常用固体分散技术

中国畜牧兽医报/2008年/5月/4日/第011版

动物保健

常用固体分散技术

卢胜明　李英伦

固体分散技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散的难溶性、肠溶性材料中，呈固体分散体。

固体分散技术是上世纪60年代初开始发展起来的新技术，研究表明，应用固体分散技术，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出速率及生物利用度。近年来，采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散技术，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。其中后3种剂型在兽药生产中有重要意义。目前固体分散技术在兽药制剂中应用极少，在国内兽药制剂技术普遍偏低的情况下，固体分散技术为兽药的剂型改革提供了新途径。

载体材料

固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，几种载体材料可联合应用，以达到所要求的效果。

水溶性载体材料常用的有高分子聚合材料、表面活性剂、有机酸以及糖类等。

(1)聚乙二醇类。聚乙二醇类具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中黏度骤增，可防止药物聚集。（2）聚维酮类。聚维酮化学名称为聚N 一乙烯基毗咯烷酮，为高分子聚合物。无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对多种药物有较强抑晶作用，但成品对湿稳定性差。PVP医药上常用规格包括PVPk15、PVPk30、PVPk90等。(3)表面活性剂类。作为载体材料的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大。常用的有泊洛沙姆，一种环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，为片状固体，毒性小，对黏膜刺激性极小。（4）有机酸类。该类载体材料的分子量较小，如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。此类一般不适用于对酸敏感的药物。

难溶性固体材料（1）纤维素。乙基纤维素，溶于有机溶剂，有较大黏性，载药量大，稳定性好。EC固体分散体中释药率受扩散控制，EC用量对释药速度有很大影响。在EC固体分散物中加入羟丙基纤维素。PVP、PEG等水溶性物质作孔调节释药速度，可获得理想的缓释效果。（2）聚丙烯酸树脂类。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对机体无害，多用于制备缓释性的固体分散体。为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料。常用品种有聚丙烯酸树脂。（3）其他类。常用的有胆固醇β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料。

肠溶性载体材料（l）纤维素类。常用的有醋酸纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酚酸酯及羧甲基纤维素等，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道中释放和吸收、生物利用度高的固体分散。（2）聚丙烯酸树脂类。常用Ⅱ及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH值大于6的介质中溶解，后者在pH 值大于7以上的介质中溶解，两者可合用，制成缓释型固体分散体。

常用固体分散技术

不同药物采用何种分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等，常用下列5种方法制备固体分散体。

熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将此熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使其骤冷成固体。再将此固体在

一定温度下放置变脆，成易碎物，放置温度及时间视不同的品种而定。本法的关键在于必须由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、柠檬酸、酸类等。

溶剂法溶剂法即共沉淀法。将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。本法适用于对热不稳定或易挥发的药物。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。但本法有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。

溶剂—熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不得超过10%，否则难以形成脆而易碎的固体。本法适用于液态药物，且只适用于剂量较小的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用本法。

溶剂—喷雾（冷冻）干燥法将药物与载体材料共溶于溶剂中，再喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂—喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1－C4的低级醇或其混合物。溶剂干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。此法污染少，产品含水量低（0.5%以下）。常用的载体材料有PVP类、PEG类、β一环糊精、甘露醇、乳精、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。

研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的固体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

制备固体分散体应注意的问题

（1）固体分散技术宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物的含量不应太高。一般载体材料的重量应大于药物的5倍~20倍。液态药物在固体分散中所占一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

（2）固体分散体在储存过程中可能会逐渐老化。老化与药物浓度、储存条件及载体材料的性质有关，因此选择合适的药物浓度，应用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，选择合适的储存条件，以防止或延缓老化。

应用固体分散技术制备固体分散体，存在着很多亟待解决的问题。随着新的固体分散载体的不断出现及固体分散技术的不断发展，这一新型制剂技术将会广泛应用于兽药制剂生产和新药的开发中。今后速效、高效制剂将会有突破性的发展，其中应用固体分散技术来制备控释、缓释制剂是当前较为新颖的研究课题。

固体分散体题目及答案

固体分散体、微囊 练习题： 一、名词解释 1．固体分散体：是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。 2．包合物：是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构形成的超微粒分散物。 3．微囊：是利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹而成微型胶囊。 二、选择题 （一）单项选择题 1．以下应用固体分散技术的剂型是D A.散剂 B. 胶囊剂 C.微丸 D.滴丸 E.贴片 2．下列有关环糊精叙述中，错误的是A A.环糊精是由环糊精葡萄糖转位酶作用于淀粉后形成的产物 B是水溶性、还原性白色结晶性粉末 C.是由6-10个葡萄糖分子结合而成的环状低聚糖化合物 D.结构为中空圆筒型 E.其中以β-环糊精溶解度最小 3．以下利用亲水胶体的盐析作用制备微囊的方法是A A.单凝聚法 B.复凝聚法 C.溶剂-非溶剂法 D.界面缩聚法 E.喷雾干燥法 4．用β-环糊精包藏挥发油后制成的固体粉末为B A.固体分散体 B.包合物 C.脂质体 D.微球 E.物理混合物 5．包合物制备中，β-环糊精比α-环糊精或γ-环糊精更为常用的原因是B A.水中溶解度最大 B.水中溶解度最小 C.形成的空洞最大 D.分子量最小 E.包容性最大6．固体分散体中药物溶出速率快慢顺序正确的是D A.无定型＞微晶态＞分子状态 B.分子状态＞微晶态＞无定形 C.微晶态＞分子状态＞无定形 D.分子状态＞无定形＞微晶态 E.微晶态＞无定形＞分子状态 7．下列哪种材料制备的固体分散体具有缓释作用C A．PEG B．PVP C．EC D．胆酸 E．泊洛沙姆188 8．固体分散体存在的主要问题是A A.久贮不够稳定 B.药物高度分散 C.药物的难溶性得不到改善 D.不能提高药物的生物利用度 E.刺激性增大 9．β-环糊精结构中的葡萄糖分子数是C A．5个 B. 6个 C. 7个 D. 8个 E. 9个 10．制备固体分散体，若药物溶解于熔融的载体中呈分子状态分散者则为B A.低共熔混合物 B. 固态溶液 C. 玻璃溶液 D.共沉淀物 E.无定形物 11. 以下属于可生物降解的合成高分子材料为A A.聚乳酸 B.阿拉伯胶 C.聚乙烯醇 D.甲基纤维素 E.聚酰胺 12. 单凝聚法制备微囊时，加入硫酸钠水溶液的作用是A A.凝聚剂 B.稳定剂 C.阻滞剂 D.增塑剂 E.稀释剂 13.以下有关微囊的叙述中，错误的是E

姜黄素固体分散体的制备及脂质体的制备

实验十八固体分散体的制备及体外溶出度考察 一、实验目的 1.掌握熔融法制备固体分散体的工艺流程和操作； 2.熟悉固体分散体的鉴别方法； 3.了解固体分散体常用的载体材料。 二、实验指导 固体分散体是药物与载体形成的以固体形式存在的分散系统，其具有以下优点：（1）提高水难溶性药物的生物利用度；（2）控制药物释放；（3）提高药物稳定性；（4）掩盖药物的不良气味和刺激性；（5）液体药物固体化。药物制备成固体分散体后可根据需要再制成适宜剂型，如胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂、滴丸剂等。 固体分散体的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。常用的水溶性载体材料有：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆188（pluronic F68）等，多用于制备速释型固体分散体。难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料，包括乙基纤维素（EC）、含季铵基团的丙烯酸树脂（EudragitE、RL、RS等）棕榈酸甘油酯、巴西棕榈蜡等。肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、聚丙烯树脂（Eudragit L、Eudragit S）等。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。 固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法、溶剂喷雾干燥法或冷冻干燥法。其中，熔融法是指将载体加热至熔融后加入药物搅匀，迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置使成为易碎物，适用于熔点较低的载体材料，如聚乙二醇类。溶剂法又称共沉淀法，是将药物与载体共同溶解于有机溶剂中，再除去溶剂，使药物与载体材料同时析出，经干燥得到固体分散体，适合于易溶于有机溶剂、熔点较高的载体材料，如PVP、EC等。 药物与载体是否形成固体分散体及药物的分散状态可通过溶出速度、平衡溶解度、熔点的测定、X-射线衍射、差热分析及偏光显微镜等方法验证。 三、实验仪器与材料 1. 仪器与器皿：蒸发皿、培养皿、研钵、不锈钢微量药勺（刮）、玻璃棒、80目筛网、1 mL 移液管、10 mL容量瓶、干燥器、水浴锅、冰箱、电子天平、紫外分光光度计、溶出仪等。 2. 材料与试剂：姜黄素原料、姜黄素对照品、PGE6000、N, N-二甲基甲酰胺（DMF）、十二烷基硫酸钠（SDS）、一次性注射器（5 mL）、一次性针头滤器（水系，0.45 μm，13 mm）、5 mL离心管、无水氯化钙等。

固体分散技术--药剂研发技术经验总结

固体分散技术在药剂学中的研究进展 [作者：未知来源：医学资讯网【字体：小大】繁体版］ 摘要综述了近年来国内外固体分散技术在药剂学中的应用进展，讨论了迄今固体分散技术研究过程中的一些主要发展，包括制备及影响因素、稳定性、释药、各种剂型等，指出了它的发展前景和尚待解决的问题。 在药剂学中，常采用固体分散技术来提高难溶性药物的溶解性能，从而来提高药物的生物利用度，增加药效。 1、药物/聚维酮（PVP）系统 PVP在许多有机溶剂和水中都具有良好的溶解能力，因此通常用溶剂法来制备以PVP为载体的固体分散物。 PVP主要用于提高水难溶性药物的溶出，通常可以将之与主药共同溶于溶媒中，然后采用真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥等方法除去溶剂，最终形成药物与PVP的共沉淀物。 药物/PVP系统的释药行为受多种因素影响。单从PVP的用量来看，通常得到的结论是随着PVP用量的增大，药物在水中的溶出速率和溶出程度都有所提高。 不同型号的PVP对固体分散物的释药效果也有很大影响。一般随着PVP相对分子质量的增加，粘度也随之增加，不同相对分子质量的PVP与药物的相互作用强度不同。 药物/PVP固体分散系统一般应选用药物和PVP都能溶解的溶剂或混合溶剂。 在用PVP制备共沉淀物的过程中一般都会遇到所得物粘稠、溶媒难以除尽的问题，而且最后产物一般都具有很强的引湿性，这种情况可尝试采用溶剂沉积法解决 2、药物/聚乙二醇（PEG）系统 一般使用相对分子质量为1000～20000的PEG作为固体分散体载体，由于这个范围内的PEG的熔点都很低，所以一般采用熔融法制备。PEG在水中的溶解良好，也能溶于多种有机溶剂，所以也可以采用溶剂法制备。 PEG固体分散体一般是低共融物或固体溶液。 PEG的相对分子质量对药物/PEG系统的释药影响比较复杂。对不同的药物，呈现不同的结果。 3、药物/丙烯酸树脂（EU）系统 EU是甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的统称。以丙烯酸树脂作为载体制备固体分散体来改变药物溶解性能的研究很多，一般都采用溶剂法制备。 4、药物/乙基纤维素（EC）系统 EC是纤维素的乙基醚，用其为载体制备固体分散体常应用在缓控释方面。一般采用溶剂法制备，其优点是不易吸湿。 5、其他 5.1羟丙基甲基纤维肽酸酯（HPMCP） HPMCP是一种肠溶材料，制备固体分散体最为常用的型号是HP-55，其在pH值5.5开始溶解周。以HPMCP为载体制备固体分散体来改变药物的溶解性能和提高生物利用度有很多成功的报道。 5.2尿素尿素是最早应用到固体分散技术的辅料之一，在水中和许多有机溶剂中都有很好的溶解度。但由于尿素所形成的固体分散物中很多溶解性提高得不如其他辅料显著，而且相当部分形成的是简单的低共熔混合物，所以现在不常用于固体分散体的载体。

固体分散体制备技术

固体分散体制备技术进展 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系，固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。 研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化，也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散技术是指制备制剂时将固体药物，特别是难溶性药物高度分数在另一种固体载体中的新技术。其主要特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。1961年Sekiguchi等【1】提出了固体分散体（solid dispersion,SD）的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺快，1963年Levy等制得分子分散的固体分散体,溶出速率增高,也更易吸收。固体分散体在中药制剂上的应用始于1970年芸香油滴丸的上市。Chiou等【2】于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。1978年Francois等【3】

首次提出固体分散体在熔融时装入硬胶嚷中，在室温下固化。此后,人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的多用于改变难溶性药物的溶解性能，制备高效，速效制剂，所采用辅料的品种越来越多，工艺也趋于成熟。 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[4]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早实际应用却是丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。 １固体分散体增加药物溶出的机制 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ?Ｓ?Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物

固体分散体的制备

固体分散体的制备 沈阳药科大学 药物制剂实验教学中心

一、实验目的 1.掌握共沉淀法及溶剂-熔融法制备固 体分散体的制备工艺。 2.初步掌握固体分散体形成的验证方法。

二、实验指导 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用性质不同的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物释放及控制药物于小肠释放等。固体分散体为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。

固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合使用载体。若达到增加难溶性药物的溶解度和溶出速率用药目的，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。

固体分散体的类型有，固体溶液，简单低共溶混合物、共沉淀物。 固体分散物制备方法有熔融法、共沉淀法、溶剂熔融法。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。可选择下列方法溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法等进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态或药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物溶出具有促进作用。

三、实验内容与操作 尼莫地平-PVP共沉淀物的制备 1.处方 尼莫地平0.2g PVPk30 1.0g

常用固体分散技术

中国畜牧兽医报/2008年/5月/4日/第011版 动物保健 常用固体分散技术 卢胜明　李英伦 固体分散技术通常是将一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形态分散在另一种水溶性材料或分散的难溶性、肠溶性材料中，呈固体分散体。 固体分散技术是上世纪60年代初开始发展起来的新技术，研究表明，应用固体分散技术，可显著改善难溶性药物的溶解度、溶出速率及生物利用度。近年来，采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散技术，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成胶囊剂、片剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。其中后3种剂型在兽药生产中有重要意义。目前固体分散技术在兽药制剂中应用极少，在国内兽药制剂技术普遍偏低的情况下，固体分散技术为兽药的剂型改革提供了新途径。 载体材料 固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类，几种载体材料可联合应用，以达到所要求的效果。 水溶性载体材料常用的有高分子聚合材料、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 (1)聚乙二醇类。聚乙二醇类具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中黏度骤增，可防止药物聚集。（2）聚维酮类。聚维酮化学名称为聚N 一乙烯基毗咯烷酮，为高分子聚合物。无毒，熔点较高，对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对多种药物有较强抑晶作用，但成品对湿稳定性差。PVP医药上常用规格包括PVPk15、PVPk30、PVPk90等。(3)表面活性剂类。作为载体材料的表面活性剂大多含有聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大。常用的有泊洛沙姆，一种环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，为片状固体，毒性小，对黏膜刺激性极小。（4）有机酸类。该类载体材料的分子量较小，如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。此类一般不适用于对酸敏感的药物。 难溶性固体材料（1）纤维素。乙基纤维素，溶于有机溶剂，有较大黏性，载药量大，稳定性好。EC固体分散体中释药率受扩散控制，EC用量对释药速度有很大影响。在EC固体分散物中加入羟丙基纤维素。PVP、PEG等水溶性物质作孔调节释药速度，可获得理想的缓释效果。（2）聚丙烯酸树脂类。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对机体无害，多用于制备缓释性的固体分散体。为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料。常用品种有聚丙烯酸树脂。（3）其他类。常用的有胆固醇β-谷甾醇、棕榈酸甘油脂、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料。 肠溶性载体材料（l）纤维素类。常用的有醋酸纤维素酯、羟丙基甲基纤维素酚酸酯及羧甲基纤维素等，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道中释放和吸收、生物利用度高的固体分散。（2）聚丙烯酸树脂类。常用Ⅱ及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH值大于6的介质中溶解，后者在pH 值大于7以上的介质中溶解，两者可合用，制成缓释型固体分散体。 常用固体分散技术 不同药物采用何种分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等，常用下列5种方法制备固体分散体。 熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将此熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使其骤冷成固体。再将此固体在

固体分散制剂技术的原理与发展历史

固体分散体制剂技术的原理与发展历史 药本九九尹超群 3031999024 ［摘要］固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一综述。 ［关键词］固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度 固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[1]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能， 加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早出现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。1956年Bjornssion等开始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。但大多数学者仍认为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1961年）制备磺胺噻唑（ST）—尿素固体分散物开始逐渐发展起来的一种新方法。 近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载体制备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一简略介绍。 １固体分散体增加药物溶出的机制［２］ 口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ·Ｓ·Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物表面积，Ｃ为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。 2 固体分散体分类 固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。 2.1 速释型固体分散体。 速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。 对于难溶性药物而言。利用水溶性或体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h 内方吸收44.3％，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。

固体分散体制备技术研究进展

固体分散体制备技术研究进展 赵宝国1杨绍军2 （1.吉林工业职业技术学院学生处； 2.吉林工业职业技术学院质量与安全系，吉林吉林132000） 摘要：将药物制备成适当的固体分散体，能够提高药物的生物利用度，也可控制药物的 靶向释放，固体分散体的研究对药物制剂研发工作具有重要意义。综述了近些年来几种用于制备药物固体分散体的新技术及今后的研究方向。 关键词：固体分散体；制备方法；进展中图分类号：R944 文献标识码：A 作者简介：赵宝国（1987-），男，助教，研究方向：化学工程与技术 固体分散体(Solid Dispersion)通常是指将一种难溶固体药物以分子、微晶或无定形等状态高度分散到另一种固体载体中形成的分散体系[1]。将药物制成固体分散体的制剂技术称为固体分散技术，此技术利用不同性质的载体使药物处于高度分散状态，从而有针对性地达到不同的用药目的：通过提高难溶药物的溶出度，提高药物的吸收和生物利用度(水溶性载体)；控制药物在小肠内释放(肠溶性载体)；延缓药物释放(难溶性载体)[2]。 1常用载体材料 固体分散体系中，载体材料的性质与固体分散体的制备工艺决定着药物的溶出度，载体应具有生理惰性、无毒；来源广泛，成本低；不与药物发生化学反应，不影响药物药效与含量的测定等特点。载体材料主要分为水溶性、肠溶性和难溶性载体等三类 [3] 。其中水溶性载体有聚乙二醇 （PEG ）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP ）、糖类、尿素、聚氧乙烯及β环糊精衍生物等；常用的肠溶性载体有纤维素类和聚丙烯酸树脂类两种[4]；难溶性载体有乙基纤维素、胆固醇、聚丙烯树脂类、乙基纤维素、蜂蜡、脂质体类等。 2制备固体分散体新方法 固体分散技术从上世纪六十年代提出以来， 各国工作者对其技术的改进与探索进行了大量实验研究，也得到了长足的发展，制备固体分散体的传统方法有：熔融法、溶剂法、研磨法等，近些年来一些新技术和新方法被应用到制备固体分散体中，主要包括超临界流体技术、热熔挤出技术、电沉积技术、推拉式渗透泵技术、流化床包衣技术、微波照射技术等。 2.1超临界抗溶剂（supercritical anti-solvent ，SAS ）技术 SAS 技术是超临界流体技术的主要分支之一，在近些年的研究中多用于制备固体分散体，其主要特点有：制备过程无光照且操作温度低，适合制备光敏、热敏的药物；操作工艺简单，制备参数易于控制，重现性好；制备过程无有机溶剂残留，对环境污染小[5]。SAS 技术原理是将被制备的药物溶解于某种溶剂中(乙醇，甲醇，二氯甲烷等)形成溶液，当作为抗溶剂的超临界流体(通常为CO 2)与该溶液充分接触时，超临界流体扩散到溶剂中使溶液迅速膨胀，原溶液迅速过饱和而形成晶核析出溶质微粒[6]。 Wang 等[7]应用SAS 技术以聚乳酸为负载材料成功制备了羟基喜树碱的固体分散体，由扫描电镜看到，粒径尺寸主要集中在800nm 左右，固体分散体主要呈球形，聚乳酸在固体分散体中的 第30卷第3期圆园员6年第3期 Vol.30No.3NO.3.2016 技术与教育TECHNIQUE &EDUCATION

实验十+固体分散体的制备验证

实验十固体分散体的制备与验证 一、实验目的 １．掌握共沉淀法制备固体分散体的制备工艺。 ２．初步掌握固体分散体形成的验证方法。 二、基本概念及实验原理 固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、无定型或微晶等状态均匀分散在固态载体物质中所形成的分散体系。固体分散体的主要特点是利用不同性质的载体使药物高度分散以达到不同要求的用药目的：提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；或控制药物在小肠释放等。固体分散体作为中间产物，可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等。 固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。载体材料在使用时可根据制备目的选择单一载体或混合载体。若以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率为目的时，一般可选择水溶性载体材料，如聚乙二醇类，聚维酮类等。 固体分散体的类型有：固体溶液、简单低共溶混合物、共沉淀物。固体分散体制备方法主要有熔融法、溶剂法、溶剂熔融法等。固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、无定形态、胶体状态、微晶状态。物相的鉴别方法有溶解度及溶出速率法、热分析法、粉末X射线衍射法、红外光谱法、紫外光谱法等，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。 固体分散体的速释原理是药物分散状态，即药物所形成的高能态可增加药物溶出度，同时载体材料对药物的溶出具有促进作用。 三、实验内容与操作 1.黄芩苷-PVP共沉淀物的制备 1.处方 黄芩苷 0.5g PVPk-30 4.0g 2.操作 （1）黄芩苷-PVP共沉淀物的制备称取黄芩苷0.5g，PVPk-30 4.0g，置蒸发皿内，加入无水乙醇10ml，在60-70℃水浴上加热溶解，在搅拌下快速蒸去溶剂，取下蒸发皿，置氯化钙干燥器内干燥、粉碎，即得。

固体分散制备技术

超临界C02法制备尼莫地平固体分散体 采用高效液相法(HPLC)测定尼莫地平在不同介质中的溶解度，紫外分光光度法测定尼莫地平固体分散体中药物的含量和体外溶出度。方法学考察结果表明这些分析方法线性关系良好，回收率较高，日内、日间精密度的相对标准偏差(RsD)均低于2％，方法准确可靠。以尼莫地平的体外溶出度为指标，在单因素实验考察的基础上，采用正交实验优化临界C02法制备尼莫地平固体分散体的工艺条件。根据实验结果确定了超临界C02法制备尼莫地平固体分散体的优化工艺条件为：聚乙烯吡咯烷酮为载体材料，尼莫地平与PVPK30的比例1：8，超临界C02制备温度55℃，压力25MPa，时间7h。将制备所得的固体分散体进行体外溶出度实验，药物在60rain的累积溶出率为97．66％，显著高于溶剂法制备所得固体分散体在60min的累积溶出率74．67％。差示扫描量热实验(DsC)表明药物以无定型或分子状态存在于固体分散体中；而溶剂法制备所得的固体分散体中，部分ND与PVPK30形成玻璃态固熔体，部分ND依旧以晶体形态存在。 尼莫地平(Nimodipine)为第二代1，4-双氢吡啶类钙通道阻滞药，通过抑制钙离子进入细胞而抑制血管平滑肌细胞的收缩，又具有较高的亲脂性而易通过血脑屏障，从而对脑动脉有较强的作用。尼莫地平通过对与钙通道有关的神经元受体和脑血管受体的作用，保护神经元的功能，扩张脑血管并改善脑供血，增加脑的缺血耐受力，明显地降低蛛网膜下腔出血患者的缺血性神经损伤及死亡率。用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋均有较好的效果。且副作用小，安全度大，不会引起盗血现象，少见有肝、肾功能改变。另有抗抑郁，改善学习、记忆功能，降低红血球脆性、血浆粘稠性和抑制血小板聚集的作用。 固体分散技术 本研究的目的与意义：由于尼莫地平在水中的溶解度极低，进入体内后很大一部分药物始终以聚集体的形式分散在胃肠液中，达不到分子态，不能实现跨膜吸收；且在吸收过程中存在肝首过作用，口服绝对生物利用度很低(仅为5％～15％)，严重影响了药物疗效的发挥。因此溶出度是其生物利用度的限速步骤。本研究的目的：应用超临界C02流体技术制备尼莫地平固体分散体，以期提高尼莫地平的体外溶出速率。本研究的意义：探索超临界C02流体技术制备固体分散体的工艺条件，开辟了超临界C02流体技术制备固体分散体的新方法。心脑血管疾病是目前全世界范围内危害人类健康生命的第一杀手，其发病率和死亡率已超过肿瘤而跃居世界第一。二氢吡啶类钙通道拮抗剂尼莫地平在脑血管疾病的治疗中因疗效显著、副作用小而备受重视，但是目前临床的尼莫地平普通剂型因溶解度低、溶出速率缓慢而严重影响了药物疗效的发挥。本研究将尼莫地平制备为速释胶囊剂，显著地提高了药物的体外溶出速率，有利于药效的发挥。 采用熔融法、溶剂法和超临界C02法制备了ND固体分散体。 1．采用HPLC法测定ND在各种介质中的溶解度；紫外分光光度法测定ND固体分散体中 药物的含量和体外溶出度。 2．采用超临界C02法制备了ND固体分散体。通过单因素影响实验考察及正交实验优化超 临界C02法制备ND固体分散体的工艺条件，根据直观和方差分析结果得到超临界C02制 备ND固体分散体的优化工艺条件为：制备压力25MPa，温度55℃，ND／PVPK30配比为 1：8。将优化工艺条件制备所得的ND固体分散体进行体外溶出度实验，分散体在60min的 累积溶出率为97．66％，与熔融法、溶剂法相比显著高于溶剂法制备所得ND固体分散体在 60min的累积溶出率74．67％。DSC实验表明ND以无定形状态或分子状态存在于固体分散 体中。 3．进行了ND固体分散体稳定性实验考察，高温、高湿和光照实验结果表明ND固体分散

固体分散技术

固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。制剂中难溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放一吸收影响很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往往生物利用度很低、这就需要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。 固体分散体技术 - 作用及特点 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体、无定型或微晶状态分散在载体中，比表面积增加，溶出速度加快。如：以PEG 20000为载体制备的阿司匹林-PEG 20000（1：9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物尼莫地平与聚乙二醇类经加热熔融形成简单低共熔物，实验表明，尼莫地平-PEG固体分散体可提高尼莫地平的体外溶出度。延缓释药速度 近年来，固体分散体技术又被应用于缓释制剂的产品开发中，通过选用适宜的载体材料（不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等）和适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，来获得释药速度理想的缓释固体分散物。如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用。又如：以水不溶性聚合物EC为载体，用溶剂法制备的酮洛芬级释固体分散体，其体外释放行为均符合Higuchi方程。 提高难溶性药物的生物利用度 难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用。实验表明，以 PEG 4000 -葡萄糖（1：1）为联合载体与异丁基哌嗪力复霉素（2：1）制成的固体分散体，其体外溶出效率好，生物利用度高。以PEG 6000为载体、用熔融法制备的无环鸟苷固体分散体，也同样具有较好的生物利用度。 提高药物的稳定性 固体分散体技术 不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。孙淑英等用熔融法或溶剂法将硝苯地平（NEP）与PEG固体先制成固体分散物，再与亲水性高分子材料HPMC等制成缓释片剂。释放度与稳定性实验表明，该缓释片不仅能达到缓释目的，而且具有良好的稳定性。