浅谈片剂工艺中的安全和质量问题(毕业论文)

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西南农业大学本科学位论文

题目：浅谈片剂工艺中的安全和质量问题

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指导教师：专业技术职务：

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答辩日期学位授予日期

二OO九年五月

摘要：随着医药事业和人民生活水平的提高，药品市场出现百花齐放的局面，。片剂系指药物和适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形状的固体制剂。是应用最广泛的一种剂型，成本及售价较低，能适应医疗用药的多种要求。在药物生产中占重要地位。这就要求生产过程中要严格按照生产管理标准和质量管理标准操作。片剂应严格按照注册批准的工艺生产。杜绝一切可能产生药品污染、混淆、差错的因素，将生产过程的风险降到最低，以确保产品质量生产过程的符合性和产品质量标准的符合性【1】。本文主要从药品质量的重要性及影响药品质量的因素来论述药品的安全生产所要做的工作。

关键词：药品片剂生产管理标准质量管理标准

引言

片剂外观光滑、剂量准确、含量均匀、化学稳定性好、携带服用方便。还可

以包衣达到防潮、避光、隔离空气以增加药物的稳定性，掩盖苦味或不良气味，隔离配伍禁忌成分，防止药物的配伍变化，增加药物识别能力，提高用药安全性和流动性，同时改善片剂的外观和控制药物在胃肠道的释放部位和释放速度的目的【2】。片剂产量大、成本低，在市场发展前景比较好。而生产出质量过硬的片剂离不开严密的生产管理。如何把管理标准和质量标准运用到生产过程中，这是非常重要的问题。在以下给予讨论一下。

1.药品质量的重要性和落实GMP的重要性

1.1药品质量的重要性

药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理机能，并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质【3】。药品是关系着人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所不具有的特性，即其质量极其重要。国家通过法律对药品质量进行严格控制，以确保合格药品用于人体。合格的药品应达到有效性、稳定性、均一性和合法性。

1.2落实GMP

1.2.1 GMP——药品生产质量管理规范，是人类社会发展中医药经验教训的总结和人类智慧的结晶。GMP问世以后，现已被许多国家政府、制药企业和医学专家认可，在国际上，已成为药品生产和质量控制的基本准则，它是一套科学的管理制度。GMP适用于药品生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。

1.2.2认真落实了GMP的各项要求，厂房的一般生产区和洁净区划分明确、衔接合理、组合方便。片剂所在的无菌室，属十万级的洁净区，要求非常严格，进出入无菌室严格按照人员出入程序进出入无菌室，不得裸手操作，不得化妆和佩戴饰品，对坏境要求绝对无菌【4】。

2.影响药品质量的因素

2.1人员卫生

人是药品生产中最大的污染源和主要传播媒介。在药品生产过程中，生产人员总是直接或间接的与生产物料接触，对于药品质量产生影响。这种影响来自两方面：一是由于操作人员的健康状况产生，另一方面是由于操作人员的个人习惯造成。因此，加强人员的卫生监督是保证药品质量的重要方面。按GMP要求，药厂规定直接接触药品的人员每年至少体检一次，并建立健康档案，有传染病、皮

肤病和体表伤口者不得从事直接接触药品生产。进出入洁净区，必须净化，具体程序是：进入车间，在更鞋处，坐在鞋柜上将自己的鞋脱下，转过身换上拖鞋；进入第一更衣室，脱外衣，把拖鞋放在鞋柜上，转过身穿上洁净鞋；在洗手，将双手用洗手液洗净并烘干；进入二更，穿洁净服（先戴护发帽，然后戴外帽，在穿连衣服，最后戴口罩）并将手用百分之七十五的消毒酒精消毒，然后方可进入无菌室。

2.2设备

设备是药品生产中物料投入到转化成产品的工具和载体。药品质量的最终形成通过生产而完成，也就是药品生产质量的保证很大程度上依赖设备系统的支持。片剂用的是GZPT-40型高速旋转式压片机操作规程、GZP-28B1高速旋转式压片机操作规程、ZP35A型旋转式压片机操作规程、ZP-129旋转式压片机操作规程。它们分别由料斗、加料器、出片导向装置、吸料异向装置、转盘防护盖、出片器、定量刮料板及铜环设备防护盖及顶盖、刮料装置、筛片器、吸尘器防护盖、布袋固定轴棒、振荡筛网连接用管子、导轨、接粉胶皮圈、冲模等组成。在使用压片机时操作者要有一个准备工作，每一步都要按照生产管理标准【5】。

3.药品的安全生产

3.1药品生产药品生产是指将原料加工制备成能供医疗应用的形式的过程。药品生产是个十分复杂的过程，从原料进厂到成品出库，涉及许多生产环节和管理，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。保证药品质量，必须在药品生产过程中进行控制和管理。

3.2压片前要做好的准备工作：

3.2.1首先检查工作区是否已清洁，不存在任何与本批生产无关的物料、残留物及与本批生产无关的记录等。

（1）如果压片间没清洁，前后生产的片剂是同一种产品需要对压片间小清。（2）小清：用醮有纯化水的湿润无尘抹布擦拭设备内表面和外表面及部件至无堆积物料。小清的清洁要求：目视设备表面及部件上应无积料。

（3）如果压片间没清洁，前后不是生产同一种产品、超出清场有效期、已经连续两个周生产同一种产品或同一种产品不是相同规格等以上任何一种情况的都需要大清。

（4）在清洁消毒时用的清洁工具是无尘抹布。

（5）清洁剂：冷的纯化水和热的纯化水，视物料情况选适当的清洁剂。

（6）首先要把设备的部件拆卸下来：关闭主机的电源，消除料斗中的物料，依次将料斗、加料器、出片器、刮料板、防护盖、大吸尘器里的布袋等。

（6）将其余拆卸部件用洁净塑料袋套封，运到清洗间，用醮有纯化水的湿润无尘抹布擦拭部件至无残留物料。

（7）以上完成后再用醮有消毒剂的湿润无尘抹布擦拭部件。

（8）对主机及不能拆卸的部件处理的方法

（9）用吸尘器吸净设备上的残留物料。

（10）用醮有纯化水的湿润无尘抹布按从上向下的顺序擦拭设备内、外表面至无残留物料。

（11）用醮有消毒剂的湿润无尘抹布擦拭设备内、外表面。

3.2.2检查所有与物料接触的设备部件已清洁和干燥。

3.2.3检查清场有效期，如果超出有效期，则在生产前要进行大清，经质量检查人员确认。

3.2.4检查房间的温湿度、压差是否符合要求（温度在18到26摄氏度，湿度为百分之四十五到百分之六十五），并填写在批记录上，生产前检查并记录一次，生产过程中每两小时检查一次，若不在范围，应与空调人员联系，及时调节。

3.2.5检查天平灵敏度，调整天平水平。

3.2.6更换房间的状态标志，更换设备状态标志。

3.2.7从中转站领取待生产物料及中间产品检验报告、批记录，并复核物料的产品名称、规格、批号、状态、重量、做好批记录和交接班记录，并在货位卡上签字。

3.2.8从容器具存放间领取洁净干燥的不锈钢桶备用。

3.2.9从内包材暂存间领取干净塑料袋备用。

3.2.10打开房间自净除尘和设备附属的除尘机的开关，并确认其正常运转。3.3物料的传递和供应物料传递和供应原则是：当班要到中转站领取待生产的物料和半成品检验报告书做好准备。工作人员与中转站人员一起对待生产的物料核对、称重。核对物料的品名、批号、规格、重量。领取所要生产的物料，将

领取的重量、框数分别记录在该批的批记录上和交接班记录上并在货位卡上签字。

3.4负责人的检查工作第一个班次生产前，管理人员或岗位班长对室内环境悬浮粒子进行检测，若环境较差，可进行检漏，若高效过滤器完好则由分装人员重新清洁后再测至合格;否则应更换高效过滤器后重新消毒。

3.5质量人员的检查工作电子天平的预检查通电源，先预热20分钟，然后按ON键，打开显示器，显示器应自动显示出8888888g约2秒后应显示天平型号如——1004——然后显示称量模式0、0000g或0000g.若无显示或显示信息异常，应与相关人员调校或更换。

3.6使用压片机的准备工作：

3.6.1起动前手盘飞轮、冲盘转动无卡滞现象。

3.6.2接通主开关后待停止灯亮，方可进行操作。

3.6.3工作状态、检修状态用检修键切换，检修状态中调节液压在（62-65）千牛，保持压力稳定。

3.6.4装料靴装料之后允许空转约一分钟。

3.6.5点动调节填充量，使用天平称量，称出略大于装量值，然后启动，调整药片厚度手轮至符合要求，反复称取药片，符合装量值取样，检查外观，无缺角、掉边、粘冲、毛边等现象，由IPQA人员签发，确认合格后，在批记录上签字后方可开始压片，出现异常则通知班长及车间主任，采取相应措施。

3.6.6上、下冲头轨道上安装限位开头，上下冲头过紧信号灯亮蜂鸣器报警，机器停止运行。

3.6.7下冲头挡块没有安装或安装不妥当也有传感器报警，机器停止运行。

3.6.8运行中有计速器可自动润滑，滑泵油筛中装有液面开关，当液面低到一定程度时，发出信号“润滑油不足”灯亮蜂鸣器报警，须加润滑油牌号为30#机械油。

3.6.9转位速度可以用“加速”“减速”触摸按钮调整，控制面板上这个速度以每小时生产万片数表示。

3.6.10故障引起蜂鸣器报警，可按消除键排除。

3.6.11遇紧急事项可按左侧紧急开关急停，保护操作人员、机器的安全。

3.6.12运行状态中窗门不能打开，要打开则须在检修状态下。

3.6.13试机片放在回收料存放桶内，压片正常进行后，随时检查称量平均片重，每30分钟称量单片片重，记录在批记录上，单片重超片重差异范围，调整下冲阻尼销。

3.6.14生产过程中或生产结束停机时，先将厚度控制手轮逆时针转动，使片厚增加，速度降到最低档，触摸“停止”按钮设备正常停机。

3.7安装压片机的具体操作

3.7.1安装中模：检查转台上中模紧固螺钉旋出转台，与转台外圈齐平，防止中模装入时与螺钉头部相碰。从上面安装，将中模放入中模孔上，用专用工具穿入上冲孔垂直往下打，保证中模与转盘水平（不能高出，防止损伤刮料板、出片器、加料器；也不能太低，防止积存颗粒），用内六角把紧固螺钉拧紧（必须拧紧，防止由于机速太快，中模甩出，高出转盘损伤设备），手动盘车依次将中模装上，手动盘车检查转盘转动应无卡滞现象。安装时，中模要放置平稳，不能倾斜，保证模孔不被损伤。要先把自动颗粒分装机装配起来，装配的顺序：量杯、下料盘、上料盘、料斗、制袋器。

3.7.2安装上冲模：将上冲杆涂少许油在规定段内插入上冲孔内，用大拇指和食指旋转冲杆，检查上下活动灵活，无卡阻现象为合格。将上冲模依次装上，再依次套上接粉胶皮圈，手动盘车检查冲盘转动无卡阻现象。

3.7.3安装下冲模：松动阻尼销，将下冲杆涂少许油装上，用螺丝刀调节联片端螺丝，上下移动冲模，调至松紧适宜，手动盘车依次装上，再装上下冲导轨保护块，拧紧紧固螺丝（下冲头在出片凸轮最高点时，冲头应高出转盘0.05mm），手动盘车转动应无卡滞现象。

3.7.4安装强迫加料器：先用刀尺、塞尺调水平，将加料器水平推入，手动叶轮将加料器与加料电机连接，将压紧手柄合上，拧紧锁紧螺母（加料器与转盘的间隙标准到0.05mm-0.1mm）。

3.7.5安装定量刮料板：将定量刮料板销钉位置对准装上，拧紧紧固螺丝。

3.7.6安装出片器：调整出片器不能碰到冲头为易（不能太高，片子碰到出片器后易出现片子掉边、碎片现象；不能太低，易碰伤冲头及擦大盘现象）拧紧紧固螺丝，手动盘车检查是否有卡滞或擦大盘现象。

3.7.7依次装上防护盖、料斗、中盘及下冲盘吸粉导向装置。

3.7.8全部装完后，手动盘车检查冲盘转动无卡阻现象，关闭左侧门，装上出片导向装置。

3.7.9安装好筛片器，调节好吸尘装置。

3.7.10压片中的注意事项：

（1）要经常对冲模进行严格探伤化验和外形检查，要无裂缝、无变形、无缺边、硬度适宜、尺寸准确，发现不合格的禁止使用，防止设备遭受严重损坏。

（2）备开始运转时，先打开除尘机的开关，再打开截止阀；设备停止后，先关闭截止阀，再关闭除尘机。

（3）用中如发现机器震动异常或发出不正常的声音，应立即停机检查。

（4）尽可能的避免机器不压药片时空转，如机器要不存药片空转则填充和厚控调节器一定要预先调节增大，一般情况下，无填充料应立即停机。

（5）机前逐渐减下压力，将压力速度降到较低时再停机。

（6）玻璃门时要特别小心，由于支撑玻璃门的气弹簧力量很大，关玻璃门时用力拉住门把，轻轻将门关上，否则容易损坏玻璃。

（7）工作过程中，现场要保持干净、整洁，物料、工器具应按定制管理图放置。

3.7.11在设备运行中，工作人员要注意的事项：

（1）设备运行中，严禁填加润滑油。

（2）设备运行中，严禁调加料器、刮料板和出片器。

（3）要时常检查各部件紧锢螺钉，不得有松动，保持干燥和清洁。

（4）拆冲模时要轻拿轻放、摆放整齐、禁止上下冲头正对正放着，一面擦伤冲头。

4.片剂的检查项目

4.1装量抽查通电预热开机检查无异常的天平，调整水平调节脚，使用前或位置移动时，都应校准。生产过程中，质量员要定时加料，压片过程中每隔半个小时称一次单片片重（10片）平均片重要随时检查，若生产过程中抽查不合格，质量员应马上通知主机长，停车调整，再次抽查确认合格后，可正式运行。

4.2次品检查工作人员戴灭菌手套，随时把不合格的产品拣出，把片剂放入回收料桶内。每批生产结束后，装量不合格的产品要作为回收料。回收料要与中转

站工作人员一起称重记录，与质量检查人员复核并贴上不合格标签送不合格品暂存间存放。

5.入库管理

将合格品送至中转站，与中站人员一起称重，贴好中间产品标签，表明产品名称、规格、批号、状态、毛重、净重、岗位签名、日期、中转站签名，并在批记录上签字，批纪录必须要有符合性、真实性、完整性、可追溯性，将当班入库总筐数和入库总数记录在交接班记录和批记录上，由中转站人员在批记录上复核和签字，并填写《生产请验单》请验。

6.退库管理

如果机器坏了需要大修，而该批物料无法完成，则要把该批无聊退回中转站并与中转站人员一起称重、复核，做好退库记录。

7.生产过程中经常出现的问题及处理方法

7.1装量不好的原因（单片片重擦低限），分析其原因如下：

7.1.1下冲的问题，下冲紧会影响装量。

7.1.2物料不好也会影响装量。

7.1.3轨道阻塞、上下冲磨塞会影响装量。

7.2片面不好的原因

7.2.1主要是因为设备、安装、冲模、物料等一些问题。

7.2.2片面出现铁屑是因为加料器与大盘的间隙太小摩擦引起的。

7.2.3片面有黑点、脏东西要用吸尘器吸吸接粉胶皮圈，有可能是接粉胶皮圈内的脏东西，其次再看看物料。

7.2.4如有大量铁屑出现要立即停机。

7.3片面有道划痕应如何解决

7.3.1点动找出有划痕的片子对应的下冲，调换下冲。

8.结语

本文从片剂的制备工艺及相关压片机设备的工作原理、操作规程及清洁与处理几个方面的要点作了简要阐述。本压片机和标准操作规程投入使用以来，其制备的片剂均能达到合格要求。因此，只要使用方法正确，严格执行操作规程，定

期做好设备验证，进行严密的监测，使用上述装置设备均可为药品生产提供坚实的基础。希望本总结能给相同或相似设备的使用和维护提供一些借鉴。

致谢

感谢威海迪沙药业有限责任公司给了我一个实习的机会，让我在此得到锻炼和学习。在实习期间公司领导对我的工作指导让我受益匪浅，使我的理论得到了实践。感谢我的班长，在他的帮助下使我顺利的完成了实习及论文的撰写，感谢经理对我工作的安排，教会了我许多口服固体制剂车间的许多东西。

感谢山东药品食品职业学院的领导，使我在这个美丽的校园里度过了充实而又丰富的大学生活。

感谢初老师在百忙之中牺牲自己的休息时间为我指导修改论文。感谢我所有的任课老师，是在您们辛勤的教导下我才能学到那么多知识，感谢我的班主任曲晨老师，在生活学习上给我无微不至的关怀和帮助，在此谨向初老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。感谢我所有的任课老师，是在您们辛勤的教导下我才能学到那么多知识，感谢所有药学院的老师们，真诚的说声：“老师您辛苦了。”

参考文献

[1]药品生产验证指南.国家食品药品监督管理局药品安全监督司及药品认证管理中心，化学工业出版社，2003

[2]中华人民共和国药典，国家药典委员会。化学工业出版设，2005

[3]中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）。

[4]威海迪沙药业制造一部生产文件。

[5]威海迪沙药业制造一部压片机的操作文件，2008