上皮_间质转化研究进展

第２１卷第３１期中国现代医学杂志Vol.21No.31２０１１年１１月China Journal of Modern Medicine Nov.2011

上皮－间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎ－ｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）是多细胞生物胚胎发生过程中的基础过程，在胚胎发育早期较为多见，也存在于多种慢性疾病（如肾纤维化）的发病及肿瘤的发展过程中，它描述的是上皮细胞经历了短暂结构改变，同时细胞表型发生改变，在此过程中，上皮细胞间的黏附结构、极性和细胞骨架都被改变，从而使上皮细胞变形、迁移和运动能力增加，抗凋亡能力增强［１］。许多证据表明［２］它在肿瘤的发生、浸润和转移扮演着重要角色，目前对ＥＭＴ的研究尚缺少有效的方法、命名和特异性标志物，本文就ＥＭＴ研究进展作一综述。１ＥＭＴ的概念

上皮细胞具有典型游离面－基底面极性，细胞间紧密连接和黏附连接的存在限制了其任意迁移的能力。近些年来研究人员发现［３］，上皮细胞在一些因素的作用下，细胞极性、细胞间紧密连接和黏附连接逐渐丧失，获得了侵袭性和游走迁移能力，并产生大量细胞外基质成分，从而抑制了细胞凋亡，变成了具有间质细胞形态和特性的细胞，这种改变被定义为ＥＭＴ。在ＥＭＴ过程中，细胞的功能发生了变化，与相邻的细胞分离，迁移到邻近的组织，其主要分子特征如Ｅ－钙黏素、角蛋白等上皮标记物表达下调和Ｎ－

文章编号：１００５－８９８２（２０１１）３１－３９０７－０５

·综述·

上皮－间质转化研究进展

张华东综述，黄勇，李宏伟，熊正文审校

［解放军第二五一医院病理科（北京军区肿瘤病理技术研究诊疗中心），河北张家口０７５０００］

摘要：上皮－间质转化的发生是一个多基因、多步骤、多阶段的复杂过程，是指上皮细胞在形态学上发生向成纤维细胞或间质细胞表型的转变并获得迁移的能力。上皮－间质转化是胚胎发育中的一个基本过程，它

使在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发

生的基础。该文主要介绍生长因子、转录因子、及其他调控因子在肿瘤上皮－间质转化中的调控功能，进一步

综述上皮－间质转化在肿瘤侵袭转移中的作用。

关键词：上皮间质转化；胚胎发育；肿瘤发生；肿瘤浸润转移

中图分类号：Ｒ７３０．２文献标识码：Ａ

Research progress of epithelial-mesenchymal transition

ZHANG Hua-dong,HUANG Yong,LI Hong-wei,XIONG Zheng-wen

[Department of pathology,the251th Hospital of PLA(Beijing Military Treatment Technology

Research Center Of Tumours),Hebei,Zhangjiakou075000,P.R.China]

Abstract:The happening of epithelial-mesenchymal transition(EMT)is a complex process with multi-genes, multi-steps and multi-stages,where cells undergo a developmental switch from epithelial phenotype to mesenchymal

phenotype and gain more ability of migration.EMT is a fundamental process governing morphogenesis in multicellu－

lar organisms.This process is also reactivated in a variety of diseases including fibrosis and carcinoma.This review

mainly involves many molecular regulatory functions of growth factors,transcription factors and other control factors

in EMT and the role of EMT in the progress of tumor invasion and metastasis.

Key words:epithelial-mesenchymal transition;embryonic development;tumor;tumor invasion and metastasis.

收稿日期：２０１１－０２－０１

钙黏素、波形蛋白等间质标记物表达上调［４］。除此之外，一旦肿瘤细胞发生转移，在微环境一些因素的刺激下，转化的上皮细胞可以再分化为上皮细胞即还可以再发生间质－上皮转化（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ－ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＭＥＴ），从而又获得具有上皮细胞表型和特性的细胞，如Ｅ－钙黏素表达的上调［５］。Ｅ－钙黏素表达的下调与肿瘤的发生和转移密切相关，同时也与肿瘤的分期分级负相关，近期发现［６］的Ｔｗｉｓｔ和一些转录因子Ｓｎａｉｌ、Ｓｌｕｇ、ＳＩＰ－１（ＺＥＢ－２）可下调Ｅ－钙黏素的表达，从而诱导ＥＭＴ的发生，这不仅丰富了我们对肿瘤发生、发展的认识，而且为今后肿瘤治疗寻找新的靶点指明了方向。

２ＥＭＴ发生的基础

ＥＭＴ最早被发育生物学家用来描述胚胎发育过程中某些特定部位的上皮细胞所发生的形态学和特性的改变，使其在生物学上更适合侵袭和转移［７］。在胚胎三胚层结构的形成过程中，上皮原始母细胞正是通过ＥＭＴ的方式形成中胚层的原始间质细胞，而后中胚层的间质细胞是通过“间质细胞向上皮细胞转变”的方式产生次级上皮细胞，而次级上皮细胞再次通过ＥＭＴ的方式形成中胚层和内胚层其它特性的细胞［８］。分化成熟的上皮细胞在慢性炎症、创伤等因素的作用下，又通过ＥＭＴ产生间质纤维母细胞，参与组织纤维化的形成，而上皮组织来源的肿瘤细胞也是通过ＥＭＴ实现肿瘤细胞在体内的侵袭和转移，通过这种过程的相互转化，细胞获得更适于在细胞外环境中进行运动和迁移的表型，以完成在胚胎不同区域形成相应器官的使命，同时在组织的修复和机体病态下，特别是各种慢性炎症和高分化癌中也扮演着重要的角色［９］。

２．１ＥＭＴ与胚胎形成和器官发育

ＥＭＴ在胚胎期器官形成的过程中，上皮细胞变成类似于成纤维细胞，从而为其具备运动迁移能力做准备，研究表明［１０－１１］，ＥＭＴ主要从三方面调节着哺乳动物的胚胎形成和器官发育：①器官发育：与原肠胚、四肢以及肺、肾、胃、心等器官的形成有关。②胚层分化：ＥＭＴ与体壁内胚层和中胚层的分化以及定形内胚层的形成有关。③神经系统分化：ＥＭＴ与神经管嵴细胞迁移形成神经管、颅面结构以及肌肉骨骼系统的形成有关；外周神经系统中的多种神经元细胞、神经胶质细胞与色素细胞等也与ＥＭＴ有关。２．２ＥＭＴ与组织再生和器官纤维化

器官纤维化可以发生在许多上皮组织中，它是许多炎症细胞和成纤维细胞释放各种炎性因子的媒介，包括一些细胞外基质，如胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白等，特别是ＥＭＴ与肾、肝、肺和肠的纤维化密切相关［１２］。有研究［１３］表明，通过ＥＭＴ，成纤维母细胞在器官纤维化中起着重要的作用。在上皮－间质转化过程中，通过检测间质细胞标志物（如成纤维细胞特定蛋白－１、Ｓ１００Ａ４和ＭＴＳ－１）、细胞骨架蛋白（Ｓ１００、ɑ－ＳＭＡ和胶原蛋白－１）的表达水平可了解各器官纤维化发展的程度，这些标志物与酪氨酸激酶受体－２（ＤＤＲ２）、波形蛋白和层粘连蛋白一起可作为肝、肾、肺和肠等器官上皮细胞发生间质转化的指标，同时它们也与一些慢性炎症紧密相关［１４－１５］。如果Ｅ－钙黏素和细胞角蛋白伴随ＦＳＰ１和ɑ－ＳＭＡ的表达增加，这些细胞可能正处于ＥＭＴ的中间阶段，随着上皮细胞间黏附分子表达的下调，所在部位的细胞骨架蛋白中丝状肌动蛋白纤维被弹性纤维代替，导致上皮细胞失去原有的极性和形态，上皮细胞的活动性增加，其中还包括细胞角蛋白在内的上皮细胞中间丝的表达下降，伴随着间质波形蛋白的表达上调［１５－１６］。基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ－ｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）如ＭＭＰ２１、２２、２３和２７的表达增加也抑制了Ｅ－钙黏素的表达，促进了上皮细胞极性的改变和上皮组织基膜的破坏［１７］。最后，这些细胞离开上皮层，聚集在组织间隙中而获得具有成纤维细胞的表型，最近的实验表明［１０］在器官纤维化过程中，内皮细胞和微管系统有助于间质细胞的形成。值得注意的是，胚胎发育期，未成熟的上皮母细胞能够向原始间质细胞转化，而终末分化的上皮细胞也可以通过ＥＭＴ转变为间质成纤维细胞来完成组织修复的需要，如果所有ＥＭＴ来源的纤维母细胞或肿瘤细胞不是单一性群体的话，那么对抗纤维化和肿瘤转移的治疗方法则必须提高其细胞特异性。因此，研究影响ＥＭＴ这一病理生理现象的调控因素，将对临床寻找促进创伤愈合、抗器官纤维化和抑制肿瘤细胞转移治疗方法的研究具有重要意义。

３ＥＭＴ样表型与肿瘤的侵袭和转移

ＥＭＴ样表型［１８］是根据细胞的极性、黏附力和中间丝蛋白的表达来界定，０型：上皮结构和细胞极性分化较好；１型：大多数肿瘤细胞表现出细胞极性丧

中国现代医学杂志第２１卷

第３１期张华东，等：上皮－间质转化研究进展

失和结构的紊乱，但仍保留有细胞与细胞间的黏附连接和角蛋白的表达；２型：大多数肿瘤细胞间黏附连接丧失，细胞仍表达角蛋白；３型：大多数肿瘤细胞角蛋白表达丧失，且伴有波形蛋白的表达。肿瘤侵袭转移指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其他部位，继续生长，形成同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。目前已经清楚肿瘤侵袭转移潜力依赖于肿瘤细胞和促进肿瘤细胞生长、生存、血管形成、侵袭、转移等内环境因素的相互作用，其中获得ＥＭＴ样表型是肿瘤细胞侵袭转移主要因素之一。

上皮细胞过度增生和血管形成是早期上皮癌的标志，其后突破基底膜获得浸润转移的能力，这是形成癌多步骤的最后一个环节，从而威胁着患者的生命。ＥＭＴ的发生与多种蛋白分子、生长因子、转录因子等有关，涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，在肿瘤细胞的发生和转移过程中扮演了重要的角色。

３．１Ｅ－钙黏素（Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ，Ｅ－ｃａｄ）

钙黏素是上皮组织中的一类依赖Ｃａ２＋的细胞间跨膜黏连糖蛋白分子，主要参与细胞间的连接，分为Ｅ－钙黏素、Ｐ－钙黏素和Ｎ－钙黏素３种，而Ｅ－ｃａｄ是影响肿瘤侵袭转移较重要的一种，同时也是ＥＭＴ的关键分子，Ｅ－ｃａｄ的表达下调或抑制和功能丧失都可以启动ＥＭＴ，从而导致肿瘤发展和转移［１９］。Ｅ－ｃａｄ的表达与肿瘤的侵袭能力呈负相关，染色体丢失、基因突变或Ｅ－ｃａｄ启动子的甲基化都可以使得Ｅ－ｃａｄ的水平下降。此外，许多蛋白参与Ｅ－ｃａｄ介导的细胞间黏附，如ｐ６０ｓｒｃ是癌基因Ｓｒｃ的底物，也叫ｐｌ２０ｃｔｎ；ＩＱ－ＧＡＰ－１，为Ｒａｃ和Ｃｄｃ４２的下游效应物；瘤抑制蛋白（ＡＰＣ）与Ｅ－ｃａｄ竞争β－连环素结合位点，从而影响β－连环素在Ｗｎｔ信号通路中的作用［２０－２１］。

３．２生长因子

研究证实许多生长因子在诱导ＥＭＴ方面备受关注，如肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）、表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）、血小板源性生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＴＧＦ）－β等与上皮细胞表面相应受体结合，通过细胞内的Ｒａｓ、Ｓｒｃ、Ｒｈｏ、ＰＩ３Ｋ和Ｗｎｔ等信号转导途径将信号转入细胞内，活化不同的核内转录因

子，调节转导基因的表达，最终促进ＥＭＴ的发生。ＨＧＦ和成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃ－ｔｏｒ，ＦＧＦ）可通过ＲＡＳ／ＭＡＰＫ或者ＰＩ３Ｋ通路诱导细胞发生ＥＭＴ［２２］。ＴＧＦ－β在抑制上皮细胞的增生和早期肿瘤的形成发挥着重要的作用，体外实验［２３］证明ＴＧＦ－β也可诱导ＥＭＴ发生而形成肿瘤细胞。ＥＧＦ作用于子宫鳞状上皮细胞使其形态变长，细胞间连接变得松散，细胞侵袭能力提高，进一步证实ＥＧＦ可下调Ｅ－钙黏素的表达和上调波形蛋白的表达，诱发ＥＭＴ［２４］。在前列腺癌中，胰岛素样生长因子－Ⅰ（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｆａｃｔｏｒ－ⅠＩＧＦ－Ⅰ）可上调ＺＥＢ１表达，抑制Ｅ－钙黏素的表达，促进ＥＭＴ发生［２５］。近来研究也发现［２６］，ＶＥＧＦ可引发前列腺上皮间质转化，这与前列腺发生上皮内瘤样病变也有一定关系，它主要是通过诱导高表达Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ、Ｓｎａｉｌ１、Ｓｎａｉｌ２（Ｓｌｕｇ）和波形蛋白，从而引起Ｅ－ｃａｄ表达的下调。３．３转录因子

研究［２７］发现Ｓｎａｉｌ、Ｓｌｕｇ、ＺＥＢ１、Ｔｗｉｓｔ、Ｇｏｏｓｅｃｏｉｄ和ＦＯＸＣ２等转录因子也可促使ＥＭＴ的发生，同时ＥＭＴ的发生也依赖细胞内信号传导和信号传导蛋白的调控，如ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、Ｓｍａｄｓ、ＲｈｏＢ、β－ｃａｔｅｎｉｎ、ＬＥＦ、Ｒａｓ、ｃ－Ｆｏｓ、β４－结合素、α５β１结合素和αｖβ６结合素等［２８］。Ｔｗｉｓｔ是一个高度保守的转录因子，它可能与Ｅ－ｂｏｘ序列结合，下调Ｅ－钙黏素的表达，促进ＥＭＴ发生［２９］。ＮＦ－ｋＢ可与波形蛋白基因启动子调节序列结合，促进Ｔｗｉｓｔ表达，诱导ＥＭＴ的发生，另外，ＮＦ－ｋＢ可上调ＺＥＢ１，ＺＥＢ１可抑制多种重要的上皮细胞分化和细胞黏附因子，包括细胞极性基因Ｃｒｕｍｂｓ３和ＨＵＧＬ２及与Ｐａｌｓ１相关的紧密连接蛋白，从而抑制Ｅ－钙黏素的表达，诱发ＥＭＴ的发生［３０－３１］。Ｓｎａｉｌ和Ｓｌｕｇ可与保守Ｅ－ｂｏｘ结合抑制一些基因的表达，包括Ｅ－钙黏素、紧密连接蛋白等的表达，同时Ｓｎａｉｌ和Ｓｌｕｇ还可直接抑制上皮标记物Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ－８、Ｍｕｃｉｎ－１的表达和促进ＲｈｏＢ的形成，促使ＥＭＴ的发生并提高细胞侵袭转移的能力［３０－３３］。

３．４其他调控因子

近年研究表明［３２］，ｃ－ｍｙｃ基因参与人类乳腺癌的发生，ｃ－ｍｙｃ基因高表达可使Ｅ－钙黏素下调，Ｎ－钙黏素上调，从而增加ｃ－ｍｙｃ－ＭＣＦ１０Ａ细胞的活性，乳腺上皮细胞过表达ｃ－ｍｙｃ基因主要是通过ＥＲＫ及ＧＳＫ－３ｂ和Ｓｎａｉｌ的相互激活而实现的。

ＬＯＰＥＺ等［３３］研究表明Ｚｉｎｃ（Ｚｎ）大量聚集在乳腺癌组织中，Ｚｉｐ６在乳腺癌组织中是第一个被鉴定出来的ＥＲ受体蛋白，并认为它是一种保护性蛋白，特别是ＥＲ受体阳性的乳腺导管癌更是前瞻性的征兆，同时它与乳腺癌的预后也有密切关系。ＬＫＢ１表达的下调可诱发ＥＭＴ，它是通过诱导ＺＥＢ１ｍＲＮＡ产生而发生的，这与肺腺癌的发展和转移起着决定作用［３４］。环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）和转录调节蛋白ＹＢ－１（Ｙ－ｂｏｘ结合蛋白）近年也是研究热点，发现ＣＯＸ－２通过上皮间质转化在结肠癌的转移中扮演着重要角色［３５］；ＹＢ－１也可诱导上皮间质转化，特别是在乳腺癌的发展、浸润和转移方面也有密切联系［３６］。ＰＯＮ等［３７］研究认为ｐ７０Ｓ６（磷脂酰肌醇激酶－３的下游效应子）在人类卵巢癌中常处于激活状态，它可通过上调Ｓｎａｉｌ表达，抑制Ｅ－钙黏素表达和增加Ｎ－钙黏素及波形蛋白的表达，诱导ＥＭＴ的发生。对非小细胞肺癌细胞株的研究发现，Ｉ型胶原蛋白可激活ＴＧＦ－β３信号传导，诱导ＥＭＴ的发生［３８］。ＡＲＩＭＡ等［３９］证实视网膜母细胞瘤抑癌蛋白Ｒｂ表达减少可上调Ｓｌｕｇ、Ｓｎａｉｌ和ＺＥＢ－１等ＥＭＴ相关转录因子的表达，抑制Ｅ－钙黏素，诱发ＥＭＴ。

４展望

ＥＭＴ不仅在胚胎形成发育中起重要作用，而且在肿瘤侵袭转移中同样也发挥重要作用。鉴于ＥＭＴ在原发性肿瘤细胞迁移到循环系统或淋巴系统中扮演的特定角色，人们可以通过阻断促使ＥＭＴ发生的众多影响因子和探索新的调节子，不仅有助于更好地阐明ＥＭＴ与肿瘤的关系，而且为肿瘤研究和治疗提供新的思路和方法，为针对肿瘤侵袭和转移的新药开发提供理论依据。

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［２１］ＬＵＨＨ，ＭＡＬＪ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉ－ｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＣａｎｃｅｒＢｉｏｔｈｅｒ，２００９，１６（５）：５４１－５４５．Ｃｈｉｎｅｓｅ

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［２３］ＷＡＮＧＱＬ，ＹＵＡＮＪＬ，ＴＡＯＹＹ，ｅｔａｌ．ＦｕｚｈｅｎｇＨｕａｙｕｒｅｃｉｐｅａｎｄｖｉｔａｍｉｎＥｒｅｖｅｒｓｅｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｃｏｕｎｔｅｒ－ａｃｔｉｎｇＴＧＦ－β１ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，１２７（３）：６３１－６４０．

［２４］ＬＥＥＭＹ，ＣＨＯＵＣＹ，ＴＡＮＧＭＪ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｓｎａｉｌｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８，１４（１５）：４７４３－４７５０．［２５］ＧＲＡＨＡＭＴＲ，ＺＨＡＵＨＥ，ＯＤＥＲＯ－ＭＡＲＡＨＶＡ，ｅｔａｌ．Ｉｎ－ｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－Ｉ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＺＥＢ１ｄｒｉｖｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８，６８（７）：２４７９－２４８８．

［２６］ＧＯＮＺＡＬＥＯ－ＭＯＲＥＮＯＯ，ＬＥＣＡＮＤＪ，ＧＲＥＥＮＪＥ，ｅｔａｌ．ＶＥＧＦｅｌｉｃｉｔｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）ｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ（ＰＩＮ）－ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｖｉａａｎａｕ－ｔｏｃｒｉｎｅｌｏｏｐ［Ｊ］．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２０１０，３１６（４）：５５４－５６７．

［２７］ＫＯＫＵＤＯＴ，ＳＵＺＵＫＩＹ，ＹＯＳＨＩＭＡＴＳＵＹ，ｅｔａｌ．Ｓｎａｉｌｉｓｒｅ－ｑｕｉｒｅｄｆｏｒＴＧＦ－βｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＳｃｉ，２００８，１２１（２０）：３３１７－３３２４．

［２８］ＴＳＥＪＣ，ＫＡＬＬＵＲＩＲ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｅｔａｓｔａｓｉｓ：ｅｐｉｔｈｅ－ｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｍｉ－ｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，２００７，１０１（４）：８１６－８２９．［２９］ＬＯＨＷ，ＨＳＵＳＣ，ＸＩＡＷ，ｅｔａｌ．ＥｐｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒＣｏｏｐｅｒａｔｅｓｗｉｔｈＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄＡｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ｔｏＩｎｄｕｃｅＥｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＴｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎ

ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｖｉａＵｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＷＩＳＴＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７（１９）：９０６６－９０７６．

［３０］ＣＨＵＡＨＬ，ＢＨＡＴ－ＮＡＫＳＨＡＴＲＩＰ，ＣＬＡＲＥＳＥ，ｅｔａｌ．ＮＦ－ＢｒｅｐｒｅｓｓｅｓＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｍａｍｍａｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎ－ｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＺＥＢ－１ａｎｄＺＥＢ－２［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６（５）：７１１－７２４．

［３１］ＡＩＧＮＥＲＫ，ＤＡＭＰＩＥＲＢ，ＤＥＳＣＯＶＩＣＨＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｔｒａｎ－ｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＺＥＢ１（ＥＦ１）ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ－ｔｉｏｎｂｙｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇｍａｓｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｏｌａｒｉｔｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００７，２６（４９）：６９７９－６９８８．

［３２］ＣＨＯＫＢ，ＣＨＯＭＫ，ＬＥＥＷＹ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ－ｍｙｃｉｎｄｕｃｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｍａｍｍａｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１０，１（１３）：１－１０．

［３３］ＬＯＰＥＺＶ，ＫＥＬＬＥＨＥＲＳＬ．Ｚｉｐ６－ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｅｐｉｔｈｅ－ｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｄｕｃｔａｌｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｒ（Ｔ４７Ｄ）ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２０１０，３１６（３）：３６６－３７５．

［３４］ＲＯＹＢＣ，ＫＯＨＮＯＴ，ＬＷＡＫＡＷＡＲ，ｅｔａｌ．ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＬＫＢ１ｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）ｏｆｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１０，３（４）：１－１０．

［３５］ＪＡＮＧＴＪ，ＪＥＯＮＫＨ，ＪＵＮＧＫＨ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．ＹｏｎｓｅｉＭｅｄＪ，２００９，５０（６）：８１８－８２４．

［３６］ＥＶＤＯＫＩＭＯＶＡＶ，ＴＯＧＮＯＮＣ，ＮＧＴ，ｅｔａｌ．ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＡｃ－ｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳｎａｉｌ１ａｎｄＯｔｈｅｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙＲｅｇｕｌａｔｅｄＴｒａｎ－ｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒｓｂｙＹＢ－１ＰｒｏｍｏｔｅｓａｎＥｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＴｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２００９，１５（５）：４０２－４１５．

［３７］ＰＯＮｎＹＬ，ＺＨＯＵＨＹ，ＣＨＥＮＧＡＮ，ｅｔａｌ．ｐ７０Ｓ６ｋｉｎａｓｅｐｒｏ－ｍｏｔｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｓｎａｉｌｉｎｄｕｃ－ｔｉｏｎｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８，６８（１６）：６５２４－６５３２．

［３８］ＳＨＩＮＴＡＮＩＹ，ＭＡＥＤＡＭ，ＣＨＡＩＫＡＮ，ｅｔａｌ．ＣｏｌｌａｇｅｎＩｐｒｏ－ｍｏｔｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｖｉａｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｂｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，２００８，３８（１）：９５－１０４．

［３９］ＡＲＩＭＡＹ，ＩＮＯＵＥＹ，ＳＨＩＢＡＴＡＴ，ｅｔａｌ．ＲｂｄｅｐｌｅｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｓｉｎｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎａｎｄｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｈｅｎｏ－ｔｙｐｉｃｃｈａｎｇｅｓｔｈａｔａｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓ－ｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００８，６８（１３）：５１０４－５１１２．

（曾文军编辑）

第３１期张华东，等：上皮－间质转化研究进展