基质金属蛋白酶-9与动脉粥样硬化及中医药防治
基质金属蛋白酶9与动脉粥样硬化及中医药防治
马玉梅,霍清萍
摘要:基质金属蛋白酶9(MM P9)是MM P s家族中的一种明胶酶,MM P9可降解Ⅳ型胶原等多种胶原及明胶,参与动脉粥样硬化(A S)过程,增加斑块不稳定性,导致心血管不良事件三对MM P9的结构与活性调节二与A S的关系及中医药防治进行综述三
关键词:动脉粥样硬化;中医药;基质金属蛋白酶9
中图分类号:R541.4R255文献标识码:A d o i:10.3969/j.i s s n.16721349.2014.09.048文章编号:16721349(2014)09112703
动脉粥样硬化的形成是由于血管内皮细胞功能障碍和炎症反应相互作用的病理过程三当机体受到高血压二炎症等危险因素的刺激,血管内皮细胞功能就会受到损伤,炎性细胞黏附在血管壁上,分泌炎性细胞因子,异常表达基质金属蛋白酶
(MM P s)[1]三R a c h e l等[2]研究发现MM P9与动脉粥样硬化具有一定相关性三现将MM P9的结构与活性调节二与A S的关系二中医药防治综述如下三
1 MM P9结构与活性调节
1.1 MM P9的结构 MM P9是MM P s家族中的一种明胶酶,亦称明胶酶B(g e l a t i n a s eB)或92k DⅣ型胶原,主要以前酶原的形式合成三1974年从人的中性粒细胞中被首次提纯,1989年在金属蛋白酶学会上被正式命名定位,是已发现的MM P s中分子质量最大的酶三人MM P9基因位于人16号染色体,包含13个外显子和9个内含子,分子量为92k u大小,活化后为84k u,作用底物广泛,包括Ⅰ二Ⅲ二Ⅳ二Ⅴ型胶原二明胶二弹性纤维蛋白二层粘连蛋白和多功能蛋白聚糖等三
1.2 MM P9的活性调节 MM P9以酶原形式分泌到细胞外,通过纤维蛋白溶酶依赖及非依赖性两种途径介导水解去除前肽区激活,选择性地与细胞外基质成分结合三与许多MM P s 相同,MM P9的调节主要通过基因转录二酶原激活及MM P9的生理性抑制物(T I M P1)3个水平实现,使MM P9失活三许多细胞因子如:血浆中转化生长因子β1(T G Fβ1)二白介素1β(I L1β)二巨噬细胞移动抑制因子(M I F)二肿瘤坏死因子(T N F)等也可上调MM P9的表达三通过上述环节间的相互作用,对维持人体MM P9的稳定性具有重要作用三
2 MM P9与A S
2.1 MM P9与炎症反应MM P9是一种促炎蛋白酶,在有神经炎症时,可因细胞因子等的刺激而释放,其启动子区含A P1和核因子κB可对多种促炎刺激发生反应[3]三现代研究结果已经证明[4],慢性炎症细胞浸润在动脉硬化的病理改变中十分常见,而MM P s的组织来源正是浸润的各种炎症细胞二淋巴细胞及血管平滑肌细胞(S M C),其中,巨噬细胞为其主要分泌细胞三P a p a z a f r o p o u l o u等[5]研究发现A S的发生发展与胶原增加二平滑肌增生和MM P9水平升高有关三刘春霞等[6]研究发现易损斑块合并脑梗死患者血浆MM P9水平升高,表明血浆炎症介质水平可以反映脑梗死急性期相关炎症反应程度三2.2 MM P9与斑块的稳定性 A l v a r e z等[7]对颈动脉管腔狭窄>70%的需进行颈动脉斑块剥离术的40例患者进行研究,在手术前48h内抽血检测MM P9水平,发现患者MM P9表达在具有不稳定斑块及有临床症状组明显增加三郝清华等[8]发现血清MM P9水平与斑块易损性呈正相关,即血清MM P9水平越高,斑块的稳定性越低三高菊华等[9]发现MM P9蛋白和基因表达在不稳定斑块中明显增加三K o n s t a n t i n o等[10]提出MM P9是斑块不稳定的生化标志,可以作为降低急性心脑血管事件发生的潜在治疗靶点三许超等[11]研究126例动脉粥样硬化性脑梗死患者血清MM P9变化,发现不稳定斑块患者血中MM P9水平明显增高三
2.3其他陈爱军等[12]通过对冠心病患者血清MM P9水平与血脂关系的研究,发现MM P9水平与三酰甘油(T G)呈正相关,与高密度脂蛋白胆固醇(H D L C)呈负相关三MM P9在脑血管病的发生发展中亦发挥重要作用,MM P9可降解微血管基膜蛋白,导致血脑屏障破坏,通过加重脑水肿加重脑损害三针对MM P9靶点的药物能够减轻脑损害,是蛛网膜下腔出血的一种有希望的治疗方法[13]三N i n g等[14]对缺血性卒中发生8h内52例进行研究,其中26例行t P A治疗,26例不使用t P A治疗,在8h内二24h内二(2~5)d二(4~6)周采集血标本,超早期t P A治疗组MM P9明显增高,且MM P9增高与卒中后3个月R a n k i n量表评分低有关三说明MM P9可能是溶栓后出血转化的调节剂,MM P9抑制剂能够增加卒中早期溶栓治疗的安全性三相关研究显示[15,16],在脑梗死动物模型中与临床研究病例中,脑梗死后早期脑组织内或血MM P9水平都迅速被诱导上升,呈现出上升至最高峰然后下降的动态过程,并且造成血脑屏障(B B B)的通透性增加和B B B的破坏二脑水肿的产生及继发性脑损伤,MM P9在缺血早期B B B损伤中起重要作用三
3中医药防治A S
中医学素来无 动脉粥样硬化 二 动脉粥样硬化斑块 以及 易损斑块 等病名,但根据其临床表现,多将其归属于 眩晕 二 头痛 二 痴呆 二 中风 二 偏枯 等病症范畴三中医学认为本病是本虚标实之证,是脏腑功能失调的结果,痰浊蕴聚二热瘀互结是其重要的发病机制之一三因而临床上多采用活血二化瘀二祛浊二化痰二通络二清热二益气二补虚等方法来治疗本病三
3.1单味中药应用白文武等[17]研究大黄素稳定小鼠动脉粥样硬化斑块的机制,发现大黄素可通过减少斑块处MM P2二MM P9的表达,增高T I M P1表达,起到稳定A S斑块的作用三汪自龙等[18]研究葛根素对急性冠脉综合征患者体外单核源巨噬细胞MM P9的影响,葛根素能抑制MM P9表达,降低其活性,在一定程度上具有稳定斑块作用三魏雪梅等[19]发现何首乌总苷通过影响斑块部位MM P9表达来达到载脂蛋白E基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性三姜月华等[20]研究发现钩藤生物碱对自发性高血压大鼠胸主动脉胶原沉积具有抑制作用,部分机制与上调MM P9相关三游洋等[21]研究黄芪
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中西医结合心脑血管病杂志2014年9月第12卷第9期