炎症性肠病发病机制中肠道菌群作用的研究进展
炎症性肠病发病机制中肠道菌群
作用的研究进展倡
香钰婷倡倡 梅 林△
（北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京１００１９１）
摘要 炎症性肠病（ＩＢＤ）包括溃疡性结肠炎（ＵＣ）和克罗恩病（ＣＤ）。有关ＩＢＤ病因和发病机制的研究，肠道菌群学说成为近年来关注的焦点之一。针对肠道微生物组的国际性的联合研究计划，极大地推动了肠道菌群与ＩＢＤ关系研究的快速发展。肠道菌群在ＩＢＤ中究竟有何特征性表现？它与机体的易感性有什么关系？本文将以肠道菌群、特别是肠道优势菌群为重点，阐述在ＩＢＤ中肠道菌群失调的特征性表现及其与宿主易感基因的相互作用。
关键词 炎症性肠病；肠道菌群失调；肠内优势菌群；易感基因
中图分类号 Ｒ３６３；Ｒ３７
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＩＢＤ：ｔｈｅＲｏｌｅｏｆＧｕｔＦｌｏｒａ ＸＩＡＮＧＹｕ－Ｔｉｎｇ倡倡，ＭＥＩＬｉｎ△（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｅａｌｔｈＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｓ（ＩＢＤ），ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓ（ＵＣ）ａｎｄＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＣＤ），ａｒｅｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．ＢｏｔｈｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＩＢＤｒｅｍａｉｎｕｎｃｌｅａｒ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇｕｔｆｌｏｒａｉｎＩＢＤｈａｓｂｅｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｎｃｅｒｎｅｄｉｓ－ｓｕｅｓ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃｐｒｏｊｅｃｔｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｇｒｅａｔｌｙｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇｕｔｆｌｏｒａｉｎＩＢＤ．ＷｈａｔａｒｅｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｇｕｔｆｌｏｒａｉｎＩＢＤ？Ｈｏｗｄｏｅｓｉｔｉｎｔｅｒａｃｔｗｉｔｈｈｏｓｔｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ？ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｗｉｌｌｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｅｎｔｅｒｉｃｄｙｓｂａｃｔｅｒｉｏｓｉｓｉｎＩＢＤａｎｄｓｈｏｗｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅ－ｔｗｅｅｎｇｕｔｆｌｏｒａ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｄｏｍｉｎａｎｔｇｕｔｆｌｏｒａ，ａｎｄｈｏｓｔｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｉｎＩＢＤ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ；ｅｎｔｅｒｉｃｄｙｓｂａｃｔｅｒｉｏｓｉｓ；ｄｏｍｉｎａｎｔｇｕｔｆｌｏｒａ；ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅ
长久以来，关于炎症性肠病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）病因和发病机制的研究一直构成了对人类的困扰。多因素综合分析已经成为目前研究的倾向。Ｒｏｕｎｄ等２００９年提出：宿主基因、生活方式、微生物的早期定植（于肠道）和医疗干预等因素综合作用，引起肠道微生态失调，若机体对其发生异常免疫应答，则可能导致ＩＢＤ［１］。显而易见，在多因素中，肠道内感染、遗传易感性和免疫反应三者之间的关系是今后更受关注的热点［２～４］。那么，与肠道内感染有密切关系的肠道菌群究竟在ＩＢＤ过程中如何起作用？由于近年来发现肠内优势菌群在ＩＢＤ中呈现特征性变化［５，６］、并且这种特征性变化受ＩＢＤ宿主的某些易感基因调控［５，７，８］，从而给ＩＢＤ发病的“肠道菌群失调”学说赋予了更具体的内容。同时，肠道微生物组（也称肠道宏基因组）研究的大规模和高技术，对人类挖掘具有应用潜力的肠道新基因资源具有重要理论意义和现实意义。本文就这方面的研究进展做一简要介绍。
一、肠道菌群的生理学和病理生理学意义
在人体肠道中存在的大量细菌，称为肠道菌群。正常成年人肠道细菌种类变动于５００～１０００之间，总数量可达１０１３至１０１４个，细菌编码的基因数量是人体自身基因数量的５０～１００倍［９］。表１列举的常见的肠道细菌中，大部分属于共生菌，特别是Ｂａｃｔｅ－ｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ和Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ三个属，被称为肠内优势菌群（ｄｏｍｉｎａｎｔｇｕｔｆｌｏｒａ）、或肠型（ｅｎｔｅｒｏ－ｔｙｐｅｓ）［１０］。而优势菌所属的Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ门和Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ门所含细菌总量之和超过肠道细菌总量倡国家基础科学人才培养基金（Ｊ１０３０８３１／Ｊ０１０８）资助课题
倡倡北京大学医学部临床专业八年制本科生
△通讯作者
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万方数据
的９０％［９］。优势菌不仅在数量上占优势，而且在维持肠道微生态的稳态中也发挥重要作用。
（一）肠道菌群的形成及影响因素 过去认为，胎儿肠道内是无菌的，出生后才有来自母亲的和来自外环境的细菌在其肠道中定植。而近年来有研究者已从健康新生儿的脐带血和孕鼠的羊水中分离出细菌，尽管细菌的含量较低，种类也较单一，但提示了胎儿体内并不是完全无菌，可能已经有来自母体的细菌定植［１１］。婴儿期是肠道菌群与宿主相互作用并建立平衡的重要时期。自然分娩的婴儿，其肠道菌群表现出与母亲生殖道菌群相同的特征，如含有大量的Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ；但早产、剖腹产和住院的新生儿肠道中最早定植的细菌则来自于母亲的皮肤、接生的医护人员和医院的环境，与自然分娩婴儿相比，其Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ和优势菌Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ数量减少，而Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ数量增加，耐药菌的比例也增加［１２，１３］。
表１ 优势菌Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ和Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ
在肠内菌群的归属
门属种
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ［９，１２］ＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｕｎｉｆｏｒｍｉｓＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｏｖａｔｕｓＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ
Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ
Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ［９，１２，１３］Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ
ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｃｏｃｃｏｉｄｅｓ
ＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｇｎａｖｕｓＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓａｌｂｕｓＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｃａｌｌｉｄｕｓＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｂｒｏｍｉｉＲｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｔｏｒｑｕｅｓ
ＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ
Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ［１２，１７］ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ
ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ［２］ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ
Ｓｈｉｇｅｌｌａ
ＹｅｒｓｉｎｉａＹｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ注：方括号内数字为参考文献序号
肠道菌群的种类、组成及数量受到饮食、药物、宿主免疫状态和遗传等多种因素的影响：母乳喂养比人工喂养更能增加婴儿肠道中Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ的含量，并减少Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ和Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ的含量。配方奶粉引起肠道菌群组成的变化与其成分有关，如奶粉中的寡糖能促进肠道中Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉ－ｕｍ和Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ的生长；抗菌药物所引起肠道菌
群变化的特征与药物的种类有关，阿莫西林（抗生素）可使Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ和优势菌属中的Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ数量减少，咪康唑（抗真菌药）也降低Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ的数量；新生儿肠道内的噬菌体会影
响宿主的免疫状态，从而影响肠道菌群的数量和种类；同卵双生比异卵双生儿的肠道菌群更为相似，说明宿主的基因对肠道菌群的组成有显著影响［１３］。
虽然肠道菌群的组成在正常情况下也有变化，例如一次高脂／低纤维或低脂／高纤维饮食，２４小时内就能检测出肠道菌群组成的改变，但三个优势菌属不会受暂时的饮食变化等影响，在较长时间内仍保持稳定［１０］。
（二）肠道菌群的生理和病理生理意义 肠道内共生的大量细菌的遗传信息，发挥着调节人体代谢、免疫和生长发育的重要作用。在消化和吸收方面，肠道菌群为宿主提供了多样的生化代谢通路，能发酵不被小肠吸收的食物残渣，为宿主和微生物本身提供能量和营养物质。细菌发酵产生的乙酸、丙酸、丁酸等弱酸，能有效降低肠道ｐＨ，其中丁酸是结肠细胞重要的能量来源。肠道细菌还参与维生素的合成、吸收钙镁铁等离子、分解食物中的毒素和致癌物、以及产生对肠上皮细胞有营养作用的短链脂肪酸。肠道菌群产生的物质也能反过来影响自身的活性和构成。在肠道的发育和功能方面，肠道细菌在肠上皮细胞的翻转、胃肠动力和药物代谢等过程中发挥重要作用。细菌在降解糖类过程中产生的短链脂肪酸能促进肠上皮细胞的生长和分化［２］。
肠道菌群可以活化肠上皮细胞表面的多种病原相关性分子模式（ＭＡＭＰｓ），从而激活ＭＡＭＰｓ下游信号传导通路，引起上皮细胞分泌抗炎物质。此外，肠道相关淋巴组织（ＧＡＬＴ）的成熟也依赖于肠道微生物的信号刺激。ＧＡＬＴ成熟是浆细胞和活化Ｔ细胞聚集于肠黏膜的必要条件［１４］。
肠道菌群的平衡对维持人体健康非常重要。由肠道菌群形成的正常肠道微生态能有效地阻止致病菌如Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ和Ｓｈｉｇｅｌｌａ在肠道内定植［２］。据报道，肠内细菌的种类、组成和数量发生改变（即肠道菌群失调），不仅会导致肠道疾病，如炎症性肠病、肠易激惹综合征、结直肠癌等［１５］，还与很多慢性全身性的代谢性疾病如肥胖、脂肪肝、２型糖尿病等有着密切关系［２］。肠道菌群在这些疾病中的作用，并不表现为一种特定的细菌
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引起某种疾病，而是作为一个整体，通过改变肠道微生态而导致疾病的发生发展［２］。
二、肠道菌群参与ＩＢＤ发病的机制分析
ＩＢＤ是一种原因不明的特发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）和克罗恩病（Ｃｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＣＤ），两者在病理特点及病变部位方面各有不同，但在临床表现及治疗原则上又基本相同。近年来我国人群ＩＢＤ的发病率有逐渐上升的趋势。长期、反复的慢性炎症，可能导致结肠癌的发生，文献报道，患者在确诊ＩＢＤ后８～１０年，其结肠炎相关性结肠癌的发生率显著升高［１５］。
临床研究和动物实验均发现肠腔内细菌与ＩＢＤ有关。例如：在无菌条件下的动物不发生结肠炎；而在细菌定植最多的肠段（回肠末端和结肠）最常发生ＩＢＤ［６］；在ＩＢＤ的小鼠模型中，给予抗生素或将小鼠重置于无菌环境中都能显著缓解病情；ＩＢＤ患者消化道内的抗共生菌抗原的特异性抗体（ＩｇＧ）水平明显升高［６］。另外，对小鼠ＩＢＤ模型和ＣＤ患者的肠道菌群变化特点和血液中特异性抗体进行分析，提示一些特定种类的细菌在ＩＢＤ的发病中起作用，如Ａｄｈｅｒｅｎｔ－ｉｎｖａｓｉｖｅＥ．ｃｏｌｉ［１６］、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ［１７］和Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ［１８］，等等。
关于肠道菌群如何在ＩＢＤ中发挥作用，目前认为，是遗传易感的机体对肠道菌群的变化发生了异常免疫应答的结果［１，３，４，８］。
（一）肠道菌群失调与ＩＢＤ 肠内优势菌数量的减少、有害菌数量的增加、或某些正常细菌过度增生及优势菌属内部比例的失衡，都会导致肠道菌群失调。目前，越来越多的研究表明，肠道菌群失调是参与ＩＢＤ发病的重要因素［１９］。
从肠道菌群的整体特点来看，与健康对照组相比，ＩＢＤ患者肠道菌群的稳定性降低，具体表现为肠内细菌种类数（即多样性）降低、菌种组成的个体差异增大。ＩＢＤ缓解期患者肠道菌群能在较长时间内保持稳定，但这种稳定是相对的，其稳定性明显不如健康对照组［２０］。此外，细菌多样性降低还表现在某一单菌种的菌株多样性上，例如，ＣＤ患者肠道中Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ的菌株多样性减少，在ＣＤ的缓解期和复发期均有此特点［２０］。肠道菌群的变化特点还与疾病的病变部位有关，如具有同样基因型的ＣＤ患者，因病变部位不同，其肠道细菌的组成也有较大差异，如回肠病变患者肠道中Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｇｎａｖｕｓ数量增加，而结肠病变患者却没有这样的特点［２１］。此外，ＩＢＤ患者肠道中侵入肠黏膜的细菌总数（此时意味着对机体有害，称为有害菌）也显著多于健康人，在ＣＤ和ＵＣ分别平均增加１．９和１．３倍。对于一些能溶解黏液的细菌来说，这个比例更高［２２］。
ＩＢＤ时，肠道菌群变化的主要特点见表２。
１．优势菌或抑炎菌数量的减少和有害菌数量的增加：ＩＢＤ时，肠道内占优势的Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ门和Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ门细菌数量减少［１９］、侵入肠黏膜的细菌（尤其是Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）数量增加［２２］、在ＩＢＤ患者肠道中发现了健康人肠道中没有或少见的细菌，尤其是一些厌氧菌和兼性厌氧菌的比例明显增大［２３］（表２）。根据肠道内细菌与炎症的关系，Ｃｌｅｍｅｎｔｅ等将优势菌如Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ和某些非优势菌如Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ称为抑制炎症发生的细菌、而将Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ等侵入黏膜的一些细菌称为促进炎症发生的细菌［２］。既然ＩＢＤ时可见抑炎菌数量的减少和促炎菌数量的增多［２２，２４］，因此Ｃｌｅ－ｍｅｎｔｅ等认为：可以用Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ与Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ的比值评估ＩＢＤ患者肠道菌群失调的程度和ＣＤ的复发率［２］。
在ＣＤ患者回肠分离出一种能黏附并侵入肠上皮细胞的菌株，称为Ａｄｈｅｒｅｎｔ－ｉｎｖａｓｉｖｅＥ．ｃｏｌｉ（ＡＩＥＣ）。回肠活检结果显示，在２１．７％ＣＤ患者的肠黏膜中能检测到ＡＩＥＣ存在，远高于对照组（６．２％）。ＡＩＥＣ进入肠腔后，同时感染巨噬细胞，后者释放ＩＦＮ－γ和ＴＮＦ－α，因此，通过此方式能促进自身的定植，使炎症不断加重［１６］。研究还发现，另一种细菌Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（ＭＡＰ）能引起反刍动物肉芽肿性肠炎（类似人的ＣＤ）和无菌饲养下的ＩＬ－１０－／－小鼠出现结肠炎［１７］。利用ＤＮＡ探针，从ＣＤ患者肠道中也发现了该菌的存在，于是有学者提出ＭＡＰ作为ＩＢＤ病原体的可能性［２５］。流行病学调查显示，携带Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉ－ｃａ的个体ＩＢＤ发病率远远大于对照组，提示该菌种可能引起ＩＢＤ的发病［１８］，但对于ＣＤ患者肠黏膜中ＹｅｒｓｉｎｉａＤＮＡ的检测，不同的研究却得到矛盾的结果［１９］。至今尚不能确定肠内哪一种有害菌（无论是外源的或平时在肠内比例较小的）是ＩＢＤ的独立病原体。因此，有观点认为，有害菌很可能是通过改变肠道菌群的平衡状态而参与ＩＢＤ的发生发展。
２．优势菌单菌种之间的比例失调和某些正常菌的过度增生：研究发现，ＣＤ患者肠道优势菌Ｂａｃｔｅ－ｒｏｉｄｅｓ属中的Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ下降５～１０倍，Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｕｎｉｆｏｒｍｉ数量也明显下降，而Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｏｖａｔｕｓ和Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ数量相对增多［２４］。同
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样，优势菌Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属中的Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓａｌｂｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｃａｌｌｉｄｕｓ和Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｂｒｏｍｉｉ的数量也显著下降，达５～１０倍［２４］，而Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｇｎａｖｕｓ和Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｔｏｒｑｕｅｓ数量相对升高，甚至高达１００倍［２２］。结肠活检提示，ＩＢＤ时某些非优势菌过度增生，如平时占比例较少的Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ门和Ｐｒｏ－ｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ门的细菌数量明显增加［２］。
综上所述，肠道菌群的改变到底是ＩＢＤ的结果、还是ＩＢＤ的原因、或两者兼而有之？目前尚无定论。早在１９９８年，发现ＣＤ患者经手术治疗后，若回输肠内容物，在术后１天就能引起炎症复发［２６］。后来还发现：将自发性ＵＣ小鼠的肠道菌群接种到健康小鼠的肠道，结果健康小鼠也发生了ＵＣ［２７］。从这些结果推测，肠道菌群的改变有可能作为ＩＢＤ之病因。
表２ ＩＢＤ患者肠道菌群变化的主要特点
菌群稳定性降低的指标与健康人比较
肠道菌群的种类数（即多样性）减少［２０］
侵入肠黏膜的细菌（尤其是Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ）数量增加［２２］
厌氧菌和兼性厌氧菌的数量和比例增加［２３］
占优势的细菌数数量（包括优势菌和
某些非优势菌）减少
［１９］
优势菌单菌种之间的比例失调［２２，２４］
某些正常菌过度增生［２］
注：方括号内数字为参考文献序号
（二）ＩＢＤ中易感基因与优势菌群的关系 正常情况下，机体肠道菌群的种类、组成和数量处于动态平衡之中，即使发生轻微变化，也不会导致菌群失调。但是某些具有遗传易感性的机体，可能对于肠道菌群的微小变化、甚至对于正常的肠道菌群也发生免疫反应［５，８］。
近十年来不断地发现了一些ＩＢＤ的易感基因，其中ＮＯＤ２（ＣＡＲＤ１５）是发现最早的与ＣＤ相关的基因［２８］，后续的研究越来越支持它在ＩＢＤ中的作用［７，８］，其他相关的基因还有ＩＬ－１０Ｒ２［２９］、ＩＬ－２３Ｒ［３］等。这些易感基因的缺陷、突变或高表达，与ＩＢＤ的发生发展或病情严重程度都有一定的关系。那么，这些易感基因是在什么情况下通过何种机制与ＩＢＤ相关呢？近年来，围绕着ＩＢＤ中的肠道菌群（特别是优势菌群）与这些易感基因的相互作用，有一些重要发现。
ＮＯＤ２是一种模式识别受体，能识别细菌细胞壁成分从而启动ＮＦ－κＢ通路，ＮＯＤ２通过ＮＦ－κＢ通路，继而介导防御素的释放，发挥抗菌活性，ＮＯＤ２的移码突变可抑制ＮＦ－κＢ的激活［８，２８］，此重大发现将ＩＢＤ的病因与天然免疫和肠道菌群联系起来，极大地推动了对ＩＢＤ病因的认识和研究。有调查显示，在犹太人中，ＮＯＤ２基因突变者患ＣＤ的风险性增加［３０］。Ｓｍｉｔｈ等发现，ＮＯＤ２敲除小鼠，肠道菌
Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ门（主要为优势菌）显著减少［８］，说明正常时，ＮＯＤ２基因可能通过对优势菌数量的维持来降低ＣＤ风险性。
正常情况下，优势菌Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ能抑制Ｔｈ１７细胞炎性通路的活化，并促进Ｔｒｅｇ细胞和巨噬细胞分泌抗炎因子ＩＬ－１０［４］。但是，在ＮＯＤ２基因突变的ＣＤ患者，发现其单核细胞被优势菌Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｏｖａｔｕｓ和Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｕｌｇａｔｕｓ刺激释放的ＩＬ－１０明显少于无ＮＯＤ２突变的ＣＤ患者的被刺激释放的量［７］，提示ＮＯＤ２的突变可能抑制了优势菌刺激抗炎因子释放的功能（当然，也不排除ＮＯＤ２突变直接影响了单核细胞对优势菌刺激的敏感性）。
新近一项由Ｂｌｏｏｍ等进行的研究用ＩＬ－１０Ｒ２基因敲除（ＩＬ－１０Ｒ２－／－）小鼠模型阐明了在ＩＢＤ发病中肠道优势菌与宿主基因型的关系［２９］。首先用抗生素使小鼠肠道中三个优势菌属（即Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属，Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ属和Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ属）都减少，然后再给小鼠口服同等量的Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ属细菌。结果发现，ＩＬ－１０Ｒ２－／－小鼠出现了结肠炎，而对照组（ＩＬ－１０Ｒ２＋／－小鼠）没有出现。这说明，由于小鼠ＩＬ－１０Ｒ２基因的缺陷，使其对肠道细菌的敏感性和反应性都可能改变，即使正常情况不致病的优势菌也成为结肠炎的病原菌［２９］。ＩＬ－１０－／－小鼠早已被广泛用于制造ＩＢＤ的动物模型，并认为其肠炎发生的原因之一是在肠黏膜完整性受损的基础上，足够量的细菌或细菌抗原引起黏膜免疫反应［５］。Ｂｌｏｏｍ等的上述实验有力地支持了肠道细菌在ＩＬ－１０信号通路传导障碍中的致肠炎作用。
全基因组研究发现，ＩＬ２３Ｒ基因也与ＩＢＤ有关联。ＩＬ２３ＲＱ３８１基因变异的携带者，其ＩＢＤ发病率显著降低［３１］。ＩＬ２３Ｒ主要表达于Ｔｈ１７细胞和ＮＫ细胞。ＩＬ２３Ｒ被激活后，通过启动ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路，介导ＩＬ－２２、ＩＬ－２１等炎症因子的释放，发挥抗细菌感染的作用。而ＩＬ２３ＲＱ３８１是“功能丧失（ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ）”突变，其与ＩＬ－２３结合后，下游通路激活能力下降，ＳＴＡＴ２磷酸化水平降低，Ｔ细胞促炎因子
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的释放被抑制，从而减少ＩＢＤ发生的可能性［３］。
三、结语和展望
肠道微生态稳定性改变、宿主的易感性、以及机体（黏膜）免疫异常这三个主要因素综合作用，导致
ＩＢＤ。
致力于全面解析人类共生微生物群对人类健康影响的国际性联合研究项目人类微生物组计划（ＴｈｅＨｕｍａｎＭｉｃｒｏｂｉｏｍｅＰｒｏｊｅｃｔ，ＨＭＰ）和人类肠道宏基因组学计划（ＭｅｔａｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＩｎｔｅｓｔｉ－ｎａｌＴｒａｃｔ，ＭｅｔａＨＩＴ）的正式启动，标志着肠道宏基因组研究快速发展时代的到来［２］。ＨＭＰ和ＭｅｔａＨＩＴ借助于新的研究手段，绕过传统的细菌体外纯培养方法的局限性、直接从人粪便或肠内容物中提取大量的、可培养和未培养的细菌ＤＮＡ，经过ＤＮＡ扩增，建立宏基因组文库（通常是细菌的１６ＳｒＤＮＡ文库），并借助于大规模高通量ＤＮＡ测序，结合生物信息学方法，进行宏基因组的群落比较，分析宏基因组的种属来源、代谢途径、及其基因表达的功能产物，发现大量过去无法得到的未知微生物种群和新的宏基因簇［３２］。
有报道，体内与ＩＢＤ表型有关的宏基因组代谢网络已经被构建，经分析发现，该特异网络中与宿主代谢有关的宏基因有局部的易位［３３］。人们期待，如果随机的宏基因测序结果能准确地靶向某种肠道细菌，则对于阐明正常人肠道菌群和ＩＢＤ患者肠道菌群的差异、从而为ＩＢＤ的病因分析和治疗提供重要的理论依据［３４］。随着对于肠道菌群与ＩＢＤ关系的研究，有学者提出肠道微生态系统可以作为药物治疗的靶点，即：选择一些改善肠道菌群失调的微生态制剂，包括益生菌（Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）、益生元（Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ）和合生元（Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ）三类。益生菌是含有足够数量的非致病性的特定活菌制剂，临床上常用的有乳杆菌、肠球菌和双歧杆菌；益生元是一些不被消化的食物成分，可被正常细菌利用，能选择性地促进结肠内有益菌的生长或活性，改善肠道功能，通常是寡糖类；合生元指的是益生菌和益生元的混合制品，或再加入维生素和微量元素。临床研究表明，微生态制剂对ＩＢＤ有良好疗效，尤其是对于ＵＣ的治疗，能有效地缓解症状、延缓其病情进展［３５］。
参考文献
１ ＲｏｕｎｄＪＬ，ＭａｚｍａｎｉａｎＳＫ．Ｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｓｈａｐｅｓｉｎｔｅｓ－ｔｉｎａｌｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｄｕｒｉｎｇｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ．ＮａｔＲｅｖ
Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，９瞷３１３～３２３．
２ ＣｌｅｍｅｎｔｅＪＣ，ＵｒｓｅｌｌＬＫ，ＰａｒｆｒｅｙＬＷ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｏｎｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ：ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅｖｉｅｗ．Ｃｅｌｌ，２０１２，１４８瞷１２５８～１２７０．
３ ＰｉｄａｓｈｅｖａＳ，ＴｒｉｆａｒｉＳ，ＰｈｉｌｌｉｐｓＡ，ｅｔａｌ．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅＩＢＤｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅＩＬ２３Ｒｉｍｐｌｉｃａｔｅｒｅｄｕｃｅｄｒｅ－ｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔＲ３８１Ｑ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１，６瞷ｅ２５０３８．
４ ＭａｇｒｏｎｅＴ，ＪｉｒｉｌｌｏＥ．Ｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｇｕｔｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍａｎｄｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ：Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｆｏｒｒｅｓｔｏｒｉｎｇｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓ，２０１３，１９瞷１３２９～１３４２．
５ ＳｙｄｏｒａＢＣ，ＭａｃｆａｒｌａｎｅＳＭ，ＷａｌｋｅｒＪＷ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｌｌｏｗｓｎｏｎｄｉｓｅａｓｅ－ｃａｕｓｉｎｇｂａｃｔｅｒｉａｔｏｉｎｉｔｉ－ａｔｅａｎｄｓｕｓｔａｉｎＩＢＤｉｎｔｈｅＩＬ－１０ｇｅｎｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｏｕｓｅ．Ｉｎ－ｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓ，２００７，１３瞷９４７～９５４．
６ ＳｅｋｓｉｋＰ．ＧｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄＩＢＤ．ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＣｌｉｎＢｉｏｌ，２０１０，３４Ｓｕｐｐｌ１瞷Ｓ４４～Ｓ５１．
７ ＮｅｔｅａＭＧ，ＫｕｌｌｂｅｒｇＢＪ，ｄｅＪｏｎｇＤＪ，ｅｔａｌ．ＮＯＤ２ｍｅｄｉａｔｅｓａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｓｉｇｎａｌｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＴＬＲ２ｌｉｇａｎｄｓ：ｉｍｐｌｉｃａ－ｔｉｏｎｓｆｏｒＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ． ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００４，３４瞷２０５２～２０５９．
８ ＳｍｉｔｈＰ，ＳｉｄｄｈａｒｔｈＪ，ＰｅａｒｓｏｎＲ，ｅｔａｌ．Ｈｏｓｔｇｅｎｅｔｉｃｓａｎｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｆａｃｔｏｒｓｒｅｇｕｌａｔｅｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｓｕｃｃｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｃｏｌｏｎｔｉｓｓｕｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７瞷ｅ３０２７３．
９ ＥｃｋｂｕｒｇＰＢ，ＢｉｋＥＭ，ＢｅｒｎｓｔｅｉｎＣＮ，ｅｔａｌ．Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉａｌｆｌｏｒａ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０８瞷１６３５～１６３８．
１０ ＡｒｕｍｕｇａｍＭ，ＲａｅｓＪ，ＰｅｌｌｅｔｉｅｒＥ，ｅｔａｌ．Ｅｎｔｅｒｏｔｙｐｅｓｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７３瞷１７４～１８０．
１１ ＪｉｍｅｎｅｚＥ，ＭａｒｉｎＭＬ，ＭａｒｔｉｎＲ，ｅｔａｌ．Ｉｓｍｅｃｏｎｉｕｍｆｒｏｍｈｅａｌｔｈｙｎｅｗｂｏｒｎｓａｃｔｕａｌｌｙｓｔｅｒｉｌｅ？ＲｅｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００８，１５９瞷１８７～１９３．
１２ ＤｅｃｋｅｒＥ，ＨｏｒｎｅｆＭ，ＳｔｏｃｋｉｎｇｅｒＳ．Ｃｅｓａｒｅａｎｄｅｌｉｖｅｒｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｌｉａｃｄｉｓｅａｓｅｂｕｔｎｏｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓ，２０１１，２瞷９１～９８．１３ ＰｅｎｄｅｒｓＪ，ＴｈｉｊｓＣ，ＶｉｎｋＣ，ｅｔａｌ．Ｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｅａｒｌｙｉｎｆａｎｃｙ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，１１８瞷５１１～５２１．
１４ Ｃｅｒｆ－ＢｅｎｓｕｓｓａｎＮ，Ｇａｂｏｒｉａｕ－ＲｏｕｔｈｉａｕＶ．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓ－ｔｅｍａｎｄｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：ｆｒｉｅｎｄｓｏｒｆｏｅｓ？ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕ－ｎｏｌ，２０１０，１０瞷７３５～７４４．
１５ ＲｕｂｉｎＤＣ，ＳｈａｋｅｒＡ，ＬｅｖｉｎＭＳ．Ｃｈｒｏｎｉｃｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｆｌａｍ－ｍａｔｉｏｎ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅａｎｄｃｏｌｉｔｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１２，３瞷１０７～１２８．
１６ ＢａｒｎｉｃｈＮ，ＣａｒｖａｌｈｏＦＡ，ＧｌａｓｓｅｒＡＬ，ｅｔａｌ．ＣＥＡＣＡＭ６
?１５２
?
生理科学进展２０１３年第４４卷第４期
万方数据
ａｃｔｓａｓａｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｈｅｒｅｎｔ－ｉｎｖａｓｉｖｅＥ．ｃｏｌｉ，ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇｉｌｅａｌｍｕｃｏｓａｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎｉｎＣｒｏｈｎｄｉｓｅａｓｅ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，
２００７，１１７瞷１５６６～１５７４．
１７ ＳｉｎｇｈＵＰ，ＳｉｎｇｈＳ，ＳｉｎｇｈＲ，ｅｔａｌ．ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＭｙｃｏｂａｃ－ｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍｓｕｂｓｐ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｏｎｃｏｌｉｔｉｓｄｅｖｅｌｏｐ－ｍｅｎｔａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｄｕｒｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ．ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｕｎ，２００７，７５瞷３７２２～３７２８．
１８ ＳａｅｂｏＡ，ＶｉｋＥ，ＬａｎｇｅＯＪ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓ－ｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＹｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａＯ：３ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＥｕｒＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２００５，１６瞷１７６～１８２．
１９ ＣｈａｓｓａｉｎｇＢ，Ｄａｒｆｅｕｉｌｌｅ－ＭｉｃｈａｕｄＡ．Ｔｈｅｃｏｍｍｅｎｓａｌｍｉ－ｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｎｆｌａｍ－ｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１１，１４０瞷
１７２０～１７２８．
２０ ＳｃａｎｌａｎＰＤ，ＳｈａｎａｈａｎＦ，Ｏ＇ＭａｈｏｎｙＣ，ｅｔａｌ．Ｃｕｌｔｕｒｅ－ｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎａｌｙｓｅｓｏｆｔｅｍｐｏｒａｌｖａｒｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｏｍｉｎａｎｔｆｅ－ｃａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄｂａｃｔｅｒｉａｌｓｕｂｇｒｏｕｐｓｉｎＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００６，４４瞷３９８０～３９８８．
２１ ＷｉｌｌｉｎｇＢＰ，ＤｉｃｋｓｖｅｄＪ，ＨａｌｆｖａｒｓｏｎＪ，ｅｔａｌ．Ａｐｙｒｏｓｅ－ｑｕｅｎｃｉｎｇｓｔｕｄｙｉｎｔｗｉｎｓｓｈｏｗｓｔｈａｔｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉ－ａｌｐｒｏｆｉｌｅｓｖａｒｙｗｉｔｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｐｈｅｎｏ－ｔｙｐｅｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０，１３９瞷１８４４～１８５４．
２２ ＰｎｇＣＷ，ＬｉｎｄｅｎＳＫ，ＧｉｌｓｈｅｎａｎＫＳ，ｅｔａｌ．Ｍｕｃｏｌｙｔｉｃｂａｃ－ｔｅｒｉａｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｉｎＩＢＤｍｕｃｏｓａａｕｇｍｅｎｔｉｎｖｉｔｒｏｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｕｃｉｎｂｙｏｔｈｅｒｂａｃｔｅｒｉａ．ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎ－ｔｅｒｏｌ，２０１０，１０５瞷２４２０～２４２８．
２３ ＴａｋａｉｓｈｉＨ，ＭａｔｓｕｋｉＴ，ＮａｋａｚａｗａＡ，ｅｔａｌ．Ｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｆｌｏｒａｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｃｏｕｌｄｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ．ＩｎｔＪＭｅｄＭｉ－ｃｒｏｂｉｏｌ，２００８，２９８瞷４６３～４７２．
２４ ＫａｎｇＳ，ＤｅｎｍａｎＳＥ，ＭｏｒｒｉｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．ＤｙｓｂｉｏｓｉｓｏｆｆｅｃａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓａｓｒｅｖｅａｌｅｄｂｙａｃｕｓ－ｔｏｍｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃｍｉｃｒｏａｒｒａｙ． ＩｎｆｌａｍｍＢｏｗｅｌＤｉｓ，２０１０，１６瞷２０３４～２０４２．
２５ ＰａｃｋｅｙＣＤ，ＳａｒｔｏｒＲＢ．Ｃｏｍｍｅｎｓａｌｂａｃｔｅｒｉａ，ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃｐａｔｈｏｇｅｎｓ，ｄｙｓｂｉｏｓｉｓａｎｄｂａｃｔｅｒｉａｌｋｉｌｌｉｎｇｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，
２００９，２２瞷２９２～３０１．２６ Ｄ＇ＨａｅｎｓＧＲ，ＧｅｂｏｅｓＫ，ＰｅｅｔｅｒｓＭ，ｅｔａｌ．ＥａｒｌｙｌｅｓｉｏｎｓｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅｃａｕｓｅｄｂｙｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｏｎｔｅｎｔｓｉｎｅｘｃｌｕｄｅｄｉｌｅｕｍ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９８，１１４瞷
２６２～２６７．
２７ ＧａｒｒｅｔｔＷＳ，ＬｏｒｄＧＭ，ＰｕｎｉｔＳ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｂｌｅｕｌ－ｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙＴ－ｂｅｔｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｃｅｌｌ，２００７，１３１瞷３３～４５．
２８ ＯｇｕｒａＹ，ＢｏｎｅｎＤＫ，ＩｎｏｈａｒａＮ，ｅｔａｌ．Ａｆｒａｍｅｓｈｉｆｔｍｕｔａ－ｔｉｏｎｉｎＮＯＤ２ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓ－ｅａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１１瞷６０３～６０６．
２９ ＢｌｏｏｍＳＭ，ＢｉｊａｎｋｉＶＮ，ＮａｖａＧＭ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｍｅｎｓａｌＢａｃ－ｔｅｒｏｉｄｅｓｓｐｅｃｉｅｓｉｎｄｕｃｅｃｏｌｉｔｉｓｉｎｈｏｓｔ－ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｆａｓｈｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ．ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ，２０１１，９瞷３９０～４０３．
３０ ＺｈｏｕＺ，ＬｉｎＸＹ，ＡｋｏｌｋａｒＰＮ，ｅｔａｌ．ＶａｒｉａｔｉｏｎａｔＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５ｉｎｆａｍｉｌｉａｌａｎｄｓｐｏｒａｄｉｃｃａｓｅｓｏｆＣｒｏｈｎ＇ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅＡｓｈｋｅｎａｚｉＪｅｗｉｓｈｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００２，９７瞷３０９５～３１０１．
３１ ＳｉｌｖｅｒｂｅｒｇＭＳ，ＣｈｏＪＨ，ＲｉｏｕｘＪＤ，ｅｔａｌ．Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉ－ｔｉｓ－ｒｉｓｋｌｏｃｉｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ１ｐ３６ａｎｄ１２ｑ１５ｆｏｕｎｄｂｙｇｅ－ｎｏｍｅ－ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ． ＮａｔＧｅｎｅｔ，２００９，４１瞷２１６～２２０．
３２ ＩｌｓｅｕｎｇＣｈｏＩ，ＢｌａｓｅｒＭＪ．Ｔｈｅｈｕｍａｎｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ：ａｔｔｈｅｉｎｔｅｒｆａｃｅｏｆｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ．ＮａｔＲｅｖｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１２，１３瞷２６０～２７０．
３３ ＧｒｅｅｎｂｌｕｍａＳ，ＴｕｒｎｂａｕｇｈｂＰＪ，ＢｏｒｅｎｓｔｅｉｎＥ．Ｍｅｔａｇｅｎｏｍ－ｉｃｓｙｓｔｅｍｓｂｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｒｅｖｅａｌｓｔｏ－ｐｏｌｏｇｉｃａｌｓｈｉｆｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ． ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１２，１０９瞷
５９４～５９９．
３４ ＢｌａｓｅｒＭ，ＢｏｒｋＰ，ＦｒａｓｅｒＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｅｘ－ｐｌｏｒｅｄ：ｒｅｃｅｎｔｉｎｓｉｇｈｔｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．ＮａｔＲｅｖＭｉ－ｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，１１瞷２１３～２１７．
３５ ＪｏｎｋｅｒｓＤ，ＰｅｎｄｅｒｓＪ，ＭａｓｃｌｅｅＡ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓｉｎａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇｓ，２０１２，７２瞷８０３～８２３．
?２５２
?生理科学进展２０１３年第４４卷第４期万方数据
炎症性肠病发病机制中肠道菌群作用的研究进展
作者：香钰婷， 梅林， XIANG Yu-Ting， MEI Lin
作者单位：北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京,100191
刊名：
生理科学进展
英文刊名：PROGRESS IN PHYSIOLOGICAL SCIENCES
年，卷(期)：2013,44(4)
参考文献(35条)
1.Round JL;Mazmanian SK The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease 2009
2.Clemente JC;Ursell LK;Parfrey LW The impact of the gut microbiota on human health:an integrative view 2012
3.Pidasheva S;Trifari S;Phillips A Functional studies on the IBD susceptibility gene IL23R implicate reduced receptor function in the protective genetic variant R381Q 2011
4.Magrone T;Jirillo E The interplay between the gut immune system and microbiota in health and disease:Nutraceutical intervention for restoring intestinal homeostasis 2013
5.Sydora BC;Macfarlane SM;Walker JW Epithelial barrier disruption allows nondisease-causing bacteria to initiate and sustain IBD in the IL-10 gene-deficient mouse 2007
6.Seksik P Gut microbiota and IBD 2010(Suppl 1)
https://www.wendangku.net/doc/4e6271928.html,ea MG;Kullberg BJ;de Jong DJ NOD2 mediates anti-inflammatory signals induced by TLR2
ligands:implications for Crohn's disease 2004
8.Smith P;Siddharth J;Pearson R Host genetics and environmental factors regulate ecological succession of the mouse colon tissue-associated microbiota 2012
9.Eckburg PB;Bik EM;Bernstein CN Diversity of the human intestinal microbial flora[外文期刊] 2005
10.Arumugam M;Raes J;Pelletier E Enterotypes of the human gut microbiome 2011
11.Jimenez E;Marin ML;Martin R Is meconium from healthy newborns actually sterile 2008
12.Decker E;Hornef M;Stockinger S Cesarean delivery is associated with celiac disease but not inflammatory bowel disease in children 2011
13.Penders J;Thijs C;Vink C Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy 2006
14.Cerf-Bensussan N;Gaboriau-Routhiau V The immune system and the gut microbiota:friends or foes 2010
15.Rubin DC;Shaker A;Levin MS Chronic intestinal inflammation:inflammatory bowel disease and
colitis-associated colon cancer 2012
16.Barnich N;Carvalho FA;Glasser AL CEACAM6 acts as a receptor for adherent-invasive
E.coli,supporting ileal mucosa colonization in Crohn disease 2007
17.Singh UP;Singh S;Singh R Influence of Mycobacterium avium subsp.paratuberculosis on colitis development and specific immune responses during disease 2007
18.Saebo A;Vik E;Lange OJ Inflammatory bowel disease associated with Yersinia enterocolitica O:3 infection 2005
19.Chassaing B;Darfeuille-Michaud A The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases 2011
20.Scanlan PD;Shanahan F;O'Mahony C Culture-independent analyses of temporal variation of the dominant fecal microbiota and targeted bacterial subgroups in Crohn's disease 2006
21.Willing BP;Dicksved J;Halfvarson J A pyrosequencing study in twins shows that gastrointestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes 2010
22.Png CW;Linden SK;Gilshenan KS Mucolytic bacteria with increased prevalence in IBD mucosa augment in vitro utilization of mucin by other bacteria 2010
23.Takaishi H;Matsuki T;Nakazawa A Imbalance in intestinal microflora constitution could be involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease 2008
24.Kang S;Denman SE;Morrison M Dysbiosis of fecal microbiota in Crohn's disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray 2010
25.Packey CD;Sartor RB Commensal bacteria,traditional and opportunistic pathogens,dysbiosis and bacterial killing in inflammatory bowel diseases 2009
26.D'Haens GR;Geboes K;Peeters M Early lesions of recurrent Crohn's disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum 1998
27.Garrett WS;Lord GM;Punit S Communicable ulcerative colitis induced by T-bet deficiency in the innate immune system 2007
28.Ogura Y;Bonen DK;Inohara N A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to
Crohn's disease 2001
29.Bloom SM;Bijanki VN;Nava GM Commensal Bacteroides species induce colitis in host-genotype-specific fashion in a mouse model of inflammatory bowel disease 2011
30.Zhou Z;Lin XY;Akolkar PN Variation at NOD2/CARD15 in familial and sporadic cases of Crohn's disease in the Ashkenazi Jewish population 2002
31.Silverberg MS;Cho JH;Rioux JD Ulcerative colitis-risk loci on chromosomes 1p36 and 12q15 found by genome-wide association study 2009
32.Ilseung Cho I;Blaser MJ The human microbiome:at the interface of health and disease 2012
33.Greenbluma S;Turnbaughb PJ;Borenstein E Metagenomic systems biology of the human gut microbiome reveals topological shifts associated with obesity and infl ammatory bowel disease 2012
34.Blaser M;Bork P;Fraser C The microbiome explored:recent insights and future challenges 2013
35.Jonkers D;Penders J;Masclee A Probiotics in the management of inflammatory bowel disease:a systematic review of intervention studies in adult patients 2012
引用本文格式：香钰婷.梅林.XIANG Yu-Ting.MEI Lin炎症性肠病发病机制中肠道菌群作用的研究进展[期刊论文] -生理科学进展 2013(4)