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203EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍

203EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍
203EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍

发布日期20070820

栏目化药药物评价>>化药质量控制

标题EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍

作者史继峰

部门

正文内容审评四部审评七室史继峰

摘要:《遗传毒性杂质限度指导原则》对遗传毒性杂质进行了分类,并介绍了相关的遗传毒性杂质限度确定的原则和方法。

关键词:遗传毒性杂质毒理学担忧阈值(TTC)

1. 介绍

在原料药(Q3A)和药物制剂(Q3B)的杂质指导原则中,杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况。而对于遗传毒性杂质限度的确定,通常都认为是特别关键的问题,但目前尚无相关的指导原则。

2. 适用范围

本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实际方法。该指导原则也适用于已有原料药的新申请,如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质(与EU目前批准的相同原料药相比)。该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的补充申请。除非有特殊原因,本指导原则不适用于已上市的产品。

3. 毒理学背景

根据目前的研究实践,具有(体内)遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤,而这种损伤可能会引发肿瘤。因此,对于遗传毒性致癌物质,应谨慎认为不存在明确的阈值,任何暴露量下都存在风险。

然而,对于一些遗传毒性事件,其产生生物学意义的阈值效应的机理正越来越为人

所了解。对于非DNA靶点的化合物和潜在致突变剂更是如此,因为它们在与关键靶点接触前就已经去毒化了。对于这些化合物,研究的基础可以是确定关键的未观察到影

响的剂量(NOEL)和采用不确定因子。

即使对能与DNA分子发生反应的化合物,由于低剂量时有多种有效的保护机制存在,而不能将高剂量下的影响以线性方式外推到很低的(人)暴露水平。不过,目前要用

实验方法证明某诱变剂的遗传毒性阈值仍然非常困难。所以,在缺乏恰当的证据支持

遗传毒性阈值存在的情况下,确定安全剂量很困难,因此非常有必要采用一个可接受

风险的暴露水平概念。

4. 推荐

正如Q3A指导原则所述,根据合理的化学反应机理分析,在新的原料药合成、纯化和贮存过程中很有可能产生实际的和潜在的杂质。依据现有的“可能引起遗传毒性的

结构”数据库,潜在的遗传毒性杂质应能被确认。如果潜在的杂质含有可引起遗传毒

性的结构单元,该杂质应考虑进行遗传毒性试验(一般是细菌回复突变试验)(Dobo 等,2006)。虽然Q3A指导原则认为这些研究采用含有那些需控制杂质的原料药进行是可行的,但用分离出来的杂质进行这些研究更恰当,也是高度推荐的方法。

根据以上论述,遗传毒性杂质可以归纳成以下两类:

有充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物

无充分阈值相关机理证据(实验)的遗传毒性化合物

4.1 有充分阈值相关机理证据的遗传毒性化合物

非线性或阈值明确的剂量效应关系的遗传毒性机理包括:与细胞分化过程中纺锤体

相互作用;拓扑异构酶抑制;DNA合成抑制;过度的防御机制;代谢过度和生理性干

扰(如诱导红血球生成,高体温和低体温)。

有明确遗传毒性阈值的化合物,不产生遗传毒性风险的暴露水平可以被确定,方法

可参照Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法。该方法可计算“每日最大允许暴露量”(PDE),数据来源于“不确定因数”动物研究中的NOEL(未观察到

效果的最低水平)或观察到效果的最低水平(LOEL)。

4.2 无充分阈值相关机理证据的遗传毒性化合物

对于此类遗传毒性杂质,研究应包括药学和毒理学评估。总之,如果杂质无法避免,药学方面的控制应遵循“合理可行的最低限量”原则(ALARP原则)。符合ALARP原

则的杂质水平再经毒理学方面的进一步评估,以验证其合理性(见决策树和以下章节)。

4.2.1 药学方面评估

如果涉及潜在遗传毒性杂质,那么申请材料应提供对杂质的特别讨论资料(见Q3A (R))。

还需提供处方和制备工艺研究资料。合成工艺和杂质研究部分应分析所有的化学物质,包括用到的试剂、中间体、副产物,已知遗传毒性和/或致癌性物质(如烷化剂)。值得关注的是,虽然有些含有“可能引起遗传毒性的结构”(alerting structure)的

反应试剂与最终活性物质并没有共同结构,但也要考虑它们的遗传毒性。如果有可能,应该对它们进行一些替代研究。

充分的替代研究资料包括替代的合成路线和制剂处方,不同的起始原料等。比如,

应证明具有遗传毒性和/或致癌性的结构在化学合成中(如烷化反应)是必需的。

如果遗传毒性杂质在原料中不可避免,则应该采取适当的技术(如纯化步骤)降低

该杂质的含量,以满足安全性要求,或符合“合理可行的最低限量”原则。药学评估

还应包括反应中间体、反应试剂等的化学稳定性研究。

杂质检查和定量应该用经过验证的合理的方法进行。

4.2.2 毒理学评估

鉴于在没有明确阈值的前提下定义安全暴露水平(零风险)是不可能的,且完全排

除原料药中的遗传毒性杂质经常是很难的,所以有必要提出一个“可接受风险水平”(acceptable risk level)的概念,比如估算一个“每日最大暴露量”值,低于该暴露

量时就可以忽略其对人体健康的风险。

“可接受风险”概念源自Q3C杂质指导原则注释“I类残留溶剂”的附录3。然而,应用这些方法必须能获得足够多的长期致癌性研究数据。

大多数情况下,遗传毒性杂质的毒理学评估只是局限于杂质的体外研究(如Ames

试验,染色体畸变试验),但这些方法并不适用于确定杂质可接受的摄入水平。也就

是说,根据体外数据(如Ames试验)计算杂质的“安全系数(safety multiples)”、进而确定可接受的限度,是不合适的。此外,用含有较低(ppm级)杂质水平的原料

药研究其致癌性和遗传毒性,即使得出阴性结果也不足以确保该杂质限度的合理性,

因为这种试验方法缺少必要的灵敏度。有些具有很强致突变性和致癌性物质与原料药

一起进行试验时,因为在非常低的暴露水平情况下,很有可能因为低于检测限而无法

检出。所以,如果认识到含量非常低的遗传毒性杂质不存在“不可接受的风险”(unacceptable risk),那么可以采取实用的方法来控制该杂质。

4.2.3 毒理学担忧阈值(TTC)应用

“毒理学担忧阈值”用于定义那些不会产生显著致癌性或其他毒性作用、但又未明确研究的化合物的“常见暴露量”(common exposure level)(Munro等,1999)。该TTC估计值是1.5μg/人/日。TTC概念最早来源于FDA关于食品添加物的“规定阈值”(a threshold of regulation)(Rulis 1989),该阈值根据对致癌性数据库中343种致癌物质的分析结果得出。随后该数据库扩大到700多个致癌性物质,这种分析结果不断得到重复验证。当致癌性物质按概率计算致癌风险达到百万分之一的上限时(“事实上的安全剂量”),估算此时的暴露水平(μg/人)。对于含有“可能引起遗传毒性结构”的化合物,其TTC应严格10倍(0.15μg/日)(Kroes等,2004)。然而,用TTC评估原料药中的遗传毒性杂质限度,1.5μg/日(相当于10万分之一的患癌风险)是可以接受的。应该承认,基于TTC值控制遗传毒性杂质是非常保守的,因为这只是根据从产生50%肿瘤发生率(TD50)到百万分之一发生率的剂量推测得到的,而且TD50数据是用最敏感的动物和最敏感的部位研究得到的(几个“最坏条件”假设)(Munro等)。

有些化合物即使摄入量低于TTC,其遗传毒性也是很强的,因此应归为高致癌风险化合物(Cheeseman等,1999)。这些高致癌性物质包括黄曲霉素类、N-亚硝基物和偶氮类化合物,不适用TTC方法。这类化合物的风险评估需采用专门的毒性数据。

某些情况下TTC值高于1.5μg/日也是可以接受的,如短期用药;用于治疗威胁生命疾病的药物;或人的存活期少于5年;或该杂质是已知物质,人体从其他途经(如食物)获得的暴露量远远高于药物途经。如果遗传毒性杂质本身就是重要的代谢物,那么该杂质可以根据代谢物的可接受限度进行控制。

遗传毒性杂质的浓度限度根据以下公式计算:

浓度限度(ppm)=

对于有确切毒性数据(长期毒性研究)的致癌性物质不宜使用TTC概念,应进行特定化合物风险评估。

应强调,TTC是一个实用性的风险控制方法,是按概率方法学估算的。比如按这一概念,如果未知致癌性遗传毒性杂质的摄入量低于TTC值,那么就可以保证患癌风险控制在十万分之一之内。当然,TTC概念并不能确保绝对无风险。

1)结构上与高致癌性物质有关的杂质(见正文)不能采用TTC法。

2)如果有致癌性数据:摄入量超过10-5患癌风险吗?

3)具体情况具体分析,包括用药时间长短、适应症、患者人群等(见正文)。*) 缩写:NOEL/UF-未观察到效果水平/不确定因素

PDE-每日最大允许暴露量,TTC-毒理学担忧阈值

备注

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“ “ 张家界航院教案 第 页 上节课回顾: 讲授课题: 项目四 快速成型技术认识 通过前面的几节课我们学习了什么是逆向工程。通过逆向工程技术, 企业可以迅速的设计出符合当前流行趋势,以及符合人们消费需求的产品, 快速抢占市场。市场这块蛋糕就那么大,谁先抢到谁先吃,后来的就只能 看别人吃。现在的企业发展战略已经从以前的“如何做的更多、更好、更 便宜”转变成了“如何做的更快”。所以快速的响应市场需求,已经是制 造业发展的必经之路。 但是一件产品是不是设计出来就完事了?从设计到产品,中间还有一 个制造的过程,逆向工程解决了快速设计的问题,但是如果在制造加工阶 段耗费太长的时间,最后依然是无法快速的响应市场。尤其是在加工复杂 薄壁零件的时候,往往加工一件零件的周期要好几周,甚至几个月才能完 成,比如飞机发动机上的涡轮,加工周期要 90 天。 怎么解决这个问题呢?这就要用到今天我们这节课要讲的内容:快速 成型技术。快速成型技术就是在这种背景需求下发展起来的一种新型数字 化制造技术,利用这项技术可以快速的将设计思想转化为具有结构和功能 的原型或者是直接制造出零部件,以便可以对设计的产品进行快速评价、 修改。按照以往的技术,在生产一件样品的时候,要么开模、要么通过复 杂的机加工艺来生产,这样不管是从成本的角度还是时间的角度来讲,都 会带来成本的提高。而快速成型技术可以极大地缩短新产品的开发周期, 降低开发成本,最大程度避免产品研发失败的风险,提高了企业的竞争力。 任务一 认识快速成型技术 快速成型技术(Rapid Prototype ,简称 RP)有许多不同的叫法,比如 “3D 打印”( 3D printing)、分层制造”( layered manufacturing ,LM) 、增材制 造”( additive manufacturing ,AM) 等。同学们最熟悉的应该就是“3D 打 印”,其实刚开始的时候,3D 打印本是特指一种采用喷墨打印头的快速成 型技术,演变至今,3D 打印成了所有快速成型技术的通俗叫法,但是现在 在学术界被统一称为“增材制造”。 增材制造是一种能够不使用任何工具(模具、各种机床),直接从三 维模型快速地制作产品物理原型也就是样件的技术,可以使设计者在产品 的设计过程中很少甚至不需要考虑制造工艺技术的问题。使用传统机加的 方法来加工零件时,在设计阶段设计师就需要考虑到零件的工艺性,是不 是能够加工出来。对于快速成型技术来讲,任意复杂的结构都可以利用它 的三维设计数据快速而精确的制造出来,解决了许多过去难以制造的复杂 结构零件的成型问题,实现了“自由设计,快速制造”。 一、物体成型的方式 之所以叫“增材制造”很好理解就是通过“堆积”材料的方式进行制 造。与之相应的还有“减材制造”和“等材制造”。在现代成型学的观点 中,物体的成型方式可分以下几类:

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常用快速成型基本方法简介

1前言 快速成型(Rapid Prototyping)是上世纪80年代末及90 年代初发展起来的高新制造技术,是由三维CAD模型直接驱动的快速制造任意复杂形状三维实体的总称。它集成了CA D技术、数控技术、激光技术和材料技术等现代科技成果,是先进制造技术的重要组成部分。由于它把复杂的三维制造转化为一系列二维制造的叠加,因而可以在不用模具和工具的条件下生成几乎任意复杂的零部件,极大地提高了生产效率和制造柔性。 与传统制造方法不同,快速成型从零件的CAD几何模型出发,通过软件分层离散和数控成型系统,用激光束或其他方法将材料堆积而形成实体零件。通过与数控加工、铸造、金属冷喷涂、硅胶模等制造手段相结合,已成为现代模型、模具和零件制造的强有力手段,在航空航天、汽车摩托车、家电等领域得到了广泛应用。 2 快速成型的基本原理 快速成型技术采用离散/堆积成型原理,根据三维CAD模型,对于不同的工艺要求,按一定厚度进行分层,将三维数字模型变成厚度很薄的二维平面模型。再将数据进行一定的处理,加入加工参数,产生数控代码,在数控系统控制下以平面加工方式连续加工出每个薄层,并使之粘结而成形。实际上就是基于“生长”或“添加”材料原理一层一层地离散叠加,从底至顶完成零件的制作过程。快速成型有很多种工艺方法,但所有的快速成型工艺方法都是一层一层地制造零件,所不同的是每种方法所用的材料不同,制造每一层添加材料的方法不同。

快速成型的基本原理图 快速成型的工艺过程原理如下: (1)三维模型的构造:在三维CAD设计软件中获得描述该零件的CAD文件。一般快速成型支持的文件输出格式为STL模型,即对实体曲面做近似的所谓面型化(Tessellation)处理,是用平面三角形面片近似模型表面。以简化CAD模型的数据格式。便于后续的分层处理。由于它在数据处理上较简单,而且与CAD系统无关,所以很快发展为快速成型制造领域中CAD系统与快速成型机之间数据交换的标准,每个三角面片用四个数据项表示。即三个顶点坐标和一个法向矢量,整个CAD模型就是这样一个矢量的集合。在一般的软件系统中可以通过调整输出精度控制参数,减小曲面近似处理误差。如Pre/1E软件是通过选定弦高值(ch-chordheight)作为逼近的精度参数。 (2)三维模型的离散处理:在选定了制作(堆积)方向后,通过专用的分层程序将三维实体模型(一般为STL模型)进行一维离散,即沿制作方向分层切片处理,获取每一薄层片截面轮廓及实体信息。分层的厚度就是成型时堆积的单层厚度。由于分层破坏了切片方向CAD模型表面的连续性,不可避免地丢失了模型的一些信息,导致零件尺寸及形状误差的产生。切片层的厚度直接影响零件的表面粗糙度和整个零件的型面精度,每一层面的轮廓信息都是由一系列交点顺序连成的折线段构成。所以,分层后所得到的模型轮廓已经是近似的,层与层之间的轮廓信息已经丢失,层厚越大丢失的信息越多,导致在成型过程中产生了型面误差。

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年度推荐系列:史上最全的推广渠道(值得收藏)

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在开始推广之前,有一件事要做,那就是市场定位,因为在后面的推广策略,渠道选择,营销诉求等都要围绕这个来,通过市场定位,明确产品定位,品牌定位,竞争定位,目标客户定位,选择最适合我们的推广渠道组合。 我将推广渠道分为付费渠道,自媒体渠道,口碑渠道。付费渠道又分为:线上广告、媒体广告、户外广告、社会化广告、App广告、BD联盟。自媒体又分为:官方渠道,论坛渠道,社群渠道。口碑渠道又分为:名人渠道、媒体渠道、粉丝渠道。 付费渠道 一、线上广告 1、搜索渠道:以百度举例,其他类推。百度品专、百度华表、百度知心、百度阿拉丁、百度关键词、百度网盟、百度DSP、百度橱窗等。 注明:量极大,关键词竞价操作难度极大,如果有专业的团队,效果非常好。 2、联盟广告:百度网盟、搜狗网盟、360网盟、谷歌网盟等注明:量大,网盟便宜,效果一般,三要素:素材、定向、出价 3、导航广告:hao123,360导航、搜狗导航、2345导航、UC导航等 注明:量大,导航效果还行,但好位置比较贵。

4、超级广告平台:广点通、新浪扶翼、今日头条、陌陌、网易有道等 注明:量大,尤其是广点通,效果中等,同样是三要素 5、T类展示广告:腾讯网、新浪、网易、凤凰等 注明:量大,价格贵,效果看具体情况。 二、媒体广告 1、电视广告:央视、卫视,可以是硬广,访谈,独家赞助,或者公益植入 注明:根据类型不同,有一定的品牌背书和美誉度塑造效果,价格越贵,流量越大;便宜的往往是为了做内容背书。效果或天上,或地下。 2、报纸广告:人民日报、南方周末、南方都市报 注明:能覆盖到主流人群,有一定的品牌效益 3、杂志广告:汽车、财经、旅游杂志 注明:同报纸广告 4、电台广告:城市FM/音乐FM 三、户外广告 1、分众广告:分众传媒、巴士在线 注明:分众传媒曝光度很强,烧钱必用 2、地铁广告:品牌列车、品牌冠名直达号、各类展示位 注明:曝光度强,有些地方地铁内有液晶屏,展示效果极好3、公交广告:公交车身广告、公交站牌

大学生应聘介绍信_介绍信.doc

2018年大学生应聘介绍信_介绍信 党员组织关系介绍信有效期 1、党员组织关系去向为齐齐哈尔市所属县(县级市)的,有效期一般为20天。 2、党员组织关系去向为齐齐哈尔市所属区的,有效期一般为15天。 3、党员组织关系去向为齐齐哈尔市直属党(工)委的,有效期一般为10天。 4、党员组织关系去向为齐齐哈尔市以外、黑龙江省以内地区的,有效期一般为30天。 5、党员组织关系去向为黑龙江省以外地区的,有效期一般为45——60天。关于党员组织关系介绍信的填写说明及有关要求 根据中组部(组通字[XX]45号)文件及省高校工委《关于进一步规范组织关系接转工作的通知》的要求,结合我校具体情况对党员组织关系介绍信的填写做出如下说明,并提出有关要求。 一、工作要求 1、转移党员组织关系,是党组织一项严肃的工作。党员组织关系介绍信是党员政治身份的证明,要本着实事求是的原则,由党组织严格把关。 2、根据省高校工委要求,为了进一步明确责任,自XX年6月1日起,我校组织关系介绍信使用实行代码制度,每张介绍信均印有我校编码、序列号及学院代码(院系代码见附件2)。 3、实行年报告制度。各基层党委、党总支、直属党支部于9月底前向组织部报送本年度党员组织关系接转工作总结及介绍信使用情况(详细见附件3)。 4、各基层党委、党总支、直属党支部要加强对党组织关系接转工作人员的培训,使其熟练掌握组织关系接转工作流程和政策规定。针对毕业生党员,各基层党委、党总支、直属党支部要在毕业生离校前开展以组织关系接转为主要内容的党性教育活动,使毕业生党员了解有关政策规定。 5、加强党员组织关系接转期间的管理工作,转出党员组织关系的党组织在该党员未到接收地(单位)党组织接转组织关系前,负有管理责任。

推广策划书

推广策划书 策划人:谭心 广州市有道互联网金融信息服务有限公司

一、序言 二、策划内容 1、P2P发展 2、市场状况分析 (1)市场情况分析 (2)产品情况分析 (3)竞争者情况分析 (4)推广渠道情况分析 (5)推广环境分析 3、机会与问题分析 (1)、机会分析 (2)、问题分析 三、推广目标 1、实施方案 2、方案具体执行计划 3、方案把控 四、结束语 有闲钱理财推广方法计划书 一、P2P发展 自2007年国外网络借贷平台模式引入中国以来,国内P2P网络借贷平台蓬勃发展、百

花齐放,迅速形成了一定规模。综观其在中国的发展历程,自2007年—2014年大约经历了 4个阶段,平台数量、每月成交金额及投资人数量的增长数据非常明确。。 二、策划目的 此次策划主要针对“广州市有道互联网金融信息服务有限公司—有闲钱理财”p2p活期 理财产品展开一系列的推广计划,为了扩大我公司在广州乃至全国金融市场中的客户占有份额,主要以增加我公司的经济效益,和提升企业内部文化及品牌形象,提高公司对外影响力,并发展潜在客户为主 三、策划内容 1、内容提要 策划内容涵盖了公司对于广州市有道互联网金融信息服务有限公司—有闲钱理财”的推广目的,各类市场环境的可行性以及产品本身的具体推广策略,对目标群体的把握以及运作过程的具体细节,并对推广过程中可能出现的问题以及耗费的财力精力进行了仔细分析与评估,以保证产品在市场中的顺利推广。 2、市场推广状况分析 ①市场情况分析 根据前瞻产业研究院发布的《2015-2020年中国互联网金融行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》数据显示,数据显示,2014年1—8月,我国网贷行业成交量约为1253.35亿元,目前正在运营的网贷平台约1357家,预计到今年底,行业全年成交量将达2500亿元,网 贷平台数量或增至1800家左右。 ②产品情况分析 “广州市有道互联网金融信息服务有限公司—有闲钱理财”是针对广大投资者的一种p2p 活期理财产品,与担保公司合作从很大程度上保证了“有闲钱理财”本身的安全性。再加上较高的理财收益,具备了一定的吸引力。但因为线上模式刚刚起步,缺乏一定的市场认知程度。产品本身具备“收益高、低风险、零门槛”等特点作为产品的宣传点,但也有“客户群体少、市场份额不足”等问题需要解决。 ③竞争者情况分析 同类行业竞争。p2p行业发展迅速,其中有各种平台出现跑路、提现困难等问题,同时也有许多优秀的平台成交量上百亿。大多数平台任然在不断地开拓市场及客户,利用各种手段提高宣传力度,扩大服务范围,优化产品自身;同类产品竞争。市场上各类理财产品层出不穷,从收益风险并存固定期限理财产品,到稳定常见的银行活期,都给投资者提供了更多的理财选择。再从p2p产品的角度出发,市面上活跃的平台也不在少数。要想从中脱颖而出,就 要把握产品的优势,并利用准确有效的推广方式以保证产品的市场活跃度; 3、机会与问题分析 ①机会分析 公司立足于金融领域行业稳步发展,将面对庞大的市场需求及客户资源,再配合有效的发掘方式及开发力度,有融投资需求的客户不在少数;产品自身的优势。我公司对于产品的定义以及发展前景都比较完善得当,有独到的风险把控模式,安全性有很大的保障。相对于其他产品来讲,收益也非常可观,并且具有“随存随取、安全可控”等特点。 ②问题分析 公司正式营业不足半年,在客户资源的储备上还有很大的进步空间而有闲钱理财也刚刚上线,从网站的用户体验的角度上还需要不断地改进。 4、推广目标 此次推广活动的开展,会对公司客户资源的积累以及经济效益的增长有很大的帮助。而我们的目标就是将推广过程中遇到的客户尽可能地转变为本公司的精准客户,增大吸引投资力度

快速成型技术及应用论文

基于激光快速成型技术的金属快速成型技术 摘要:文章详细介绍了金属粉末快速成型的研究现状 ,分析了金属粉末选择性激光烧结的工艺特点,对这些工艺的影响因素进行了讨论。 关键词:选区激光烧结;金属零件;影响因素。 引言 快速制造 (Rapid Manufacturing) 金属零件一直受到国内外的广泛重视 , 是当今快速成型领域的一个重要研究方向。到目前为止 ,用于直接成型金属材料、制备三维金属零件的技术主要有激光近形制造与金属粉末的选择性激光烧结技术。激光近形制造(LENS) ,又称激光熔覆制造或熔滴制造 ,它将激光熔覆工艺与激光快速成型技术相结合 , 利用激光熔覆工艺逐层堆积累加材料,形成具有三维形状的三维结构。在该方面 ,美国的Aeromet、德国的汉诺威激光中心以及清华大学激光加工研究中心等均进行了大量的研究 , 并得到了具有一定形状的三维实体零件。有异于激光近形制造 ,选择性激光烧结则有选择地逐层烧结固化粉末金属得到三维零件。在这一领域,美国的DTM丶德国的汉诺威激光中心等进行了多元金属的烧结研究。就选区激光烧结(SelectiveLaser Sintering , SLS)而言 ,根据成型用金属粉末的不同 , 人们又开发出多种工艺途径来实现金属零件的烧结成型 ,主要有三种途径:一是利用金属粉末与有机粘结剂粉末共混粉体的间接烧结,金属粉末与有机粘结剂粉末均匀共混,烧结中,低熔点的粘结剂粉末熔化并将高熔点的金属粉末粘结,形成原型(“绿件”),经后处理,烧失粘结剂,形成“褐件”,最后通过金属熔渗工艺得到致密的金属件;二是利用金属混合粉末的直接烧结 , 其中一种粉末具有较低的熔点(如铜粉) ,另一种粉末熔点较高 (如铁粉) ,烧结中低熔点的金属粉末铜熔化并将难熔的铁粉粘结在一起 , 这种方法同样需要较大功率激光器;三是利用单一成分金属粉末的直接烧结,这种方法目前主要用于低熔点金属粉末的烧结,对熔点高的金属粉末,需采用大功率激光器。本文分别对上述的间接和直接烧结成型工艺进行了初步的研究。 1 SLS的烧结原理 激光选择性烧结快速成型技术是使用激光束熔化或烧结粉末材料 ,利用分层的思想 ,把计算机中的 CAD 模型直接成型为三维实体零件。它的创新之处在于将激光、光学、温度控制和材料相联系。SLS烧结原理如图1所示,烧结过程可分为三部分: (1)首先在粉体床上铺一薄层粉体 , 并压实 , 可以根据需要 ,在激光烧结前进行预热; (2)激光照射粉体层 ,烧结粉体,形成所设计零件一层的形状;(3) 粉体床下降一个薄层厚度的距离;重复上面的过程 ,直到原型零件完成。 SLS对粉末烧结的明显优势在于: (1) 和其它的加工方法比较,能获得优良的材料性能,同时,它的加工材料范围比较宽 (聚合物、金属、陶瓷、铸造砂等);(2) 易于实现液相烧结 , 烧结周期比较短; (3) 比传统的烧结方法更易得到密实的以粉末金属为原料的产品;(4)工艺比较简单 , 烧结路线、烧结温度便于控制。

求职介绍信范文汇总

求职介绍信范文汇总 在我们求职时除了要准备简历,还可以准备一份求职介绍信,这一份介绍信写的好可以让我们离心仪工作越来越近。下面是搜集的求职介绍信范文汇总,欢迎阅读,更多资讯尽在介绍信栏目! 敬爱的领导: 您好! 我是xxxx大学的一名应届毕业生,专业是财务会计,我希望能到您单位做会计及其相关的工作。 大学四年,我既注重基础课的学习,又重视对能力的培养。在校期间,我抓紧时间,刻苦学习,以优异的成绩完成了基础理论课的学习。同时,我也有计划地抽出时间去阅读各种书刊、杂志,力求尽可能地扩大知识面,紧跟上时代的步伐。学习之余,走出校门,我尽量去捕捉每一个可以锻炼的机会,与不同层次的人相处,让自己近距离地接触社会,感受人生,品味生活的酸、甜、苦、辣,使自己尽快地成熟。 现在我渴求能到贵单位去工作,使所学的理论知识与实践有机地结合,能够使自己的人生有一个质的飞跃。

选择单位,工资和待遇不是我考虑的首要条件。我更重视单位的整体形象、管理方式、员工的士气及工作气氛。我相信贵单位正是我所追求的理想目标。我很自信地向您承诺:选择我,您绝不会后悔。 此致 敬礼 尊敬的领导: 您好!首先感谢您给我这次难得的机遇,在百忙之中抽出一点时间看完这封求职介绍信。 我是xx民族医学高等专科学校1级临床医学专业应届毕业生,即将就职走向社会,其实,只想报着一种平静而真诚的心情,把这看作是交流和沟通的平台。这可能是我人生中一个转折,至少会是人生中一次不一般的经历.。我认为我的工作就是一种学习的过程,能够在工作中不断地汲取知识。通过三年的系统学习和实践,掌握了部分理论知识,[第一范文]在未来的日子里我会更加努力学习理论知识同时结合实践操作,我相信兴趣所在,心志所向,我以乐观向上的进取精神,勤奋刻苦的学习态度,踏实肯干的工作作风,团队合作的处事

正则表达式

要想真正的用好正则表达式,正确的理解元字符是最重要的事情。下表列出了所有的元字符和对它们的一个简短的描述。 字符描述 \ 将下一个字符标记为一个特殊字符、或一个原义字符、或一个向后引用、或一个八进制转义符。例如,“\n”匹配字符“n”。“\\n”匹配一个换行符。序列“\\”匹配“\”而“\(”则匹配“(”。 ^ 匹配输入字符串的开始位置。如果设置了RegExp对象的Multiline属性,^也匹配“\n”或“\r”之后的位置。 $ 匹配输入字符串的结束位置。如果设置了RegExp对象的Multiline属性,$也匹配“\n”或“\r”之前的位置。 * 匹配前面的子表达式零次或多次。例如,zo*能匹配“z”以及“zoo”。*等价于{0,}。 + 匹配前面的子表达式一次或多次。例如,“z o+”能匹配“zo”以及“zoo”,但不能匹配“z”。+等价于{1,}。 ? 匹配前面的子表达式零次或一次。例如,“do(es)?”可以匹配“does”或“does”中的“d o”。?等价于{0,1}。 {n} n是一个非负整数。匹配确定的n次。例如,“o{2}”不能匹配“Bob”中的“o”,但是能匹配“food”中的两个o。 {n,} n是一个非负整数。至少匹配n次。例如,“o{2,}”不能匹配“Bob”中的“o”,但能匹配“fo o o ood”中的所有o。“o{1,}”等价于“o+”。“o{0,}”则等价于“o*”。 {n,m} m和n均为非负整数,其中n<=m。最少匹配n次且最多匹配m次。例如,“o{1,3}”将匹配“fooooood”中的前三个o。“o{0,1}”等价于“o?”。请注意在逗号和两个数之间不能有空格。 ? 当该字符紧跟在任何一个其他限制符(*,+,?,{n},{n,},{n,m})后面时,匹配模式是非贪婪的。非贪婪模式尽可能少的匹配所搜索的字符串,而默认的贪婪模式则尽可能多的匹配所搜索的字符串。例如,对于字符串“oooo”,“o?”将匹配单个“o”,而“o+”将匹配所有“o”。 点匹配除“\n”之外的任何单个字符。要匹配包括“\n”在内的任何字符,请使用像“[\s\S]”的模式。

快速成型技术及其发展综述

计算机集成制造技术与系统——读书报告 题目名称: 专业班级: 学号: 学生姓名: 指导老师

快速成型技术及其发展 摘要:快速成型技术兴起于20世纪80年代,是现代工业发展不可或缺的一个重要环节。本文介绍了快速成型技术的产生、技术原理、工艺特点、设备特点等方面,同时简述快速成型技术在国内的发展历程。 关键词:快速成型烧结固化叠加发展服务 1 快速成形技术的产生 快速原型(Rapid Prototyping,RP)技术,又称快速成形技术,是当今世界上飞速发展的制造技术之一。快速成形技术最早产生于二十世纪70年代末到80年代初,美国3M公司的阿伦赫伯特于1978年、日本的小玉秀男于1980年、美国UVP公司的查尔斯胡尔1982年和日本的丸谷洋二1983年,在不同的地点各自独立地提出了RP的概念,即用分层制造产生三维实体的思想。查尔斯胡尔在UVP的继续支持下,完成了一个能自动建造零件的称之为Stereolithography Apparatus (SLA)的完整系统SLA-1,1986年该系统获得专利,这是RP发展的一个里程碑。同年,查尔斯胡尔和UVP的股东们一起建立了3D System公司。与此同时,其它的成形原理及相应的成形系统也相继开发成功。1984年米歇尔法伊杰提出了薄材叠层(Laminated Object Manufacturing,以下简称LOM)的方法,并于1985年组建Helisys 公司,1992年推出第一台商业成形系统LOM-1015。1986年,美国Texas大学的研究生戴考德提出了选择性激光烧结(Selective Laser Sintering,简称SLS)的思想,稍后组建了DTM 公司,于1992年开发了基于SLS的商业成形系统Sinterstation。斯科特科瑞普在1988年提出了熔融成形(Fused Deposition Modeling,简称FDM)的思想,1992年开发了第一台商业机型3D-Modeler。 自从80年代中期SLA光成形技术发展以来到90年代后期,出现了几十种不同的RP技术,但是SLA、SLS和FDM几种技术,目前仍然是RP技术的主流,最近几年LJP(立体喷墨打印)技术发展迅速,以色列、美国、日本等国的RP设备公司都力推此类技术设备。 2基本原理 快速成形技术是在计算机控制下,基于离散、堆积的原理采用不同方法堆积材料,最终完成零件的成形与制造的技术。 1、从成形角度看,零件可视为“点”或“面”的叠加。从CAD电子模型中离散得到“点”或“面”的几何信息,再与成形工艺参数信息结合,控制材料有规律、精确地由点到面,由面到体地堆积零件。 2、从制造角度看,它根据CAD造型生成零件三维几何信息,控制多维系统,通过激光束或其他方法将材料逐层堆积而形成原型或零件。 3快速成型技术特点 RP技术与传统制造方法(即机械加工)有着本质的区别,它采用逐渐增加材料的方法(如凝固、焊接、胶结、烧结、聚合等)来形成所需的部件外型,由于RP技术在制造产品的过程中不会产生废弃物造成环境的污染,(传统机械加工的冷却液等是污染环境的),因此在当代讲究生态环境的今天,这也是一项绿色制造技术。 RP技术集成了CAD、CAM、激光技术、数控技术、化工、材料工程等多项技术,解决了传统加工制造中的许多难题。 RP技术的基本工作原理是离散与堆积,在使用该技术时,首先设计者借助三维CAD或者

大学生求职介绍信精选

大学生求职介绍信精选 众所周知,一份求职介绍信不仅仅能代表你的心意诚意还能体现自己的能力和热情。下面是搜集的大学生求职介绍信精选,欢迎阅读,更多资讯尽在介绍信栏目! 尊敬的贵公司领导: 您好!首先感谢您给俺这次难得的机遇,请您在百忙之中抽出一点时间,以平和的心态来看完这封求职介绍信,由于时间仓促,准备难免有不足和纰漏之处,请予以谅解! 其实,只想报着一种平静而真诚的心情,把这看作是交流和沟通的平台.真的,这可能是俺人生中又一转折,至少会是人生中一次不一般的经历. 首先,我想表明一下个人的工作态度.也可能是阅历的浅薄吧.一直到现在我都固执地认为:我的工作就是一种学习的过程,能够在工作中不断地汲取知识.当然,钱很重要,不过对我来说,充实而快乐的感觉就是最大的满足了! 如果非要推销自己的话,俺想个人的生活经历让己自考虑问题更细致一些.第一,从二十岁开始,一直独自一人在外生活,自理能力不成

问题.第二,整个学习过程让我有一种紧迫感,危机感.第三,从设计单位到施工单位,设计单位让俺自省,施工单位让俺自强.真的很感谢这两种经历,虽然只有短短的几个月。但无论从哪方面来说,锻炼价值都是相当大的.在工作中,一直是严格要求自己,做到了"三心",即细心,耐心,恒心;"二意",即诚意,真意. 当然,自己也并不是具备什么压倒性的优势,甚至从某种程度来说,优势即是劣势,虽然不曾离开这个行业,施工和设计都有过一些经历,但都只能说刚刚上道而已.要走的路还任重而道远!再者,离开设计也有一段时间了,重新开始又将是一个艰苦的过程!可不管怎么说,只要兴趣所在,心志所向,我想这些都是完全可以克服的. 最后,恭祝贵公司事业蒸蒸日上,祝您作工顺利!请予以考虑我这个新兵.愿与贵公司携手共筑美好未来!为盼! 尊敬的公司领导:您好! 非常感谢您在百忙之中翻阅我的求职信,为一名即将毕业参加到社会工作的我打开了一扇通往成功的希望之门! 我是xxxx师范大学新联学院即将要毕业的一名市场营销专业本科的学生。从应届生上获悉贵公司要招聘会计职位。我对会计这个工

很完整的一篇正则表达式总结

1、正则表达式-完结篇---工具类开发--- ? 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 '/.+/', 'email'=> '/^\w+([-+.]\w+)*@\w+([-.]\w+)*\.\w+([-.]\w+)*$/', 'url'=> '/^http(s?):\/\/(?:[A-za-z0-9-]+\.)+[A-za-z]{2,4}(?:[\/ \?#][\/=\?%\-&~`@[\]\':+!\.#\w]*)?$/', 'currency'=> '/^\d+(\.\d+)?$/', 'number'=> '/^\d+$/', 'zip'=> '/^\d{6}$/', 'integer'=> '/^[-\+]?\d+$/', 'double'=> '/^[-\+]?\d+(\.\d+)?$/',

5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2'english'=> '/^[A-Za-z]+$/', 'qq'=> '/^\d{5,11}$/', 'mobile'=> '/^1(3|4|5|7|8)\d{9}$/', ); //定义其他属性 private$returnMatchResult=false; //返回类型判断 private$fixMode=null; //修正模式 private$matches=array(); //存放匹配结果 private$isMatch=false; //构造函数,实例化后传入默认的两个参数 public function __construct($returnMatchResult=false,$fixMode=null){ $this->returnMatchResult=$returnMatchResult; $this->fixMode=$fixMode; } //判断返回结果类型,为匹配结果matches还是匹配成功与否isMatch,并调用返回方法 private function regex($pattern,$subject){ if(array_key_exists(strtolower($pattern), $this->validate)) $pattern=$this->validate[$pattern].$this->fixMode; //判断后再连接上修正模式作为匹配的正则表达式 $this->returnMatchResult ?

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