肺动脉高压形成的机制

肺动脉高压形成的机制

一、解剖因素：

1、支气管及其周围组织的慢性炎症常累及肺小动脉，引起肺小动脉炎症和血管壁增厚伴痉挛或纤维化，造成官腔狭窄甚至闭塞。

2、肺气肿引起肺泡内压增高，压迫肺泡毛细血管，使管腔狭窄或痉挛，进而肺循环阻力增加。

3、严重肺气肿可造成肺泡壁破裂、融合，毛细血管网毁损，血管床减少。

4、肺间质纤维化、费尘沉着病，反复肺血管栓塞及特发性肺动脉高压等、也可造成肺循环阻力增加。

二、功能因素：

缺氧、高碳酸血症、呼吸性酸中毒，通过神经-体液机制，引起肺血管收缩、痉挛，肺循环阻力增加。

三、血容量增多及血液粘稠度增加：

1、慢性缺氧引起继发性红细胞增对多，血液粘稠度增加、肺循环阻力增加。

2、缺氧、高碳酸血症使交感神经兴奋，肾小动脉收缩，肾血流量减少，造成水、钠潴留，血容量增加，肺循环阻力增加。

肺动脉高压的病理机制

肺动脉高压的病理机制 发表时间：2012-02-22T09:10:04.013Z 来源：《医药前沿》2011年第24期供稿作者：韦思尊梁健黄景彬 [导读] 肺动脉高压的发生发展是一个复杂、多因素的病理生理过程。 韦思尊梁健黄景彬 ( 广西中医学院附属瑞康医院重症监护科广西南宁 5 3 0 0 1 1 ) 【摘要】肺动脉高压是包括各种病理组织类型并和各种继发性疾病状态有关的血管病临床综合症，其临床特点是肺血管阻力升高，组织学表现为明显的血管增生，纤维化，重构和血管梗阻。肺动脉高压的发生发展是一个复杂、多因素的病理生理过程。由于患者的遗传易感性，加上各种内源性和外源性的刺激，导致动脉壁的各个解剖水平的血管效应物复杂的相互作用，使血管收缩，栓塞，炎症反应，导致血管壁重构，细胞增生，血管梗阻。本文对肺动脉高压的病理机制进行综述。 【关键词】肺动脉高压病理机制 【中图分类号】R543.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2011）24-0336-03 肺动脉高压是包括各种病理组织类型并和各种继发性疾病状态有关的血管病临床综合症，其临床特点是肺血管阻力升高，组织学表现为明显的血管增生，纤维化，重构和血梗阻。肺动脉高压的发生发展是一个复杂、多因素的病理生理过程，现在多用“多次打击学说”解释。由于患者的遗传易感性，加上各种内源性和外源性的刺激，导致动脉壁的各个解剖水平的血管效应物复杂的相互作用，使血管收缩，栓塞，炎症反应，导致血管壁重构，细胞增生，血管梗阻。 1细胞水平机制 肺动脉壁和肺循环的多种类型的细胞参与对损伤的特异反应和血管重构的发展。血管内皮细胞是各种损伤（如低氧，剪切应力，炎症，毒素）的中心感受器。下游血管效应物的功能失调会导致血管内皮细胞的损伤和功能障碍。而外膜成纤维细胞或细胞外基质的改变也会导致肺血管病。丛样病变中发现了单克隆细胞扩增，使人们推测晚期的肺动脉高压的发展和以细胞周期和细胞凋亡紊乱为首要特征的癌症相似。炎症细胞和血小板激活在肺动脉高压晚期显得很明显。血液循环或血管壁中的血管内皮祖细胞也是血管壁损伤和修复的重要因素，血管内皮祖细胞的功能障碍也促进肺动脉高压的发展[1]。 2分子机制 2.1遗传因素 理解肺动脉高压的遗传易感性机制对于发现肺动脉高压的根本病理机制是很重要的。原发性肺动脉高压患者约占所有肺动脉高压患者的6%，家系分析显示原发性肺动脉高压是常染色体显性遗传，具有可变的外显率，只有10-20%的遗传携带者发展成为临床型肺动脉高压。 转化生长因子-β受体超家族的突变和肺动脉高压紧密相关，在肺动脉高压的发生起到致病作用。骨形成蛋白受体2（BMPR2），ALK1，endoglin基因编码的蛋白均是转化生长因子-β受体超家族成员，在原发性肺动脉高压患者均检出有上述基因的突变。在家族性肺动脉高压患者已报道有超过140种的B M P R2基因突变。70%的家族性肺动脉高压患者和10-30%的原发性肺动脉高压患者有BMPR2基因突变。失去功能BMPR2基因突变只发现于杂合子，无功能BMPR2基因突变使大鼠于胚胎期死亡。部分家族性和大部分散发性肺动脉高压患者没有BMPR2基因突变，提示其它未发现的基因突变可能促进肺动脉高压的发展 [2,3]。 BMPRⅡ的作用机制复杂，它在肺动脉高压的发展中的作用尚未清楚。B M P RⅡ是丝/苏氨酸激酶活性受体，激活广泛而又复杂的细胞内信号传导通路。BMPRⅡ和其中一种BMP配体结合后，与BMPⅠ型受体形成异源二聚体，并使结合的BMPⅠ型受体磷酸化，接着使Sm a d家族蛋白的其中一个磷酸化后进行核换位，结合到DNA，调节基因的转录。此外，BMPRⅡ激活也可以通过LIM激酶途径， p38/MAP酶/ERK/JNK途径或c-Scr途径进行信号转导，而不需要Smad的激活。 成人的肺血管内皮细胞、中层血管平滑肌细胞和巨噬细胞均表达BMPRⅡ，正常情况下，BMP配体结合到BMPRⅡ是抑制血管平滑肌细胞的生长的，相反，内皮细胞的BMP2和BMP7结合到BMPRⅡ则对内皮细胞凋亡有保护作用。BMPR2突变导致单倍体功能不足，使病人肺组织BMPRⅡ表达减少，BMP信号途径改变。现在广泛接受的假说是，BMP配体对血管平滑肌细胞的抑制作用和对血管内皮的保护作用消失，触发血管增生和重构。支持的证据有：BMP配体不能抑制从有BM PR2基因突变的家族性肺动脉高压患者肺血管获取的血管平滑肌细胞的增殖。从原发性肺动脉高压患者肺血管获取的血管内皮细胞进行培养，B M P2对它的凋亡没有保护作用。这些异常的信号传导通路在肺动脉高压的动物模型上得到证实。无BMPR2突变的家族性肺动脉高压和继发性肺动脉高压患者肺的BM PRⅡ水平均降低。肺血管平滑肌细胞对BMP信号通路的反应似乎是由低氧所调节的[4]。可是BMPR2突变在肺动脉高压的病理机制的确切作用还是不清楚。 五羥色胺信号途径也参与肺动脉高压的病理机制。五羥色胺是血管收缩剂，也是丝裂原，促进平滑肌细胞的增生和肥大。贮存于血小板颗粒的五羥色胺分泌出来，结合到肺动脉平滑肌细胞表面的G蛋白偶联的五羥色胺受体，五羥色胺受体激活，使腺苷酸环化酶和环磷腺苷升高，导致血管收缩。而且，平滑肌细胞表面的五羥色胺运载体把五羥色胺转运入胞浆内，激活平滑肌细胞增生。原发性肺动脉高压患者肺的五羥色胺受体表达和血浆的五羥色胺水平均升高。人们发现先天性血小板五羥色胺吸收缺陷和肺动脉高压的发生有正相关。食欲抑制药右旋酚氟拉明抑制五羥色胺的吸收，促进五羥色胺的分泌，是血循环中羥色胺升高，肺动脉高压发生的危险度增加。大鼠模型还显示五羥色胺受体增加和五羥色胺反应减弱。5-HTT基因突变导致五羥色胺运载体表达加，肺动脉高压发生危险度增加。5-HTT基因的过度表达可以使大鼠在无低氧刺激下自发产生肺动脉高压或使原有肺动脉高压加重。五羥色胺在正常和病理状态下调节肺血管平滑肌细胞的功能，很可能促进肺动脉高压的发展，而它的确切机制不清楚。例如，选择性五羥色胺再吸收抑制剂（S S R I s），提高五羥色胺水平，但抑制其转运，在低氧下减轻而不是促进肺动脉高压的发展。然而，也有母亲使用SS R I s和持续性婴儿肺动脉高压的关联性的报道。所以，现在还不清楚是五羥色胺本身还是它的效应物促进肺动脉高压的发展。五羥色胺还可以影响参与肺动脉高压调节的信号通路，五羥色胺通过调节下游的Sm a d蛋白抑制BMP信号通路。五羥色胺还有可能调节血管生成素-1/Tie信号通路 [5]。 2.2获得性/外源性因素 除了遗传因素以外，肺动脉高压的发生还依赖于各种生理、获得性/外源性刺激。包括慢性缺氧、血红蛋白病、病毒感染、自身免疫性血管病、左向右分流先天性心脏病和食欲抑制剂使用,血小板增多症、中枢神经系统刺激、门静脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、和性别差异。在细胞培养和动物模型中肺血管对低氧的反应进行了的研究。急性和慢性缺氧导致肺动脉高压，而且可能促进晚期肺动脉高压的进

肺动脉高压的炎症发病机制

肺动脉高压的炎症发病机制 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种致残率和病死率均很高的临床综合征，呈进行性加重，以肺血管阻力升高为特征，其产生与血管收缩、血管壁重塑及原位血栓形成3种因素的综合作用有关。肺血管阻力升高引起右心室负荷增加，可导致右心功能障碍[1]。已有研究表明导致肺动脉高压发生发展的机制是多方面的，与多种发病因素有关，包括炎症机制、遗传基因机制、离子通道机制、血管活性物质失衡机制、增殖或/和凋亡机制等。本文就肺动脉高压的炎症发病机制做一综述。 一、炎症的病理学与病理生理学证据 炎性介质能导致肺血管收缩的的观点已被广泛接受，但炎症可引起肺血管重塑是一个较新的概念。 已有研究表明在重度特发性PAH患者的肺部丛状病变存在炎性细胞浸润。在丛状病变血管处聚集有T细胞，B细胞和巨噬细胞，而且只浸润于中层管壁的外面部分和外膜。丛状损害和扩张性病变部分都表现为外膜的炎性浸润。PAH 时肺动脉还有纤维细胞亚群的浸润，也证实循环中单核细胞缺乏而减轻慢性缺氧导致的肺血管重构。V oelker等[2]认为低氧性PAH血管病理血管周围炎症明显，内膜增厚、动脉肌化、内皮细胞功能失调、原位血栓形成、毛细血管和毛细血管前微动脉丧失，血管充血和淤滞，并强调血管内皮生长因子、凋亡及氧化应激在发生机制中的作用。 不少研究发现严重PAH患者循环中炎性因子水平显著升高。参与炎症过程的细胞因子和生长因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6，血小板源生长因子（PDGF-A）以及巨噬细胞炎性蛋白-1α在特发性PAH患者循环中的表达和合成显著增加[3]。Balabanian等[4]发现在重度特发性PAH患者血浆中可溶性CD25、可溶性P- 选择素、可溶性E-选择素、可溶性细胞黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子（vascular cellular adhesion molecule-1，sVCAM-1）及可溶性IL-6等可溶性炎症标记物均显著高于对照组，支持系统性炎症与特发性PAH发病相关。研究认为单核细胞趋化因子（MCP）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α循环水平在特发性PAH患者中显著高于健康人群。MCP-1水平升高在疾病早期尤为明显，提示其可能参与PAH的形成。

肺动脉高压常见问题

肺动脉高压常见问题 一、关于病情 1、问：肺动脉高压分为I期，Ⅱ期，Ⅲ期，和Ⅳ。早期症状有哪些？晚期症状有哪些表现？ 答：肺动脉高压的功能分类与左心衰竭心功能的分类几乎相同。I期日常体力活动没有症状，心功能正常。Ⅱ期患者静息状态下舒适，一般体力活动后出现气短、胸痛、疲劳或近似晕厥。Ⅲ期患者静息状态下可以没有症状，轻微体力活动后出现气短、胸痛、疲劳或近似晕厥。日常活动明显受限。Ⅳ期患者在休息状态下即感气短和疲劳，任何体力活动后都可出现症状，有右心衰竭的征象，任何容易发生晕厥的患者均属该级。我们的医疗水平现不能检测出早期的肺动脉高压，许多患者在确诊时已处于高级别状态。经过治疗，也可以好转进入低级别状态。 2、问：肺动脉压力很高，是否代表病情很严重？ 答：肺动脉压力的高低并不是衡量病情严重的最重要指标，关键在于心功能的改善和肺血管阻力的降低。由于肺血管受损弹性变差，所以即便治疗有效， 恢复的过程也相当缓慢。患者服药后，压力没有降低并不一定表示治疗没有进展。如公式所示；肺动脉压力= 心排血量×肺血管阻力，如心排血量增加，则 肺动脉压力亦有可能不发生变化甚至升高，而这种升高并不预示着病情的加 重，所以各位病友不要有心理负担。 （PS：荆教授提示，有些时候大家可能感觉治疗没有效果，或者效果不佳，但 从医学角度讲并非治疗无效。治疗肺动脉高压如同逆水行舟，能够通过药物的 治疗将病情稳定的控制住并延缓恶化，这本身就是一种进步。所以希望大家能 够定期复查，掌握身体的变化，等待药物的新发展。） 3、问：在家里我们可以进行哪些辅助治疗？ 答：吸氧是目前被认为比较安全有效的辅助治疗方法。但每个人情况不同，吸氧时间不做明确建议。 4、问：我平时都要做那些常规检查?

第九章肺动脉高压与肺源性心脏病

第九章肺动脉高压与肺源性心脏病 肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)是一种临床常见病症，病因复杂，可由多种心、肺或肺血管疾病引起。PH时因肺循环阻力增加，右心负荷增大，最终导致右心衰竭，从而引起一系列临床表现，病程中PH常呈进行性发展。 目前PH的诊断标准为：海平面、静息状态下，右心导管测量所得平均肺动脉压(meanpulmonaryarterypressure，mPAP)>25mmHg，或者运动状态下mPAP>30mmHg。此外，诊断动脉性肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)，除需满足上述标准之外，还应包括肺毛细血管楔压(pulmonarycapillarywedgepressure，PCWP)或左心室舒张末压<15mmHg。肺动脉高压的严重程度可根据静息mPAP水平分为“轻”(26～35mmHg)、“中”(36～45mmHg)、“重”(>45mmHg)三度。超声心动图是筛查PH最重要的无创性检查方法，超声心动图拟诊PH的推荐标准为肺动脉收缩压≥40mmHg。 第一节肺动脉高压的分类 肺动脉高压曾经被习惯性地分为“原发性”和“继发性”两类，随着对PH认识的逐步深入，2003年世界卫生组织(WHO)“肺动脉高压会议”按照病因、病理生理、治疗方法及预后特点将PH分为五个大类，每一大类根据病因及损伤部位的不同又可分为多个亚类，该分类方法对于制定PH患者的治疗方案具有重要的指导意义。美国胸科医师学院(ACCP)和欧洲心血管病学会(ESC)2004年又对此分类法进行了修订(表2-9-1)。 肺动脉高压(PH)、尤其是动脉性肺动脉高压(PAH)具有潜在致命性，早期明确诊断、及时规范治疗是获得最佳疗效的关键，否则患者预后极差。国外研究结果表明，特发性动脉性肺动脉高压(IPAH)多在患者出现症状后2年左右才能确诊，而确诊后的自然病程仅2.5～3.4年。 第二节特发性肺动脉高压 世界卫生组织将原发性肺动脉高压(primarypulmonaryhypertension，PPH)改称为特发性肺动脉高压(idiopathicpulmonaryhypertension，IPH)，是一种不明原因的肺动脉高压。在病理上主要表现为“致丛性肺动脉病(plexogenicpulmonaryarteriopathy)”，即由动脉中层肥厚、向心或偏心性内膜增生及丛状损害和坏死性动脉炎等构成的疾病。 【流行病学】 美国和欧洲普通人群中发病率约为(2～3)/100万，大约每年有300～1000名患者。非选择性尸检中检出率为0.08‰～1.3‰。目前我国尚无发病率的确切统计资料。IPH可发生于任何年龄，多见于育龄妇女，平均患病年龄为36岁。 【病因与发病机制】 特发性肺动脉高压迄今病因不明，目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管收缩

门脉性肺动脉高压

【关键词】门脉性肺动脉高压?高血压?门静脉 肺动脉高压的经典定义为平均肺动脉压（MPAP）升高，静息时＞25mmHg或运动时＞30mmHg［1］。门脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension,PPHTN）是在门静脉高压基础上发生的，以肺动脉压（PAP）升高，肺血管阻力（PVR）增加而肺毛细血管楔压（PCWP）正常为特点的疾病［2］。Mantz等于1951年首先描述了PPHTN［3］，此后陆续有学者报道了这种疾病。在1998年前，PPHTN与其它一些原因引起的肺动脉高压合称为继发性肺动脉高压，以此与原发性肺动脉高压相区别。根据WHO的最新分类，PPHTN不再归为继发性肺动脉高压的一种，而称为肝病或门静脉高压相关的肺动脉高压［4］。 1 发病率 PPHTN是终末期肝病患者的一种并不常见的并发症。关于PPHTN的发病率不同的报道之间差异较大，可能与不同的检测方法和诊断标准有关。后来应用血流动力学的方法检查发现在慢性肝病患者中PPHTN的发生率为2%~5%［5］。PPHTN在准备接受肝移植的终末期肝病患者中的发病率为5%~10%，而在接受原位肝移植手术的患者中发生率可高达16%［6］，该病已日益引起肝移植医师们的广泛关注。患者一般在发现门静脉高压症后4~7年被诊断为PPHTN［5］，只有极少数患者肺动脉高压症状出现在门静脉高压之前。门静脉高压症的持续时间越长，发生PPHTN的风险越大［7］。 2 病理 PPHTN是一种以肺动脉高压为主要特点的肺动脉血管病，其肺动脉病理组织学改变与原发性肺动脉高压类似，表现为丛源性动脉病，动脉中层肥厚，内皮细胞和平滑肌细胞增生，内膜纤维化和小动脉纤维素样坏死［8］。丛状损害是肺动脉高压的特征性改变，多见于肺动脉的末梢分支。内膜增厚、阻塞和丛状损害是血管的突出改变，尤以肺小动脉和细小动脉表现为明显。在狭窄或闭塞的动脉近端可见管腔扩张和新生血管形成。由于缺乏不同的组织学特征，病理上难以辨别PPHTN和其它原因引起的肺动脉高压。 3 发病机制 虽然PPHTN大多发生在肝硬化门静脉高压症患者，但也见于非肝源性的门静脉高压症患者，例如不伴有慢性肝病的门静脉血栓［9］，提示PPHTN的始动因素是门静脉高压而非肝脏疾病。目前，对门静脉高压导致PPHTN的机制仍不完全清楚。 在PPHTN的早期阶段几乎所有的患者均存在高动力循环状态。高心输出量和高动力循环是进展期肝病发展而来的门静脉高压症患者的共同病理生理特点。内脏血容量超负荷和肠壁充血使内毒素和细胞因子释放入内脏循环可能是产生高血流动力学的原因［5］。门静脉高压时，肺血流量的增加导致肺循环血管壁的切应力增加，由此引起的肺血管收缩，及肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增生而导致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压［10］。在这过程中肺血管的重新塑型较之血管收缩引起的张力改变可能起了更大的作用。

肺动脉高压发病机制的探究

延伸阅读 肺动脉高压发病机制的探究 肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高,最终导致患者右心衰竭而死亡的临床病理生理综合征，其病理变化包括肺血管收缩、内膜增生和重构、体内血栓形成，发病机制极为复杂，许多环节仍然不明确，有待于深入研究。且七成多患者是年轻人，通常愈后较差，在西方国家，肺动脉高压已成为逐渐得到重视的一大类心血管疾病。 有关肺动脉高压发病机制的研究也成为了国内外的学术热点。以往的研究表明，在肺动脉高压形成过程中，以下3种途径起着重要的作用：①花生四烯酸途径：导致前列腺素I2降低，血栓素A2升高，引起血管平滑肌细胞收缩。②NO途径：NO合成减少，cGMP水平降低，平滑肌细胞收缩。③内皮素途径：内皮素引起平滑肌细胞收缩。最近的研究表明，一些细胞因子、信号通路、基因表达、离子通道功能等发生改变后，血管内大量异常增殖反应，导致了不可逆性肺血管的重构、肺动脉高压形成的结局，而且它们之间并不是独立的，有很多的相互作用。下面就近年来研究较多且热门的机制予以概述。 1、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，serotonin，5-HT) 已有研究证实，一些减肥药物，如右芬氟拉明、阿米雷司及其衍生物可以促进5-HT的释放，抑制5-HT再摄取及降解，可提高血浆中游离的5-HT的浓度。而服用这些药物的人群，发生肺动脉高压的概率较未服用药物的人群大得多。故而针对5-HT展开了大量的研究。5-HT

是一种在哺乳动物大脑皮质层及神经突触内含量很高的单胺类神经递质。在外周组织，5-HT 是一种强血管收缩剂。主要由肠道内肠嗜铬细胞分泌，首先经过肝脏代谢经血流到达肺，最后进入体循环。正常生理条件下血浆中游离的5-HT浓度较低，约l～2 nmol／L。当低氧、炎症等刺激时，血小板可大量释放5-HT与受体结合或通过转运体进入细胞内而引发病理反应。有研究表明，在肺部5-HT主要与肺血管平滑肌细胞(PASMC)上的5-HTIB／1D及5-HT2A受体结合，进而引起肺血管收缩。细胞膜上的5-羟色胺转换体(SERT)可以把5-HT转入PASMC内，以促进细胞有丝分裂，进而引起PASMC增殖。而肺中小动脉平滑肌增殖是引起肺血管阻力增加、肺动脉压升高的主要原因。 2、低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor1，HIF-1) 低氧诱导因子-1（HIF-1）是由 HIF-1α和 HIF-1β亚基组成的异源二聚体转录因子。现已证实，HIF—l是机体细胞在低氧环境中产生的一种结合DNA蛋白质因子，能够调节的目的基因包括；促红细胞生成素（EPO）、血管内皮生长因子（VEGF）、NO合酶（iNOS）、血红素氧化镁-1（HO-1）、糖酵解酶等，是一种重要的肺动脉对缺氧反应的中介物。这些基因的表达和肺动脉高压的形成密切相关。其中血管内皮生长因子在肺血管重构时，作为低氧诱导因子-1的下游基因，可被大量激活。且已有研究表明，正常条件下，各组织HIF-1α的表达甚少，而低氧环境时，则表现为时间和低氧程度依赖性升高。总之，HIF-1调控的各种低氧反应基因在低氧性肺动脉高压形成过程中极为重要，它的存在是影响该病理过程的关键。

肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，可导致右心衰竭甚至死亡，是严重危害人民健康的医疗保健问题。其中动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）过去被认为是“不治之症”，平均生存期只有2.8年。近年来，随着对肺动脉高压发病机制认识的不断深入以及大量新型药物的研发，使得PAH的治疗进入了多元化时代，以干预PH病理生理过程为目标的内科治疗，不仅使PAH患者临床症状得到控制，同时有效地延长了患者生存期，改变了既往单纯使用扩血管药降低肺动脉压的局面。目前PH内科治疗主要涉及以下几方面： 一、一般治疗 是PAH的基础治疗，主要指氧疗、抗凝、利尿和强心等对症支持治疗。实验研究表明，PAH患者往往存在血液高凝状态，存在肺血栓栓塞症或原位血栓形成的风险，而充分抗凝治疗能够显著提高PAH生存率。另外氧疗、强心、利尿等对症治疗则可纠正患者低氧血症、右心高负荷状态，从而有效缓解临床症状。 二、靶向药物治疗 1.针对前列环素途径的药物 前列环素及其类似物是一类强烈的血管扩张剂，是最早用于PAH靶向治疗的药物，包括依前列醇、曲前列环素、贝前列素及伊洛前列素等。大量临床试验证实前列环素类药物能够改善患者的临床症状、WHO功能分级、6分钟步行距离（6MWD）及血流动力学指标。对于重度PAH，该类药物能够显著提高患者生存率。 2.针对内皮素途径的药物 这类药物通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程，起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。目前应用于临床的药物有波生坦、安立生坦及马西替坦。多项研究均证实波生坦可以改善PAH患者的生活质量、WHO功能分级、血流动力学状况，并能延迟临床恶化时间。目前，波生坦和安立生坦均在我国上市。新近结束的SERAPHIN临床研究表明马西替坦能显著降低PAH患者病情加重及死亡事件的风险。马西替坦已于去年获得美国FDA及欧盟批准，作为单药疗法或联合其他药物，用于PAH的长期治疗。 3. 针对NO-cGMP途径的药物 3.1磷酸二酯酶-5抑制剂

肺动脉高压

肺动脉高压显著影响COPD患者预后 肺动脉高压(PH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要合并症。平均肺动脉压力(mPpa)与COPD严重程度密切相关,是预测患者预后的重要因素。 COPD合并PH的定义为mPpa>20 mmHg,合并重度PH是指mPpa> 35 mmHg,患者有呼吸系统疾病和(或)低氧血症。肺心病是指呼吸系统疾病所致PH继发的右心室肥厚和(或)扩张。 PH是影响COPD患者病程的独立危险因素,在气流受限程度相似的患者中,mPpa高于正常值者预期寿命明显缩短。与不伴PH者相比,mPpa>25 mmHg的COPD患者5年生存率显著降低。在中重度气流受限患者中,mPpa > 18 mmHg者急性加重风险显著增加。 一般而言,当COPD患者出现严重气流受限时可发生PH,并常伴慢性低氧血症,其主要病理生理机制为慢性肺泡性低氧。 多数COPD患者并发的PH为轻中度,但也有部分患者临床无明显气流受限而合并显著的低氧血症、低二氧化碳血症(COPD合并“不成比例”的PH是一种特殊类型,患者可能出现低二氧化碳血症而无高碳酸血症,这是呼吸内科临床的新发现——作者注)、肺一氧化碳弥散功能(DLco)降低及重度PH,这被称为“不成比例”(out of proportion)的PH,其定义为mPpa>35~40 mmHg,并伴轻中度气流受限。 由于气流受限并不严重,这些病例的重度PH似乎不能用COPD进展来解释。

严重低氧血症是由于通气-灌注失衡或存在右向左分流,而非肺泡低通气。合并“不成比例”PH的COPD患者易发生右心衰和死亡。 诸多COPD相关因素诱发肺动脉高压 mPpa包括肺动脉嵌顿压(Ppw)和肺循环驱动压,后者取决于心输出量(CO)和肺血管阻力(PVR),即三项变量可影响mPpa,可用以下公式表示:mPpa=Ppw+(CO×PVR)。 COPD患者在静息时可出现Ppw升高(>12 mmHg)。肺气肿时胸内压增加,可能诱发Ppw升高,肺气肿患者在运动时几乎都有Ppw持续升高。 COPD参与PVR增加的因素包括:①气流受限使肺动脉压力上升;②肺气肿使肺血管床减少;③肺泡低氧引起血管收缩和肺血管重构;④呼吸性酸中毒导致血管收缩;⑤红细胞增多症引起血黏度增加;⑥肺及系统性炎症引起肺血管重构和肺纤维化。严重肺气肿患者mPpa和PVR与肺DLco关系不大,而肺毛细血管丧失在PH发生中起重要作用。 炎症COPD患者肺动脉结构和功能异常与血管壁炎症细胞相关,肺动脉壁炎症细胞浸润数量与血管内皮功能失调及内膜增厚相关。COPD系统性炎症增加了发生PH的风险。C反应蛋白、炎症前细胞因子如白介素(IL)-6和单核细胞趋化因子与mPpa水平相关。 肺泡性低氧肺泡性低氧可能是导致PVR增加的最主要因素。急性低氧血症

2018.8肺动脉高压的发病机制

肺动脉高压的发病机制 Authors: Lewis J Rubin, MD William Hopkins, MD Section Editors: Jess Mandel, MD Andrew Nicholson, MD Deputy Editor: Geraldine Finlay, MD 翻译: 季颖群, 主任医师，教授 Contributor Disclosures 我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。 文献评审有效期至： 2018-07. | 专题最后更新日期： 2017-11-28. There is a newer version of this topic available in English. 该主题有一个新的英文版本。 引言—肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是以肺动脉压力升高为特征的一种疾病，常导致右心室衰竭。PH可以呈特发性、家族性，或者与其他多种疾病有关。PH可以发生于任何种族或任何年龄的男性和女性。 PH的发病机制将在本专题中进行介绍。PH的定义、分类、流行病学、病因学、临床表现、诊断、治疗和预后将单独讨论。(参见“成人肺高压的分类和预后”和“成人肺高压的临床特征和诊断”和“成人肺高压的治疗”) 分类— PH不再被分为原发性或继发性，修订版WHO分类系统包括5组[1]。第1组患者被认为具有动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)，而其余4组患者被认为具有PH(表1)。如果整体地讨论5组患者，则通常采用PH进行阐述。在以下讨论中我们采用上述命名规则。WHO分类系统将在下文简短列出并单独详细介绍。(参见“成人肺高压的分类和预后”，关于‘分类’一节) ●第1组—PAH ●第2组—左心疾病导致的PH ●第3组—慢性肺疾病和/或低氧血症导致的PH ●第4组—慢性血栓栓塞性肺高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) ●第5组—不明确的多因素机制导致的PH 病理生理学—根据共识意见，正常肺动脉压力被定义为静息状态下平均肺动脉压小于或等于20mmHg，而PH被定义为静息状态下平均肺动脉压大于或等于25mmHg[1]。许多医生将平均肺动脉压达到21-24mmHg作为临界性升高值[2]。PH的定义不再基于心脏收缩期的肺动脉压或运动状态下的测量值。 促成肺动脉压力的血流动力学变量可通过欧姆定律的变异公式来确定， Change in pressure = flow x resistance Ppa - Ppv = Q x PVR Ppa = (Q x PVR) + Ppv 其中，Ppa指平均肺动脉压，Ppv指平均肺静脉压，Q指右心输出量，而PVR指肺血管阻力。Ppv通过肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)来估计，

肺动脉高压形成的病理生理

肺动脉高压形成的病理生理： 引起右心室扩大、肥厚的先决条件是肺功能和结构的不可逆性改变，发生反复的气道感染和低氧血症，导致一系列体液因子和肺血管的变化，使肺血管阻力增加，肺动脉血管重塑，产生肺动脉高压。 一、肺血管阻力增加的功能性因素： 1、缺氧、高碳酸血症的呼吸性酸中毒使肺血管收缩、痉挛。对缺氧性肺血管收缩的原因目前国内、外研究颇多，多从神经和体液因子方面进行观察，现认为体液因素在缺氧性肺血管收缩中占重要地位。特别受人重视的是花生四烯酸环氧化酶产物前列腺素和脂氧化酶产物白三烯。前列腺素可分为收缩血管的如TXA２、PGF２a，舒张血管的如PGI 2、PGE1等两大类。白三烯主要有收缩血管的作用。缺氧时收缩血管的活性物质增多，使肺血管收缩，血管阻力增加，形成肺动脉高压。此外尚有组胺、血管紧张素、血小板激活因子参与缺氧性肺血管收缩反应。 2、最近内皮源性舒张因子（EDRF）和内皮源性收缩因子（EDCF）在缺氧性肺血管收缩反应中的作用特别引人重视，多数人认为缺氧时EDRF的生成减少。缺氧性肺血管收缩并非完全取决于某种缩血管物质的绝对量，而很大程度上取决于局部缩血管物质和扩血管物质的比例。 3、缺氧可直接使肺血管平滑肌收缩，其作用机制可能因缺氧使平滑肌细胞膜对Ca2+通透性增高，肌肉兴奋-收缩偶联效应增强，使肺血管收缩。 4、高碳酸血症时PaCO2本身不能收缩血管，主要是PaCO2增高时，产生过多的H+，后者使血管对缺氧收缩敏感性增强，使肺动脉压增高。 二、肺血管阻力增加的解剖学因素： 解剖学因素系指肺血管解剖结构的改变形成肺循环血流动力学的障碍。 1、长期反复发作的慢支及支气管周围炎可累及邻近的肺小动脉，引起血管炎，腔壁增厚，管腔狭窄或纤维化，甚至完全闭塞，使肺血管阻力增加，产生肺动脉高压。 2、随肺气肿的加重，肺泡内压增高，压迫肺泡毛细血管，也造成毛细血管管腔狭窄或闭塞。 3、肺泡壁的破裂造成毛细血管网的毁损，肺泡毛细血管床减损至超过70％时则肺循环阻力增大，促使肺动脉高压的发生。 4、肺血管收缩与肺血管的重构。慢性缺氧使血管收缩，管壁张力增高可直接刺激管壁增生。肺细小动脉和肌型微动脉的平滑肌细胞肥大或萎缩，细胞间质增多，内膜弹力纤维及胶原纤维增生，非肌型微动脉肌化，使血管壁增厚硬化，管腔狭窄，血流阻力增大。 5、此外，肺血管性疾病，如原发性肺动脉高压、反复发作的肺血管栓塞、肺间质纤维化、尘肺等皆可引起肺血管的病理性改变，使血管腔狭窄、闭塞，产生肺血管阻力增加，发展成肺动脉高压。 肺心病肺血管阻力增加、肺动脉高压的原因中功能性因素较解剖学的 1