神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展_陈宝龙

神经氨酸酶抑制剂的研究进展

上海应用技术学院 研究生课程（论文类）试卷 2 014 / 2 015学年第二学期 课程名称：新药研发与申报 课程代码：NX0702016 论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展 学生姓名：王震 专业﹑学号：化工1班，146061114 学院：化学与环境工程学院 课程（论文）成绩： 课程（论文）评分依据（必填）： 1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅， 版面整洁美观。得分为90-100分。 2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为 80-89分。 3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为 70-79分。 4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。 任课教师签字： 日期：年月日

神经氨酸酶抑制剂的研究进展 摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。 关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成

The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors. Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis

《血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识》

《血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识》 大量研究证实，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不仅仅是单纯降压，更重要的是能够改善冠心病患者的预后。为此，2015 年ACC/AHA/ASH 发表联合声明：对于合并有冠心病（包括稳定性心绞痛、ACS、心力衰竭）的高血压患者，ACEI作为一线首选药物。 虽然ACEI在冠心病防治中具有重要地位，但在我国临床实践中应用仍远远不够。为了进一步改善临床应用情况，中华医学会心血管病学分会制定了《血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识》。 共识强调，冠心病患者应用ACEI应遵循3R原则，即：Right time （早期、全程和足量）；Right patient（所有冠心病患者只要可以耐受，ACEI均应使用）；Right drug（选择安全、依从性好的ACEI药物）。 ACEI在冠心病患者中的应用推荐 急性冠状动脉综合征 建议： ●STEMI发病24h内，在无禁忌证的情况下，建议早期应用ACEI。

●除非不能耐受，所有NSTE-ACS患者均应接受ACEI治疗。 临床应用注意点： （1）早期：AMI早期口服ACEI可降低死亡率，ACEI应在发病24h 内开始应用。 （2）长期：所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI。AMI早期因各种原因未使用ACEI的患者，应该尽早并长期使用。 （3）获益：合并心力衰竭、心房颤动或前壁大面积心肌梗死等高危患者获益更大。 给药方法和剂量： ACEI治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。早期干预方案通常在24~48h内用到足量。如卡托普利的用法为首剂6.25mg，能耐受者2h 后给12.5mg，10~12h后25mg，然后增至50mg bid；福辛普利初始剂量为5mg，24h后重复1次，如收缩压仍＞100mmHg且无低血压表现，逐步倍增至20mg qd的目标剂量。

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选

流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选 摘要 流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的上呼吸道疾病，每年影响数百万人的健康，造成比较严重的经济和社会问题。但是到目前为止，人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段，这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。随着病毒学研究的进展，对流感病毒复制和感染过程的机理研究取得了重大的突破，在此基础上提出了一些可作为抗流感药物研究的靶标，比如：血凝素、神经氨酸酶、基质蛋白MZ以及核酸内切酶等。本文以其中的一种靶标化合物即神经氨酸酶为研究对象，对其抑制剂做出合理的设计及筛选，为研究与合衬抗流感病毒的药物提供一个较为合理的方向。 关键词：流感；流感病毒；神经氨酸酶；定量构效关系 1、立项依据 1.1、流感的危害以及防治现状 流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道传染病，具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。流感感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的心、肾等多种脏器衰竭并能导致死亡。流感可以通过消化道、呼吸道、皮肤损伤和眼结膜等多种途径传播，人员和车辆往来是传播本病的重要因素。 有数据表明，每次流感爆发期会使全球人口的近10%感染致病。仅在20世纪，流感的大流行就有三次，每次均使25%~35%的人感染致病，死亡率超过2%。迄今为止，世界上已发生过五次流感的大流行和若干次小流行，造成数十亿人发病，数千万人死亡，严重影响了人们的生活和社会经济的发展。 而预防和治疗流感给人们造成了沉重的经济负担，并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。然而面对己对人类健康、社会经济造成严重破坏的流行性感冒，人类却一直缺乏有效的手段。 1.2、有神经氨酸酶抑制剂预防与治疗流感的现状 NA抑制剂是目前探索抗流感化学治疗药物研究中取得的突破性进展。它可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其它类型的抗流感病毒药物相比，NA抑制剂具有更高的疗效及更好的安全性和耐受性，并对所有的流感病毒亚型均有效，也很少出现病毒的抗药性。目前上市的NA抑制剂有两种:葛兰素公司得到Relenza罗氏公司的Tamiful，此外，还有一些神经氨酸酶抑制剂类药物正在开发中，如BioCryst公司的BANA-113、BANA-206；Abbott公司的A-315675等。由此可见，由于神经氨酸酶抑制剂类药物所具有的独特机制及疗效，它们己成为世界各大医药公司竞相研究的热点。

HIV整合酶抑制剂的研究进展

2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: hliu@https://www.wendangku.net/doc/4f6944549.html, Received April 16, 2009; revised August 6, 2009; accepted September 7, 2009. 国家高技术研究发展计划(“863”计划)(No. Grant 2006AA020602)资助项目. ·综述与进展· HIV 整合酶抑制剂的研究进展 郭涤亮a ,b 刘冠男a 周 宇a 李 建a 徐进宜b 蒋华良a 陈凯先a 柳 红*,a ,b (a 中国科学院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室药物设计和发现中心 上海 201203) (b 中国药科大学药学院 南京210009) 摘要 HIV 整合酶是病毒DNA 复制所必需的3个基本酶之一, 是新批准上市的抗艾滋病药物Raltegravir (MK-0518, Isentress)的分子靶标. HIV 整合酶抑制剂已经成为新一类治疗获得性免疫缺陷综合症的药物. 对HIV 整合酶抑制剂的研究进展进行了综述, 为研究新型人类免疫缺陷病毒整合酶抑制剂提供参考. 关键词 人类免疫缺陷病毒; 整合酶抑制剂; 二酮酸类; Raltegravir Research Progress in HIV Integrase Inhibitors Guo, Diliang a ,b Liu, Guannan a Zhou, Yu a Li, Jian a Xu, Jinyi b Jiang, Hualiang a Chen, Kaixian a Liu, Hong *,a ,b (a Drug Discovery and Design Centre , State Key Laboratory of Drug Research , Shanghai Institute of Materia Medica , Chinese Academy of Sciences , Shanghai 201203) (b School of Pharmacy , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009) Abstract HIV integrase is one of the three essential enzymes for viral DNA replication and the molecular target of the newly approved anti-AIDS drug raltegravir (MK-0518, Isentress). HIV integrase inhibitors have emerged as a new class of drugs for the treatment of AIDS. In this article, the recent progress of HIV inte-grase inhibitors is reviewed to provide some useful information for the further research and development of HIV integrase inhibitors. Keywords HIV; integrase inhibitor; diketoacid; Raltegravir 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的艾滋病(AIDS)是目前人类所经历的最严重的疾病之一, 截止2004年底, 全球已有4000万艾滋病毒携带者和艾滋病患者, 已有310万人死于艾滋病, 新感染艾滋病病毒的人数约为490万, 艾滋病在全球范围内的传播速度惊人. 鉴于此, 研究和开发抗艾滋病的新药显得日益紧迫和重要. 随着人类对HIV 病毒及其感染过程的研究不断深入, 以及各国药物研发人员的不断努力, 抗HIV 药物有了突飞猛进的发展, 尤其是全新作用机制的HIV 进入抑制剂和HIV 整合酶抑制剂的出现, 为抗HIV 药物的研制带来了新的 发展方向, 也为艾滋病治疗带来了新的希望. 1 抗艾滋病药物的作用机制和分类 抗艾滋病药物的作用机制是通过影响HIV 复制周期的某个环节, 从而抑制病毒的复制和感染. 根据HIV-1的生命周期, 目前抗艾滋病药物主要针对病毒复制过程的8个重要环节, 即HIV 对宿主细胞的依附(viral attachment)-进入抑制剂(entry inhibitor); 辅受体相互作用(coreceptor interaction)-进入抑制剂; HIV 与

β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识(2020年版)

β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用 专家共识（2020年版） 一、概述 革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。 二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况 β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种： 一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等； 二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D 类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶： 表1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性

1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M 型、OXA型和其他型共5大类型。 2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。质粒介导的β-内酰胺酶可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。 3、碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。

防控流感的药物治疗方案

防控流感的药物治疗方案 今冬流感来袭，来势汹汹，全民抗击。据全国流感监测报告，此次冬季流感活动强度要强于往年，主要由甲型、乙型流感病毒引起，曾誉为“万能药”的板蓝根在此次流感中也并未获得有效治疗效果。1月9日，国家卫计委针对今冬流感的诊断和治疗发布《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》（下称方案），给出了权威的建议，10余种抗病毒药物、中成药和中药饮片等被列入方案。我院药学部根据国家相关要求，加强了流感防控工作的部署，细心梳理相关在院药品，针对地区流感趋势及医院收治病患特点，在口服奥司他韦紧缺的情况下，积极与配送公司联系，加班加点、积极备药并提供合理用药建议及应对方案。科学安排、精心组织、克服困难，全力做好药学服务，努力满足临床及患者需求，积极应战流感袭击。 根据卫计委公布的常用药目录，目前我院已储备抗流感药物有： 抗病毒药：奥司他韦胶囊、奥司他韦颗粒、帕拉米韦氯化钠注射液。 中成药：莲花轻瘟胶囊、清开灵胶囊、疏风解毒胶囊、银黄胶囊、小儿小儿豉翘清热颗粒。 在此次流感肆虐中，应充分弘扬中医药文化，利用中医辩证理论进行治疗。在中药治疗流感方面，除奥司他韦外，也可使用方案中所列的中成药：疏风解表、清热解毒类的金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、清开灵颗粒（口服液）、疏风解毒胶囊，以及银翘解毒类、桑菊感冒类等。其中儿童可选要为儿童抗感颗粒，小儿豉翘清热颗粒等。 临床用药过程中可从上述药物中选择对此次流感流行株敏感的抗病毒药物，注意区分普通感冒和流行性感冒，及早、合理应用抗流感病毒药物，避免盲目或不恰当地一种药物，造成过度用药、供货紧张等情况。治疗过程中需根据患者病理生理情况综合考虑，对于儿童、老年人、妊娠妇女、重症患者应特别注意，加强监护。规范和加强流感的临床用药管理，保证治疗和预防流感的有效性，从而达到缓解流感症状、降低并发症的发生率，降低病死率的目的。针对具体临床合理用药相关问题，推荐如下： 一、抗病毒治疗 1.抗流感病毒治疗时机 发病48 h 内进行抗病毒治疗可减少流感并发症、降低住院患者的病死率、缩短住院时间，发病时间超过48 h 的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。 重症流感高危人群及重症患者，应尽早（发病 48h 内）给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过 48 h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。

蛋白酶抑制剂的研究进展

蛋白酶抑制剂的研究进展 郭川 微生物专业，200326031 摘要：自然界共发现四大类蛋白酶抑制剂:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂，本文就各大类蛋白酶抑制剂的结构特点，活性部位的研究概况及其在各领域应用的原理及进展。 关键词：蛋白酶抑制剂；结构；应用 天然的蛋白酶抑制剂(ＰＩ)是对蛋白水解酶有抑制活性的一种小分子蛋白质,由于其分子量较小,所以在生物中普遍存在。它能与蛋白酶的活性部位和变构部位结合,抑制酶的催化活性或阻止酶原转化有活性的酶。在一系列重要的生理、病理过程中:如凝血、纤溶、补体活化、感染、细胞迁移等，PI发挥着关键性的调控作用,是生物体内免疫系统的重要组成部分。从Ｋｕｎｉｔｚ等最早分离纯化出一种ＰＩ至今,已有多种ＰＩ被发现,根据其作用的蛋白酶主要分以下几类:抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等的丝氨酸蛋白酶抑制剂,抑制木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶等的巯基蛋白酶抑制剂,抑制胃蛋白酶、组织蛋白酶Ｄ等的羧基蛋白酶抑制剂、抑制胶原酶、氨肽酶等的金属蛋白酶抑制剂等。而根据作用于酶的活性基团不同及其氨基酸序列的同源性,可将自然界发现的PI分为四大类:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂(半胱氨酸蛋白酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂[1]。 1 结构与功能 1.1丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serine Protease Inhibitor,Serpin） 丝氨酸蛋白酶抑制剂是一族由古代抑制剂趋异进化5亿年演变而来的结构序列同源的蛋白酶抑制剂。Sepin为单一肽链蛋白质。各种serpin大约有30％的同源序列，疏水区同源性高达70％。血浆中的serpin多被糖基化，糖链经天东酰胺的酰胺基与主链相连。位于抑制性serpin表面、距C端30～40个氨基酸处的环状结构区RSL（reactive site loop）中，存在能被靶酶的底物识别位点识别的氨基酸P1[2]；近C端与P1相邻的氨基酸为P1’，依此类推，即肽链结构表示为N端-P15～P9～P1-P1’～P9’～P15’-C端。在对靶酶的抑制中。Serpin 以RSL中的类底物反应活性位点与靶酶形成紧密的不易解离的酶-抑制剂复合物，同时P1-P1’间的反应活性位点断裂。几种perpin氨基酸序列比较发现，serpins各成员的抑制专一性是由P1决定的，且被抑制的酶特异性切点一致。如抗凝血酶，抑制以Arg羧基端为敏感部位的丝氨酸蛋白酶，其中P1为Arg[2]。 1.2巯基蛋白酶抑制剂（Cytsteine Proteinase Inhiitor，CPI） 对于丝氨酸蛋白酶抑制剂(SPI)已有大量研究,巯基蛋白酶抑制剂(CPI)的研究则相对要晚一些。而动物和微生物来源的CPI已有一些研究,发现它们在结构上具有同源性,Barrett等将CPI统称为胱蛋白超家族,并按分子内二硫键的有无与数量,分子量大小等将此家族分为3个成员(F1、F2、F3)。在3个家族中,大多数F1和F3的CPI中都有Glu53-Val54-Val55-Ala56-Gly57保守序列,其同源序列在其它CPI中也被发现,如Ｆ2中的Gln-Ｘ-Val-Ｙ-Gly和CHα-ras基因产物中的Gln-Val-Val肽段。人工合成的Glu-Val-Val-Ala-Gly 短肽也显示对木瓜蛋白酶有抑制活性,因此可以认为这一保守区段在抑制活性中起着全部或部分的关键作用[3]。对植物来源的ＣＰＩ研究的不多,已有报道的有水稻、鳄梨和大豆。水稻巯基蛋白酶抑制剂(Oryzacystatin,OC) 具有102个氨基酸残基,有典型的Glu-Val-Val-Ala-Gly保守序列,应与动物CPI同源进化而来。从OCI没有二硫键来看,它应归为F1成员,但从序列比较看,则更接近F3。对OCIGlu---Gly保守序列进行点突变试验表明,突变使其抑制活性大幅度下降,其中当Glu被Pro替代时则活性全无,由此说明,这一段保守序列在OCI的抑制活性中,同动物CPI一样必不可少。除Glu---Gly保守区域外,OCI序列中其

β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识 一、概述 革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。 二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。见表1。 表1：β-内酰胺酶的分类和3种主要酶抑制剂的作用 功能分类分 子 分 型 主要底物 可被抑制 代表性酶 克 拉 维 酸 舒 巴 坦 他 唑 巴 坦 1 C 头孢菌素类- - - AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-1 2a A 青霉素类+ + + 青霉素酶

神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展_陈宝龙_邓旭_曾光尧_郭虹_周应军

作者简介：陈宝龙，男，硕士研究生研究方向：天然产物的合成与结构修饰 * 通信作者：周应军，男，教授研究方向：天然药物化学、 天然产物的合成与结构修饰 Tel ：133******** E-mail ：fisher203@https://www.wendangku.net/doc/4f6944549.html, 神经氨酸酶抑制剂抗流感病毒的研究进展 陈宝龙，邓旭，曾光尧，郭虹， 周应军* （中南大学药学院，长沙410013） 摘要： 神经氨酸酶（NA ）是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结构的包膜糖蛋白， 其抑制剂对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者在归纳总结近年来该领域国内外文献的基础之上，对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行总结，有助于我们更好地利用现有条件设计并合成出活性更好、选择性更高的抗流感药物。关键词：流感病毒；神经氨酸酶抑制剂；分类；构效关系doi ：10.11669/cpj.2015.01.002 中图分类号：Ｒ965 文献标志码：A 文章编号：1001－2494（2015）01－0007－08 Advances in Anti-Influenza Virus of Neuraminidase Inhibitors CHEN Bao-long ，DENG Xu ，ZENG Guang-yao ，GUO Hong ，ZHOU Ying-jun *（School of Pharmaceutical Science ，Cen-tral South University ，Changsha 410013，China ）ABSTＲACT Neuraminidase （NA ）is a mushroom-shaped and tetramer structural envelope glycoprotein on the surface of the in- fluenza virus.NA inhibitors can inhibit highly pathogenic influenza virus subtypes and have good safety and drug resistance ，hence they are widely used for the prevention and treatment of influenza virus.Based on the present domestic and foreign literatures in this field ，this paper summarizes the research status of neuraminidase inhibitors classification and structure-activity relation-ships.It will help us make better use of existing conditions to design and synthesize better active and more selective anti-influenza drugs. KEY WOＲDS ：influenza virus ；neuraminidase inhibitor ；classification ；structure-activity relationship 流感是由病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，据相关统计全球每年约有25万 50万人死于流感及其并发症。近年来，随着全球物种活动范围的加大，流感病毒变异性的增强以及高致病性禽流感在世界范围内的频繁暴发，给人类的日常生活和经济发展带来了严重影响。目前，疫苗接种和药物治疗是防治流感的主要措施。但流感病毒亚型多、易突变的特点使得人们预测流感爆发的准确性大为降低，从而导致常规流感疫苗对不可预见的新型流感病毒束手无策。因此，保护人类健康的第一道防线、有效对抗流感病毒的只能是高效的抗流感药物。目前已上市的抗流感病毒药物包括2种类型：一类是M2蛋白抑制剂，包括金刚烷胺（1）和金刚乙胺（2）（图1），但这类药物仅对甲型流感病毒有效，而且耐药株的致病性和传染性以及严重的中枢神经系统副作用等均限制了此类药物的应用 ［1］ 。另一类是神经氨酸酶（neura- minidase ）抑制剂，包括扎那米韦（3）、奥司他韦（4）、帕拉米韦（5）、拉尼米韦（6）（图1）等，这类药物对高致病性流感病毒的各亚型均具有抑制作用，且其安全性和耐药性良好，可用于流感病毒的预防和治疗。笔者对神经氨酸酶及其抑制剂的分类、构效关系以及国内外研究现状进行综述，以期促进新型抗流感药物的研发。 1神经氨酸酶及其抑制剂靶点概述1.1 神经氨酸酶 神经氨酸酶是流感病毒表面一种蘑菇云状四聚体结 构的包膜糖蛋白，其活性中心位于各个亚基中央较深的口袋内。神经氨酸酶与流感病毒的复制和传播过程关系密切：首先，神经氨酸酶能够通过水解唾液酸与细胞之间的糖苷键来促进病毒在上呼吸道的传播和新一代病毒的释放。其次，神经氨酸酶可以将子代病毒表面的唾液酸残基清除，从而防止子代病毒因血凝素与唾液酸之间的相互作用而发生聚集。因此，神经氨酸酶抑制剂可以通过阻断病毒的生命周期，有效控制病毒在呼吸道的进一步传播［2］ 。 1.2 神经氨酸酶活性中心 神经氨酸酶活性中心的框架是由18个保守的氨基酸残 基构成，其中8个高度保守的氨基酸残基可直接与底物水解唾液酸发生相互作用，影响整个水解糖苷键的催化过程，而其余的氨基酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作用。2003年，Stoll 建立了神经氨酸酶活性中心与其抑制剂的结合模型（图2），根据此模型，神经氨酸酶的活性中心可以分为5个结合区域（S1 S5）。

抗流感药物研究趋势

抗流感药物研究趋势 张志豪 流行性感冒简称流感，是人类还不能完全有效控制的世界性传染病，与疟疾、结核病并列为世界死亡人数最多的三种传染病。世界性流感首次大流行是在1889年-1890年，最先发现于俄国中亚的布哈拉(今乌兹别克)，先传到彼得堡，再传到西欧，一年内席卷全球。德国某些城市发病率达40%-50%。 1957年甲2型流感大流行。当年2月流行于中国贵州西部，3月传播全国，4月从香港出境扩散于世界，共死亡几十万人。流行地区发病率约50%，病死率0.01%。 1968年甲3型流感大流行。国外认为7月发源于香港，7月-8月流行于中国大部分地区，其后播散于世界。发病率30%，病死率与1957年相近，仅法国就死了4万人。医疗条件最好的美国，1934年-1966年32年间流感死亡数亦达51.2万人，平均每年1.6万人。 流感病毒是一种RNA病毒，属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)流感病毒属(Influenza virus)。根据流感病毒核蛋白(Nucleoprotein, NP)和基质蛋白(Matrix protein, MP)的抗原性不同可以将其分为A、B、C三型。流感病毒A型和B型属于流感病毒属，而流感病毒C型属于流感病毒C属。A型流感病毒能感染多种动物，包括人、禽、猪、马等，存在禽类的流感病毒又称为禽流感病毒(Avian Influenza Virus, AIV)，因此所有的禽流感病毒都属于A型流感病毒；B型和C型则主要感染人，从猪中也曾分离到。 流感病毒根据其表面纤突血凝素(Hemagglutinin, HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase, NA)抗原的不同，又可以分为不同亚型。 流感病毒中重要的结构蛋白有以下几种： 1.镶嵌在病毒囊膜表面的血凝素（HA）和神经氨酸酶(NA)。这两种糖蛋白与流感病毒结合宿主细胞，感染宿主细胞有关。 2.同样镶嵌于病毒囊膜上的少量的M2蛋白，这是一种PH依赖的质子通道，与宿主细胞中流感病毒遗传物质的释放息息相关。 3.位于囊膜之下，基质层中的M1蛋白。 4.核糖核蛋白符合体中，与负链RNA相结合的核蛋白NP和3种聚合酶PB2、PB1、PA。 这几种蛋白与流感病毒的复制，蛋白质的转录和翻译有着密切关系。 我们要设计有效的抗流感病毒药物，就要从这几类蛋白着手，了解其结构与功能，挖掘其潜在的抗病毒位点。 1865年巴斯德认识到他称之为“病毒”的微生物是传染病的病因。另一位德国细菌学家保罗·埃尔利希，杜撰了“魔术弹”这一短语用于描述他自己的伟大目标——发明特定药物来杀死引起特定疾病的细菌但不杀死患者。1910年埃尔利希发明了非那明，这是最初治疗梅毒的特效药，但副作用也十分可怕。 而后，1932年另一位德国化学家吉哈德·多玛克，发明了基于硫元素的化合物，它能杀灭引起血中毒的致命链球菌。在之后十年中，医生们能够从一大批新“磺胺”制剂中进行选择，足以对付很大范围的感染，从产褥热、肺炎直到淋病、脑膜炎。一次令人惊奇的偶然，盘尼西林出现了。1920年代，苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明发现葡萄球菌被培养皿上的一块霉菌所摧毁——这次偶然

SortaseA酶抑制剂的进展

提 要：Sortase A 酶是一种介导革兰氏阳性细菌细胞壁与表面蛋白共价结合的蛋白酶。近年来研究表明Sortase A 酶在变形链球菌黏附于牙面的过程中起到关键作用，而口腔变形链球菌是主要致龋菌之一，通过对Sortase A 酶的研究有望开辟新型抗菌药物的筛选途径和新的治疗方法。目前，有关用Sortase A 酶作为靶蛋白的研究主要集中在抑制剂的方面，尤其集中在对天然产物及其来源衍生物的研究，本文就该方面作一综述。 关键词：SrtA ；抑制剂；变形链球菌；天然产物；综述文献 中图分类号：R 780.2 文献标识码：A 文章编号：1005-4057(2012)02-0208-03DOI: 10.3969/j.issn.1005-4057.2012.02..037 Sortase A 酶抑制剂的研究进展 王敬雯（综述），陈　坤、姜　颖（审校） （广东医学院附属医院口腔科，广东湛江 524001） 基金项目：广东省自然科学基金博士启动项目 (No.9452402301002065) 收稿日期：2012-01-16；修订日期：2010-03-23作者简介：王敬雯(1985－)，女，在读硕士研究生。 变形链球菌(Streptococcus mutans, S. mutans)是人类龋病肽，C 末端信号肽部分被称之为细胞壁锚定信号(cell wall 的主要致病菌之一，其在牙面黏附定植是致龋的首要条件。sorting signal, cwss)，由35个氨基酸残基组成，包括一个保守在变形链球菌中，作为细菌黏结素的表面蛋白通过转肽酶的SrtA 酶识别序列，通常称为LPXTGX 基因序列区，为一段[1] Sortase A 酶(SrtA) 的羧基末端共价结合于细胞表面，因此疏水氨基酸区域和一个带正电荷的尾部。SrtA 酶催化的表[3]SrtA 酶在变形链球菌黏附、致龋中起重要作用。目前研究发面蛋白的锚定是通过以下几个步骤完成的：第一步，表面现，除分支杆菌属外所有革兰氏阳性细菌均有一个保守的转蛋白前体通过其氨基末端的信号肽进入细菌的分泌系统，肽酶SrtA 酶，SrtA 酶的编码基因srtA 基因的突变常常产生多C 末端的疏水区域和正电荷尾部使蛋白保留在胞膜内，这就种影响，包括细菌表面连接蛋白变化和细菌毒力改变。近年使得膜内的SrtA 酶可识别蛋白前体的LPXTG 结构域。第二来，关于用SrtA 酶作为靶蛋白的研究主要集中在天然产物中步：SrtA 酶催化LPXTG 区的苏氨酸和甘氨酸残基之间发生蛋抑制剂的研究，本文就这方面做一综述。白水解反应，释放C 末端的疏水区域和正电荷尾部，同时，SrtA 酶中保守的半胱氨酸与LPXT 基序的苏氨酸形成硫醚连1　SrtA 酶与变形链球菌的关系及致龋的作用机制 接。第三步苏氨酸的羟基端与细胞壁前体(脂质Ⅱ)交联桥结[1] 口腔变形链球菌是龋病重要的致病菌之一，Igarashi 等 构上的甘氨酸基团形成酰胺连接。第四步：脂质Ⅱ与蛋白前首先发现变形链球菌中的SrtA 酶并对其编码基因srtA 的序列体连接后，经过转糖基反应和转肽反应形成成熟的肽聚糖，进行测定。在这项研究中，确定srtA 基因存在于变形链球菌细胞壁达到成熟，表面蛋白即被共价连接到细胞壁上。 细胞壁中，同时完成了其完整的核苷酸序列测序。结果发SrtA 酶在变形链球菌致龋作用中起重要作用。近年研究现，变形链球菌的srtA 基因由741 bp 组成，该基因编码分子表明，无论是在有无唾液与蔗糖的环境下，SrtA 酶在牙面生[4] [5]量为27 489，由246个氨基酸组成的转肽酶蛋白，即SrtA 酶，物膜的形成中均起到关键性的作用。Lee 等通过动物实验它可以介导细菌表面蛋白的锚定。SrtA 酶的三维结构显示其发现，变形链球菌SrtA 酶的基因突变株的致龋性要明显低于由8条β-折叠、1条α-螺旋卷曲形成，其中有2条带有3个转亲代株，这提示srtA 基因与变形链球菌的致龋性密切相关。角的螺旋连接到β-折叠上，Cys184、Arg197和His120为2　以SrtA 酶作为靶点的抑制剂研究 SrtA 酶活性中心。此后，他们发现SrtA 中含有一种Cbz-近年来随着抗生素的大量滥用，细菌越来越易产生耐药LPAT 的氨基酸序列，其中Cbz 是一种苄氧羰基的保护组，性，传统的微生物来源的抗生素或其衍生物逐渐失效，而植T 部分是一种苏氨酸衍生物，可以替换羰基群-CH2-SH ，该物来源以及天然产物来源的抗生素越来越被医药界所接受，酶通过T 部分形成一种双硫键连接于活性位点Cys184的硫醇因此天然产物药物将成为抗菌药物的重要来源。由于SrtA 酶基，形成一种共价的SrtA ΔN59-LPAT 复合物，即苏氨酸介导[2] 在革兰氏阳性菌感染中有着至关重要的作用，因此对以产生催化作用的结构模型。 SrtA 酶作为靶点的抑制剂研究也被广泛关注。 变形链球菌表面蛋白A 的N 末端和C 末端都含有特征信号[6] 汉城国立大学的Kim 等最先在80种植物中筛选出SrtA 酶的抑制剂。SrtA 酶在pH 7.5条件下活性最强，在20～45℃时活性最稳定。在此pH 值与温度下测试80种植物对SrtA 酶裂解抑制活性，其中木防己、漆树、阔叶麦冬和黄花贝母，尤其是这些植物的根茎提取物乙酸乙酯，显示出较好的抑制活 208 第 30 卷第 2 期2012 年 4 月广东医学院学报 JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE V ol. 30 No. 2Apr. 2012

磷脂酶抑制剂新进展

具有抗炎、抗过敏活性磷脂酶 抑制剂的研究进展* 王寅朱再明 (辽宁师范大学化学系大连116029) 刘彦 (大连医科大学生化教研室大连116027) 摘要磷脂酶参与细胞跨膜信息传递，磷脂酶A2还是机体炎症、过敏介质产生的关键酶。因此，磷脂酶抑制剂的合成研究对研究细胞表达某种功能的信息传递机制及与磷脂酶A2激活相关的疾病治疗机制和药物研究具有重要意义。本文主要综述了近期有关磷脂酶A2抑制剂的合成、结构、抑效性能、构效关系及应用前景等,对磷脂酶C和磷脂酶D的抑制剂作了简要介绍。 关键词磷脂酶A2磷脂酶C磷脂酶D磷脂酶抑制剂 Recent Advances in Phospholipase Inhibitors Wang Yin Zhu Zaiming (Department of Chemistry, Liaoning Normal University, Dalian 116029, China) Liu Yan （Department of Biochemistry，Dalian Medical University, Dalian 116027, China) Abstract Phospholipase A2,C,D are involved in the pathways of cell transmembrane signal transduction,and phospholipase A2（PLA2）is also a critical enzyme which catalyzes the specific hydrolysis of membrane phospholipids and causes the release of inflammatory and allergic mediators.The studies on phospholipase inhibitors are of significance in investigating the mechanism of the signal transduction of cell functional expression and the mechanism of some diseases related with PLA2 activation,and also in the development of some antiinflammatory and antiallergic drugs.A brief review on phospholipase inhibitors including their structures,properties, structure-effect relationship and application prospects is given. Key words phospholipase A2; phospholipase C; phospholipase D; phospholipase inhibitors 磷脂酶(phospholipase)是指水解甘油磷脂的酶，依水解甘油磷脂的位点不同，将磷脂酶分为磷脂酶A1（PLA1）、磷脂酶A2（PLA2）、磷脂酶C(PLC)和磷脂酶D(PLD)，如下图所示。甘油磷脂是构成细胞膜的主要成分，也称膜磷脂。近年来发现其一项重要功能是作为细胞应答外界

血管紧张素转换酶抑制剂专家共识

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制血管紧张素n生成、阻断肾素一血管紧张素·醛固酮系统作用，及抑制缓激肤降解、增强缓激肚效应，而广泛应用于肾脏病治疗。为了更合理、安全地应用这类药物，全国部分肾病专家于2004年4月24日在北京进行了专题研讨，对《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》进行了第2次修订，经充分讨论，会议达成如下共识。 一、适应证 1.降低系统高血压:持续性高血压促进肾损害进展，引起严重心、脑血管并发症。对肾脏病患者合并的高血压(包括原发性高血压及肾实质性高血压)应积极治疗，并力争达标。尿蛋白<1 g/d时，血压应降达130/80 mmHg(平均动脉压97 mmHg );尿蛋白>1 g/d时，血压应降达125/75 mmHg(平均动脉压92 mmHg )，其中收缩压治疗达标尤其重要。此时，ACEI(或血管紧张素11受体拮抗剂，ARB)应为首选降压药。 2.减少尿蛋白排泄:蛋白尿、尤其大量蛋白尿有不少危害，并能促进肾损害进展，应积极治疗。ACEI能通过多种机制如改善肾小球内高压、高灌注及高滤过，及改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果往往更显著，应尽量将尿蛋白减少至正常或最低水平。 3.延缓肾损害进展:ACEI除能通过上述作用保护肾脏外，还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积(减少产生，促进降解)，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。 ACEI针对上述第2,3适应症发挥的疗效，部分为非血压依赖性效应，因此，这两个适应症对无高血压的肾脏病患者也适用。 糖尿病患者(包括1型及2型)应从尿白蛋白排泄率增高开始即应用ACEI 上述各适应症疗效已被许多临床循证医学试验验证。 二、使用方法 ACEI类药均需从低剂量开始应用，然后逐渐加量至起效，老年人尤应如此，避免降血压过度。 1.降低高血压:若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEI治疗。 为了有效降压，ACEI常需与其它降压药物配伍应用，一般常需3种或更多种降压药联合应用才能有效控制血压。联合用药常首选用小剂量利尿剂(肌醉清除率>25ml/min时可用唆嗦类利尿药，<25 ml/min时用拌利尿剂，排钠利尿可提高AC降压疗效，但必须小量使用，勿导致脱水)。若降压效果不满意，可再加钙通道阻滞剂(包括双氢毗陡及非双氢毗r}类)、p受体阻断剂或a及p受体阻断剂(心率慢者不用)，以及其它种类降压药。血管紧张素n受体拮抗剂也可与ACEI联合应用。 用ACEI降血压时，需限制食盐人量。 2.减少尿蛋白及延缓肾损害进展:为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI常需较大剂量(比降血压 所需用量大)，或联合应用血管紧张素11受体拮抗剂，且 用药时间要久(常需数年)，同时应限制饮食中蛋白质及 盐摄人量。 三、副作用 1.咳嗽:此可能与激肤酶被抑制相关，血中缓激肚、前列腺素及P物质浓度增高引发咳嗽。严重者应停ACEI，改用血管紧张素11受体拮抗剂。 2.血清肌醉增高:用药头两个月血清肌醉( Scr)可轻度上升(升幅<30% )，为正常反应，勿停药;但是，如果用药过程中Sc:上升过高(升幅>30%.-50% )，则为异常反应，提示肾缺血。出现后一情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI，否则，不宜再用。