FT-207 (NSC 148958)_DNARNA合成抑制剂_17902-23-7_Apexbio
醛固酮
醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节，即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时，醛固酮的分泌量会增加，使钠和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β，21-二羟-3．20-二氧-4-孕烯-18-醛（11→18）乳醛（Ⅰ）。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留，同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成，并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶，即血管紧张肽（renin即angiotensin）的调节。另也有11β-羟-18-醛型（Ⅱ）。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯，又称安体舒通，与醛固酮竞争结合人体内相应的受体，为保钾利尿剂，螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名：安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:
醛固酮增多症
醛固酮增多症
醛固酮增多症 醛固酮(aldosterone)是肾上腺皮质球状带分泌的最重要的盐皮激素，在维持机体钠平衡中起着十分重要的作用。醛固酮分泌过多导致钠潴留和钾丢失，称为醛固酮增多症(hyperaldosteronism，aldosteronism)，分为原发性和继发性两类。若因肾上腺以外的原因使有效血容量降低，肾血流量减少等引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进者，则称为继发性醛固酮增多症(简称继醛)；而由于肾上腺皮质腺瘤或增生，分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留，体液容量扩增导致血压升高并抑制肾素-血管紧张素系统者，称为原发性醛固酮症增多症(简称原醛)。本章主要讨论原发性醛固酮增多症。1955年，ConnJW报道了第一例由肾上腺腺瘤所引起的原发性醛固酮增多症，故本症又称为Conn综合征。本病的发病率在未经选择的高血压患者中＜1％。多见于成人，腺瘤者女性较男性多见，特发性等其他病因者男性多于女性。各种年龄儿童也可发生原醛，并可出现生长迟缓，病因为腺瘤者其年龄通常低于特发性者。 【病因】 多种原因可致原发性醛固酮增多症，其临床类型与相对发病率见下表。 1．分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤 (aldosterone-producingadenoma，APA)又称Conn综合征，最多见，约占原醛症的60％～90％。多为单侧腺瘤，左侧较右侧多见；大多数为单个，直径多在2cm以下，包膜完整，切面呈金黄色，在光镜下可见四种细胞：小和大的具有球状带和束状带细胞特征的杂交细胞以及其他的如同束、球状带的细胞，在电镜下，瘤细胞具有如同球状带细胞特征的线粒体管状嵴，若经螺内酯治疗后可发现螺内酯小体，常同时伴球状带增生或伴结节性增生。仅1％左右为双侧或一侧有2个以上腺瘤。70％的腺瘤见于女性，腺瘤形成的原因至今不明。 2．特发性原醛症(IHA)本型的肾上腺球状带通常为弥漫性或局灶性增生，超微结构基本正常，若伴有结节则多为微小结节，直径不一，可大致2cm，典型的细胞呈现来自束状带的透明样细胞。免疫组化研究表明：这些细胞均显示对细胞
醛固酮缺乏症
疾病名：醛固酮缺乏症 英文名：aldosterone deficiency 缩写： 别名：hypoaldosteronism；低醛固酮血症；醛固酮减少症；醛固酮缺乏 ICD号：E34.8 分类：内分泌科 概述：醛固酮缺乏症(aldosterone deficiency)又称为低醛固酮血症(hypoaldosteronism)，是由于醛固酮(aldosterone，ALD)分泌减少或者外周作用缺陷所致的一种内分泌疾病。临床上以高血钾、低钠血症、低血容量、体位性低血压和尿盐丢失为主要表现。醛固酮缺乏可能是全肾上腺皮质功能减退症的表现之一，也可能是单纯的选择性醛固酮缺乏。前者包括Addison病、先天性肾上腺皮质增生症、慢性垂体功能减退症、感染、出血或转移瘤破坏肾上腺，手术切除肾上腺后等；后者指醛固酮选择性分泌不足，肾上腺其他激素(如糖皮质激素)正常，而或ALD的外周作用缺陷所致。流行病学：曾认为选择性醛固酮缺乏症是一种罕见病，但随着对该病的重视以及诊断技术的提高，近年来报道的病例渐趋增多。有人估计在高钾血症中约占10%，在不明原因的高钾血症中可达50%。病因：根据病因和发病机制不同，可将醛固酮缺乏症分为4类：即先天性原发性醛固酮缺乏症，获得性原发性醛固酮缺乏症，获得性继发性醛固酮缺乏症，以及假性醛固酮缺乏症。原发性与继发性是根据血浆肾素活性(PRA)与醛固酮的比值来划分的。原发性醛固酮缺乏症的比值低于正常(高肾素性低醛固酮血症)，而继发性的比值正常(低肾素性低醛固酮血症)，见表1。 C D D C D D C D D C D D
发病机制：获得性继发性醛固酮缺乏症是本症最常见的类型，主要病因有各种肾脏疾病，如慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、慢性肾小球肾炎、肾脏淀粉样变性、肾结石、肾囊肿等；系统性疾病引起的肾脏损害如糖尿病肾病、狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤、痛风肾等；其他疾病如肝硬化、镰状细胞贫血、血色病、急性呼吸窘迫综合征等；长期服用β受体阻断剂、前列腺素抑制剂(如吲哚美辛)也可引起本症。醛固酮缺乏继发于肾素水平降低是此型的病理生理特征，故称为低肾素性低醛固酮血症。 获得性原发性醛固酮缺乏症的病灶在肾上腺，多种原因毁损皮质组织，导致肾上腺皮质功能减退，故多数病人可合并有糖皮质激素的缺乏，选择性原发性获得性醛固酮缺乏症少见。自身免疫性肾上腺皮质功能不全、感染(结核常见)、脓毒血症、转移性肿瘤等可引起肾上腺组织结构破坏；肝素可直接抑制醛固酮生物合成。先天性原发性醛固酮缺乏症与遗传有关，是由于有关酶缺陷导致醛固酮合成障碍。胆固醇碳链酶缺乏使胆固醇转变为△5孕烯醇酮发生障碍，故不能生成任何一种类固醇激素。C D D C D D C D D C D D
几种常用的植物生长抑制剂
几种常用的植物生长抑制剂 2007年05月08日星期二上午 8:10 7三碘苯甲酸TIBA (2.3.5-triidobenzoid acid) 抑制IAA极性运输。促进腋芽萌发, 抑制顶端优势。100ppm喷施大豆使植株矮化, 花芽分化与结荚量增多, 提早成熟, 防止倒状。 三碘苯甲酸三碘苯甲酸（TIBA）是一种阻止生长素运输的物质，抑制顶端分生组织，促使植株矮化，增加分枝，提高结荚率。 ¨(1)三碘苯曱酸 ¨商品名Regin-8（TIBA），微溶于水，可溶于乙醇，丙酮，是苯甲酸类中活性最高的一种。 ¨TIBA是一种抗生长素类调节物质，能阻碍生长素和GA在韧皮部中的运输。其结构与生长素相近，可和生长素竞争作用位点，使生长素不能 与受体结合，所以为生长素的竞争性抑制剂。 ¨具有抑制枝条生长，开张角度，促进花芽形成(苹果、番木瓜)。增加分枝，矮化树体，减少采前落果，促进成熟的作用。 整形素(morphactin) 。用于盆景。9-羟基芴-(9)-羧酸。 它能抑制顶端分生组织细胞的分裂和伸长、抑制茎的伸长和促进腋芽滋生，使植物发育成矮小灌木状。整形素还具有使植株不受地心引力和光影响的特性。整形素化学名称为9-羟芴-9-羧酸。它抑制茎的伸长，腋芽滋生，使植株发育成矮小灌木形状。(3)整形素 9羟基-9羧酸芴的衍生物，一般使用的是整形素烷酯(甲酯最多)。 整形素进入植体后很快被代谢，应用时要适时使用，可通过种子、根、叶进入体内。在芽和分裂着的形成层等活跃中心呈梯度积累，分裂组织是主要作用部位。 使新生部位受到明显的抑制并使它变形。主要是抑制IAA和GA的合成，抑制IAA的极性传导和侧向运输。对IAA的抑制大于GA。可抑制细胞分裂和伸长，使茎矮化，引起形态和器官的异常。整形素对紫外光光解敏感。强酸、强碱易分解。 CCC（矮壮素，Chlorochdine chloride)。 与赤霉素作用相反，可使节间缩短，植物变矮、茎变粗，叶色加深。增强作物抗寒、抗旱、抗盐碱能力。大田作物上降矮抗倒，小麦拔节前喷施0.15-0.3%. CCC 俗称矮壮素。它的化学名称是2-氯乙基三甲基氯化铵。CCC抑制GA的生物合成（抑制贝壳杉烯以后的步骤），因此抑制细胞伸长，抑制茎叶生长，但不影响生殖。促使植株矮化，茎杆粗壮，叶色浓绿，提高抗性，抗倒伏。 忑性：对人、畜低毒。以抑制植物细胞伸长，控制徒长，矮化植株，促进植物生长，根系发达，增强抗倒矮壮素(chlorocholine chloride，CCC) 亦称稻麦立、氯化氯代胆碱，化学名称为2-氯乙基三甲基氯化铵。是一种常用的人工合成的生长延缓剂，纯品为白色结晶，熔点245℃(分解)，易溶于水，可溶于丙酮，微溶于异丙醇，不溶于苯、二甲苯、无水乙醇。化学性质稳定，容易潮解。其主要的生理作用是抑制植株茎端初生分生组织中的细胞分裂，可以使植株变矮，茎杆变粗，节间缩短，叶色浓绿等。 2-氯乙基三甲基氯化铵(chlorocholine chloride，CCC) 即矮壮素，一种常用的生长延缓剂，有使节间缩短、植株矮壮、叶色加深、防止徒长和倒伏、增强抗性等作用
类胡萝卜素生物合成抑制剂的研究进展
类胡萝卜素生物合成抑制剂的研究进展 11应用化学 摘要概述了类胡萝卜素生物合成抑制剂类除草剂的作用机理以及八氢番茄红素去饱和 酶(phytoene desaturase, PD酶)抑制剂的结构-活性关系。简要介绍了进入商品化开发应用的类胡萝卜素生物合成抑制剂类除草剂品种以及它们的除草活性。 类胡萝卜素生物合成是极佳的除草剂作用靶标,经类胡萝卜素生物合成抑制剂处理后的植物最明显的症状是产生白化叶片【1】。植物产生白化叶片的首要原因是类胡萝卜素生物合成被抑制,其次是叶绿素生物合成被抑制,而且已合成的叶绿素还会遭到破坏。尽管经药剂处理后的植株仍能生长一段时间,但是由于不能产生绿色的光合组织,因此其生长不可能持续下去,随后生长停止,植物死亡【2】。由于此类除草剂以类胡萝卜素生物合成为作用点,确保了动植物之间的选择毒性,具有高效、低毒的特点,成为新型除草剂开发的热点。 1、类胡萝卜素生物合成 类胡萝卜素在植物中的生物合成途径见图l:首先,异戊烯焦磷酸(IPP)在IPP异构酶作用下生成二甲基丙烯基二磷酸(DMAPP),然后DMAPP在拢儿基抛牛儿基焦磷酸合成酸(CGPS)作用下与三个IPP缩合,依次生成10碳的拢牛少L焦磷酸(GPP)、巧碳的法尼基焦磷酸(FPP〕即碳的橄儿基推牛儿基焦磷酸(GGPP)。2个GGPP在八氢番茄红素合成酶(PSY)作用下形成第一个40碳的、无色的举胡萝卜素一八氢番茄红素(Phytone)。Phytone再经过连续的脱氢反应、共扼双键延长,经八氢番茄红素脱氮酶(PDS)脱笨形成δ一类胡萝卜素,直至在δ一胡萝卜素脱氢酶(ZDS)作用下形成番茄红素(Lycopene)。番茄红素是类胡萝卜素进一步合成代谢的分枝点,可被环化形成β一、ε一环两大类胡萝卜素分支。番茄红素分子的两个末端在番茄红素β一环化酶(LycB)作用下形成β一环,即为β一胡萝卜素;若只有其中一个末端在番茄红素ε一环化酶(LycE)作用下形成ε一环,即为δ一胡萝卜素;而若分子的两个末端分别被LycB及LycE作用形成β一环和ε一环,即为α一胡萝卜素[3][4]。α一、β一胡萝卜素还可形成结构更为复杂的叶黄素等[5]。 类胡萝卜素是含 40 个碳的类异戊烯聚合物，即四萜化合物，是含有 8 个异戊二烯单位的四萜化合物，由两个二萜缩合而成。植物中的萜类化合物有两条合成途径，即甲羟戊酸途径( mevalonate，MVA)和2-C-甲基-D-赤藻糖醇-4-磷酸( 2-C-methyl-D-erythritol-4-phosphate，MEP) 途径。Zhan 等【6】综述了植物帖类化合物的生物合成途径并以图表形式清晰的给出了类胡萝卜素生物合成的前体物质异戊烯二磷酸
原发性醛固酮
原发性醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症（原醛症），是由于肾上腺的皮质肿瘤或增生，醛固酮分泌增多所致。原醛症是一种继发性高血压症，约占高血压症中0.4～2%。发病年龄高峰为30～50岁，女性较男性多见。引起本病最常见的原因为醛固酮瘤，约占原醛症的60%～80%，大多数为单个腺瘤，左侧多见。其次有双侧肾上腺皮质增生，又称为特发性醛固酮增多症，约占20%～30%。少见原因有地塞米松可抑制性醛固酮增多症，醛固酮癌、异位分泌醛固酮的肿瘤。疾病描述原发性醛固酮增多症（原醛症），是由于肾上腺的皮质肿瘤或增生，醛固酮分泌增多所致。原醛症是一种继发性高血压症，约占高血压症中0.4～2%。发病年龄高峰为30～50岁，女性较男性多见。引起本病最常见的原因为醛固酮瘤，约占原醛症的60%～80%，大多数为单个腺瘤，左侧多见。其次有双侧肾上腺皮质增生，又称为特发性醛固酮增多症，约占20%～30%。少见原因有地塞米松可抑制性醛固酮增多症，醛固酮癌、异位分泌醛固酮的肿瘤。 临床表现①高血压是本病的早期症状，多为进展缓慢的良性高血压。血压水平一般在22.7～24.0／13.0～14.7kPa(170～180／100～110mmHg)，常规降压药疗效不佳，但眼底变化发展缓慢，病程长者可出现肾、心及脑部并发症。 ②低血钾由于大量醛固酮促进尿钾排泄过多所致，患者可有肌肉无力、麻痹、软瘫，甚至吞咽和呼吸困难，心电图示低血钾表现，有时出现心律不齐。长期低血钾可造成肾远曲小管空泡变性，肾脏浓缩功能下降，患者出现口渴、多尿、夜尿增多和低比重尿等表现。 ③碱中毒因细胞内大量钾离子丢失，细胞外钠和氢离子内入而致，表现为血游离钙水平下降，患者出现肢端麻木和手足抽搐等症状，尿液呈中性或碱性。 ④其他由于低血钾可抑制胰岛素分泌，约半数患者有糖耐量低减，儿童可因低血钾而生长发育迟缓。 症状体征原发性固酮增多症主要的临床表现如下： 1.高血压为最早出现症状。一般不呈现恶性演进，但随着病情进展，血压渐高大多数在2 2.6/1 3.3k（170/100mmHg）左右，高时可达28/17.3kpa（210/130mmhg）。 2.神经肌肉功能障碍1）肌无力及周期性麻痹甚为常见。一般说来血钾愈低，肌肉受类愈重，常见诱因为劳累，或服用氢氯噻嗪，呋塞米等促进排钾的利尿药，麻痹多累及下肢，严重时累及四肢，也可发生呼吸，吞咽困难，麻痹时间短者数小时，长者数日或更长，补钾后麻痹即暂时缓解，但常复发。2）肢端麻木，手足搐搦。在低钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，手足搐搦可较轻或不出现，而在补钾后，手足搐搦往往变得明显。 3.肾脏表现因大量失钾，肾小管上皮细胞呈空泡变形，浓缩功能减退，伴多尿，尤其夜尿多，继发口渴、多饮，常易并发尿路感染。尿蛋白增多，少数可发生肾功能减退。 4.心脏表现1）心电图呈低血钾图形。2）心律失常：较常见者为阵发性室上性心动过
一个高选择性的强效口服醛固酮合成酶(CYP11B2)抑制剂的临床研究
国外动态 绝经后女性尿酸与炎症,冠状动脉 微血管功能障碍及不良预后相关 G.'2'*E!E'--@2+3$I!>@..&'33=!`0)'-(]!](/')<9! I@.&'3I[!I@.&'3F4$%&'()'!*+,!!5"!6*$?0B'/@'*+M ?.(3-,4 尿酸是绝经后女性发生冠状动脉性心脏病*冠心病,的一个危险因素!但其与炎症及冠状动脉内皮功能障碍的关系并不明确$该研究旨在探讨血清尿酸)炎症标志物及冠状动脉内皮功能障碍的关系$在该前瞻性队列研究中!纳入经诊断性导管检查未发现阻塞性冠心病)行冠状动脉微血管功能检查测定冠状动脉内给予乙酰胆碱后冠状动脉血流反应的绝经后女性55Q 名!并测定尿酸)高敏<反应蛋白水平及嗜中性粒细胞计数$结果#受试者平均年龄87岁*四分位间距85"66岁,$#7:存在高血压!8J6:存在5型糖尿病!6!J7:存在高血脂症$8Q:诊断为冠状动脉内皮功能障碍$平均尿酸水平*#J K d!J;,&W+*I*!&W+*I H 8Q J8.&+)+I,$与无冠状动脉内皮功能障碍者比较!冠状动脉内皮功能障碍的绝经后女性血清尿酸水平显著升高0*#J Q d!J;,比*#J#d!J;,&W+*I/#H"J"5"1$血清尿酸水平与乙酰胆碱引起的冠状动脉血流变化百分比显著相关*#H"J""Q,!且在多因素分析中这种相关性仍然存在$冠状动脉内皮功能障碍患者血清尿酸水平与嗜中性粒细胞计数*#H"J"5",及高敏<反应蛋白*#H"J""6,水平呈正相关!但无冠状动脉内皮功能障碍者无此相关性$结论#绝经后女性血清尿酸水平与冠状动脉内皮功能障碍相关!且可能与炎症有关$这些发现将绝经后女性血清尿酸水平与早期冠状动脉粥样硬化相联系$赵狄 摘译 练桂丽 审校 一个高选择性的强效口服醛固酮合成酶#S T*!!)"$抑制剂的临床研究 L+W&'3V!9,/N'BA!A@)?+.-@E I!G')@.&+`!F&.@(3V! E+/.9!A@C@.'E0*.1E,1,是心血管病和终末期肾病发展的重要的独立危险因素$虽然降低同型半胱氨酸水平的多种方法已经用于实验研究和临床试验中!但是尚无有效的治疗可用于完全预防同型半胱氨酸诱导的靶器官损害$因此!识别致病途径中的关键分子可为/>,1相关损伤提供除了降低血浆同型半胱氨酸水平以外的新治疗策略$该项研究发现!在/>,1小鼠模型的肾脏和心脏中!颗粒蛋白*一种自分泌生长因子,水平显著降低$研究人员进一步观察到!在/>,1小鼠模型中!与野生型小鼠比较!颗粒蛋白缺失型小鼠心肌损伤加剧!表现为尿白蛋白排泄增加!更严重的肾形态损伤!如肾小球基底膜显著增厚)足突融合!以及不良的心肌重塑$机制上!研究人员发现!颗粒蛋白介导的P3-+(%连环素信号通路是连接同型半胱氨酸和心肌损伤的关键信号转导途径之一$重要的是!研究者通过用重组人类颗粒蛋白进行预处理!为在/>,1小鼠中颗粒蛋白的治疗潜力提供了直接证据$结论#颗粒蛋白治疗可能是/>,1患者新的治疗方法$ 刘莉 摘译 叶鹏 审校 本栏目编辑!刘莉 ' Q Q ! ! ' 中华高血压杂志!5"!6年!5月第5#卷第!5期!1?@.-@32!A@,@&B@.5"!6!C+)45#D+4!5
特发性醛固酮增多症的治疗进展
医学教育 特发性醛固酮增多症的治疗进展 2012-09-25 15:50 来源：中华内分泌代谢杂志作者：蔡剑飞等 特发性醛固酮增多症（idiopathic aldosteronism，IHA）是一种双侧肾上腺皮质球状带增生导致的疾病，临床主要表现为低肾素、高醛固酮性高血压合并低血钾的症候群。该病是醛固酮增多症的常见病因，约占60%。目前，IHA在我国治疗方法单一，主要采取以螺内酯为主的内科治疗；但因长期应用螺内酯不良反应较大，所以多数患者生活质量下降明显。 近年来，伴随多种新药相继研发，IHA治疗手段更加多样化。因此，选择合适的药物、平衡控制血压与药物不良反应之间关系、提高患者的生存质量成为IHA临床治疗重点。 一、药物治疗 1.醛固酮合酶抑制剂：醛固酮合酶抑制剂是一种特异性阻断醛固酮合酶的芳香化酶抑制剂。该类药物可通过干扰醛固酮合酶，直接减少醛固酮生成，从而降低高醛固酮血症对机体造成的影响。但并非所有芳香化酶抑制剂可特异性抑制醛固酮合酶，研究证实多数芳香化酶抑制剂对肾上腺皮质激素合成均具抑制作用。目前通过人体肾上腺肿瘤细胞体外实验已证实常见药物如FAD286、法倔唑等能有效抑制醛固酮分泌，抑制率最高可达7 2.9%；但与此同时，药物对皮质醇和雄烯二酮分泌抑制率同样也分别高达57.8%和45%纠。因此，大部分芳香化酶抑制剂特异性较差，仅LCI699被证明可用于治疗醛固酮增多症。 LCI699结构与FAD286类似，其通过拮抗CYP1182表达，抑制醛固酮合酶，直接降低血浆中醛固酮浓度。Amar等给予14例醛固酮增多症使用LCI699，发现所有受试者在服药4周后血钾均恢复正常；13例收缩压平均下降10mmHg （1mmHg=0.133kPa）；同时该研究证实血浆醛固酮和肾素改变与药物剂量呈正比。在2周小剂量干预研究（1mg/d）中，68%受试者卧位血浆醛固酮由服药前540pmol/L 降低至171pmol/L；当药物剂量增加至2mg/d时，75%受试者血浆醛固酮可进一步降低至133pmol/L。但不同于其他芳香化酶抑制剂，该实验中受试者服药前后基础皮质醇均无明显差异，仅当受试者采用大剂量时，血浆11-去氧皮质醇浓度最高可大于基础值14倍；提示LCI699可能对皮质醇前体及ACTH依赖性合酶造成影响，长时间应用可能抑制皮质醇生成。在另一研究中，Calhoun等随访了363例接受LCI699治疗的醛固酮增多症患者，发现所有受试者在药物干预8周后均未出现明显皮质功能减退。因此目前看来，LCI699可改善IHA临床症状与实验室指标，皮质功能减退等不良反应发生率低，但长期使用疗效和不良反应不确切。醛固酮合酶抑制剂将在今后IHA治疗中发挥巨大作用。 2.醛固酮受体拮抗剂：依普利酮是一种高选择性醛固酮受体拮抗剂，他在螺内酯的结构基础上进行改造，用甲酯基取代螺内酯的7α-乙酰硫基并增加了9α，11α-
醛固酮受体拮抗剂的临床应用
醛固酮受体拮抗剂的临床应用 1. 醛固酮的合成 醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先，发现心血管局部有肾素mRNA的表达，并不受全身RAAS影响，尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l（ATl）与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后，在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因（CYPH份），并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外，醛固酮的产生还受到很多因素的调节，如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）均不能完全阻断醛固酮的产生，这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。 2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用 醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合，引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统，MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后，在细胞核内形成了MR-MR的二聚体，二聚体和DNA上的激素反应元件（HRE）相结合，诱导目标基因的转录，进而产生一系列生理反应。 2.1.钠水储留。 2.2.醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。 AngII具有较强的致心肌纤维化作用，它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞，引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II（AngII）受体，使AngII 效应增强，激活三磷酸肌醇（IPIII）途径，使c-fos, c-jun基因表达，胶原生成增多，导致心肌纤维化。同时，在心肌纤维化过程中，醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用：一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成，另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性，使AngII进一步增加，后者进一步增加醛固酮合成。同时，醛固酮尚可使AT1受体上调，增加组织对AngII的结合，使AngII的生物学效应增强。 2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。 慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶（NADPH）的表达，促进超氧负离子的产生，超