

分布规律方面，Meta 分析说明HER-2/neu 高表达集中在上皮性卵巢癌，而良性、交界性和非上

429论著·二次研究

皮性卵巢肿瘤的表达率较低，两者有统计学差异，这一现象符合EGFR家族的分布特征，因为该家族成员原本就主要是在上皮来源组织中表达和发挥活性的。此外，针对上皮性卵巢癌的进一步文献分析还表明HER-2/neu在不同组织类型中的表达率没有明显差别，并不倾向于上皮性卵巢癌的任何亚型。所以，Meta分析得到的结论其实不同于过去研究者如Lassus等人提出的HER-2/neu与组织分型有关的观点[43]。换言之，这意味着临床上既不能以HER-2/neu解释不同组织起源的卵巢癌恶性程度差异的原因（如浆液性癌、透明细胞癌），也不能据卵巢癌组织型来推测HER-2/neu的表达情况。

3.3检测方法和预后价值的比较

整体上，Meta分析说明HER-2/neu阳性者的术后平均生存时间下降0.65±0.90年，5年生存率风险比：1.22±0.07。本文对这些数值从两方面给予了分析，分别是：① HER-2/neu检测方法所对应预后价值的不同，② HER-2/neu剂量效应的作用。这两个亚组分析的目的是为了澄清检测方法在HER-2/neu 预后价值判断中的影响，并说明是否可以通过提高截断值的方式，消除人为因素，使HER-2/neu对患者的预后推测更具临床价值。

亚组分析结果证实免疫组化染色是与患者预后关联性最强的检测方法，其数值略高于整体水平的风险比，为1.26。DNA和mRNA水平检测由于文献数量和方法本身的原因，没有得到显著意义的预后结论。提高了阳性截断值，将Meta分析的术后生存率移向高度扩增表达者这一层次后，则无论何种水平检测，HR均有统计学意义，数值上升为2.15。这个数值与乳腺癌中对应的结论相近，如：Menard 1 928例乳腺癌研究得到的HR为1.81[51]。可见通过程度分级，区分出高层次患者后，DNA、mRNA水平的HER-2/neu预后检测克服了方法学上的局限性。

3.4化疗药物的选择

Meta分析证明HER-2/neu高表达赋予上皮性卵巢癌细胞一定程度耐受铂类化疗药物的特质，患者术后生存率降低，风险比差值ΔHR=0.13。临床应对此加以区分，针对性地治疗这类患者。已提出多种强化方案，如：高剂量的顺铂化疗（P=100 mg/m2）[52]；与其他类型化疗药物联用，如：紫杉醇（T）等（TP方案是常用的化疗组合）。但是，目前还缺少说服力强的研究证实这些改良方案对HER-2/neu阳性者的治疗效果和预后价值。或者，也有人建议采用引入靶向性治疗药物（或称：生物治疗）的方法，如：Trastuzumab，关于用药指征，根据美国研究者的观点，可用HER-2/neu基因扩增倍数衡量，以荧光原位杂交方法测定[53]。但上皮性卵巢癌中，荧光原位杂交应用极少，相关研究只有1篇，远不及免疫组化染色通用，故无法比较其与免疫组化染色方法的优劣。总的来说，已提出和正在临床应用的治疗方案和假设很多，仍然需要大量的回顾性研究和随机对照试验验证这些组合和靶向药物的有效性。原则上，根据恶性肿瘤发生的分子特征决定合理的用药策略是今后化学和生物治疗的发展方向。

3.5联合和路径评估

传统上，上皮性卵巢癌预后评估途径是临床分期、分型和分级手段，这些方法受到了多方面挑战，很多表现相似的患者有完全不同的随访结局，而且对化疗药物选择缺少个体化的指导价值。HER-2/ neu相对现行预后体系是一种深化和补充，从分子水平解释了相同分期、组织来源和恶性分级者预后不同的原因。HER-2/neu与分期、分型和分级的关系，有不少文献作了讨论，只是资料不完整，无法定量。本研究改用Vote counting方法作定性评估，结论是HER-2/neu与分期、分型和分级无关，其差异有统计学意义。而论及HER-2/neu标志物预后独立性时，得到直接、整体支持文献的比例却不高，为4∶8，无统计学意义（见表3）。这可能与检测方法因素有关。为此，有研究者考虑联合其他分子标志物和路径分析的方法改进HER-2/neu检测的可靠性，增强独立性，其深入探讨可见下述分析。而就本文Meta分析而言，所得数据已为说明HER-2/ neu的临床价值提供了良好的基础，据此有理由将HER-2/neu检测作为上皮性卵巢癌的分子分型手段对患者进行病因学和预后评估的细分，并制定更有针对性的治疗方案。

Wang等（118例）讨论了HER-2/neu作为独立预后标志物的可能性[43]。据计算，临床分期和病灶残余的风险比为1.569和3.341，后者统计学意义明显。与之相比，HER-2/neu高表达的价值是有限的，为1.65，但在联合EGFR表达检测后，其风险比可升高到3.023，与残余灶相当，成为一项独立指标。作者也测定了HER-2/neu下游信号蛋白：PTEN、p-ERK、PIK3CA和pAKT等表达和磷酸化的情况，并证明进展期癌中存在PI3K/ AKT和RAS/ MEK/ ERK路径的活化，该现象值得重视，因为HER-2/neu 只有在启动了下游信号转导后才是有意义的。所以，

430

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有关路径的检测是有临床价值的，它与联合检测一起，构成了加强HER-2/neu 诊断预后价值的两个主要方面：① 掌握受体、信号和效应路径各组分的表达、激活情况（比如：HER-2/neu 磷酸化状态），辨别癌基因的高表达是否有效，以避免假阳性和表象性表达的误导。② 联合其他癌信号路径进行综合评估，以增强分子标志物对预后判断的可信度。须知，恶性肿瘤的形成是多阶段、多变异的过程，同时可存在多条致癌途径，给肿瘤加上各异性质。对患者来说，叠加路径越多，恶性程度越高，其预后结局越是差。

上述的两个方法可使HER-2/neu 检测在上皮性卵巢癌中的预后价值提高，而现有临床研究只是一个开端，后面有大量工作有待完成。临床应用中提出的问题，比如：已知临床FIGO 分期的情况下，作为附加指标，阳性者术后生存率的风险比是多少？怎样确定HER-2/neu 路径与其他分子标志物（比如：P53、CA12-5水平）的关系，联合预测生存率等，都没有得到很好回答，不同研究者的结果大相径庭，本Meta 分析也没有成功（参见结果3.3节和4节）。所以，为满足实际应用的需要，应继续开展大规模研究，在统一方法和阳性标准的基础上，充分地分层观察和讨论，这是使上皮性卵巢癌诊断和治疗程序进入包括HER-2/neu 在内的分子阶段的必经之路[54]。

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收稿日期：2006-12-08 修回日期：2007-04-22

本文编辑：杜亮

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Review Articles

HER-2/neu?Status?and?Post-Operative?Survival?in?Epithelial?Ovarian?Carcinoma:?A?Meta-analysis

HE Yi-feng 1,2, XU Cong-jian 1*, FENG Ling-da 3

1.Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China

2.Center of Evidence-based Medicine, Fudan University, Shanghai 200032, China

3.Shanghai First Maternity and Infant Health Hospital, Shanghai 200040, China

【Abstract 】?Objective To use a meta-analysis method to establish quantitatively the association between the HER-2/neu gene amplification/enhanced protein expression status and the 5-year post-operative survival rate or median survival time in women with epithelial ovarian carcinoma. Methods We searched and screened Chinese and English literature published since 1989 to collect all retrospective cohort studies on the prognostic significance of HER-2/neu status in this population. The survival data were analyzed using Ludwig’s centered signed rank and the DerSimonian-Laird method. Results In total , 25 studies involving 3 251 patients were included. HER-2/neu was positive in 27.1% (95%CI 0 to 54.8%) of patients , which was not related to the pathological stage , type or grade of epithel ial ovarian carcinoma. In HER-2/neu positive cases ,

the median survival time was shortened by 0.65 years , and the 5-year survival rate was lowered. The hazard ratio (HR) for mortal ity was 1.22 (95%C 1.09 to 1.36). By subgroup analysis , HER-2/neu protein expression was found to be most significant in prognostic assessment. Patients with a strong positive value of HER-2/neu had an increased HR for the 5-year survival; and platinum-based chemotherapy was demonstrated to be less effective in HER-2/neu positive ovarian carcinoma. Conclusion In gynecological oncology , it is reasonable to measure HER-2/neu as a routine pathological marker to predict a patient’s prognosis and to determine the most appropriate adjuvant chemotherapy regimen.

Chin J Evid-based Med, 2007, 7(6): 420–432.

Key words HER-2/neu; Epithelial ovarian carcinoma; Median survival time; 5-year survival rate; Hazard ratio * Correspondence author, Email: xucj@https://www.wendangku.net/doc/3514591177.html,