利伐沙班的合成_袁静[1]

C h i n ese Jou rn a l o fN ew

D ru g s 2010,19(23)

利伐沙班的合成_袁静[1]

中国新药杂志2010[作者简介] 袁静,女,研究实习员,主要从事药物合成研究。联系电话:(022)23006833,E ma i :l xiaohuo3@yahoo .co http://m.wendangku.net/doc/49ddc2759e31433238689335.html 。

实验研究

利伐沙班的合成

袁 静,黄长江,张俊伟,张士俊,徐为人

(天津药物研究院,天津300193)

[摘要] 目的:合成高效、直接的FXa 抑制剂利伐沙班。方法:以2 (2 氯乙氧基)乙酰氯、对硝基苯胺为原料,合成利伐沙班。结果:合成了利伐沙班,总收率为42.46%,纯度95.19%(HPLC )。结论:通过优化反应条件,缩短了反应时间。

[关键词] 血栓;FX a ;利伐沙班;合成

[中图分类号]R973.2 [文献标志码]B [文章编号]1003-3734(2010)23-2185-03

Synthesis of ri varoxaban

YUAN Ji n g ,HUANG Chang jiang ,Z HANG Jun w e,i Z HANG Shi j u n ,XU W e i ren

(T ianjin Instit u te of Phar m aceu tical R esearch,T ianjin 300193,China )

[Abstract] Objective :To synthesize the effective and direct FXa i n h i b itor ,ri v aroxaban .M et hods :R ivar oxaban w as synthesized by 2 (2 ch loro ethoxy)ch l o ri d e and p n itroan iline .Results :R ivaroxaban w as synthesized w ith a total y ie l d of 42.46%.The pur ity o f ri v aroxaban was 95.19%(H PLC).C onclusion :The reacti o n ti m e is decreased by opti m izi n g t h e reaction cond iti o ns .

[K ey w ords] thro m bus ;FXa ;ri v aroxaban ;synthesis 血栓性疾病是一类严重危害人类健康的疾病,可累及全身多个器官及系统,其发病率、致残率和死亡率都很高。抗凝血治疗一直是血栓性疾病抢救及预防的核心

[1-3]

FXa 是一种丝氨酸蛋白酶,位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处,在凝血级联反应中起重要作用,它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成

[4-5]

,因此抑制FXa 能够产生高效的抗凝血作用。利伐沙班(ri v aroxaban)是由拜耳公司和强生

公司共同研发的一种高效的FXa 抑制剂,2008年在加拿大首先上市,用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症(venous thro m boe mbolis m,VTE )的预防,有极好的体内活性和生物利用度。同时,利伐沙班正在进行其他适应症的临床试验,以确定其用于房颤(atri a l fibrillation,AF )和急性冠脉综合征(acute cor onary syndro m e ,ASC)的潜在益处[6-8]

本研究以2 (2 氯乙氧基)乙酰氯,对硝基苯胺

为原料合成了利伐沙班

[9-10]

。合成路线见图1。

利伐沙班的合成_袁静[1]

C h i n e se J o u rn a l o f N ew

D ru g s 2010,19(23

)

利伐沙班的合成_袁静[1]

中国新药杂志2010年第19卷第23期

图1 利伐沙班合成路线

实验部分

1 主要仪器与试剂

熔点用上海精密科学仪器有限公司WRS 2熔点仪测定,温度未经校正;核磁共振用德国B r uker 公司AV400核磁共振仪测定;液相用W aters 公司W aters 996717600液相色谱仪测定;旋光用Perkin E l m er 公司241型旋光仪测定;质谱用Ther m o 科学仪器公司LC Q ADVANTAGE MAX 测定。

所用试剂均为分析纯或化学纯。2 合成方法

2.1 2 (2 氯乙氧基) N (4 硝基苯基) 乙酰胺(L 1)的合成 500m L 的反应瓶中加入59.00g (0 428m o l)对硝基苯胺,350mL 四氢呋喃,46.00g (0.333m o l)碳酸钾,0~5 滴加88.00g (0.561m o l)2 (2 氯乙氧基)乙酰氯,1h 加完,升温至55 搅拌,TLC 监控反应进程,4h 后反应完全,减压蒸干溶剂,得到棕黄色固体。加入400mL 水搅拌,过滤,滤饼水洗,干燥,得到淡黄色固体92.00g ,收率为83 6%(以对硝基苯胺计)。mp :19

3.4~193.7 。

1

HNMR (CDC l 3) :3.782(,t J=4.65H z ,2H ),3.915(,t J=4.65H z ,2H ),4.183(s ,2H ),7.781(m,2H ),8.226(m,2H ),8.823(s ,1H )。2.2 4 (4 硝基苯基) 3 吗啉酮(L 2)的合成 500mL 反应瓶中加入92.00g(0.355m ol)L 1,300mL 乙腈,升温回流搅拌,待L 1完全溶解后,加入74.00g (0.536mo l)碳酸钾,保温搅拌,TLC 监控反应进程,4h 后反应完全。减压蒸干溶剂后,加入500mL 水搅拌,过滤,滤饼水洗,干燥,得淡黄色固体76.60g ,收率为96.99%(以L 1计)。m p :>250 。1

HNMR (CDC l 3) :3.857(,t J=4.61H z ,2H ),4.076(,t J=4.61H z ,2H ),4.377(s ,2H ),7.613(m,2H ),8.274(m,2H )。2.3 4 (4 氨基苯基) 3 吗啉酮(L 3)的合成 500mL

反应瓶中加入76.60g(0.345mo l)L 2,350mL N,N

二甲基甲酰胺,加入催化剂量钯碳,室温常压氢化,3h 后反应完全。过滤,母液蒸干,得到灰色固体,150m L 无水乙醇重结晶,得白色固体55.10g ,收率为83.17%(以L 2计)。m p :>250 ;1

HNMR(DM SO) :3.574(,t J=4.92H z ,2H ),3.906(,t J=4.92H z ,2H ),4.114(s ,2H ),5.092(s ,2H ),6.537(m,2H ),6.941(m,2H )。2.4 (R ) 2 (2 羟基 3 {[4 (3 氧代 4 吗啉基)苯基]氨基}丙基) 1H 异吲哚 1,3 二酮(L 4)的合成 250m L 反应瓶中加入5.37g (27.9mm o l)L 3,5 68g(27.9mm o l)(S ) 2 (2 环氧乙烷基甲基) 1H 异吲哚 1,3 二酮,140mL 乙醇 水(V !V =9!1),升温回流12h 。过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得固体7.50g 。母液减压浓缩,加入5.68g(27.9mmo l)(S ) 2 (2 环氧乙烷基甲基) 1H 异吲哚 1,3 二酮,70mL 乙醇 水(V !V =9!1),升温回流13h 。过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥得固体2.80g ,共得到白色固体10.30g ,收率为93.23%(以L 3计)。m p :190.5~191.2 。

1HNMR(D M SO ) :3.022(m,1H ),3.165(m,

1H ),3.618(m ,2H ),3.659(m,2H ),3.926(,t J=5.50H z ,2H ),4.009(m,1H ),4.133(s ,2H ),5 140(d ,J=5.15H z ,1H ),5.634(,t J=6.53H z ,1H ),6.620(d ,J=8.94H z ,2H ),7.024(d ,J=8 94H z ,2H ),7.856(m,4H )。2.5 (S ) 2 ({2 氧代 3 [4 (3 氧代 4 吗啉基)苯基] 1,3 噁唑烷 5 基}甲基) 1H 异吲哚 1,3 二酮(L 5)的合成 100mL 反应瓶中加入5.23g (13.2mm ol)L 4,20mL N,N 二甲基甲酰胺,4.29g (26.5mm ol)N,N 羰基二咪唑(CD I),催化剂量4 二甲氨基吡啶(D MAP),升温100 搅拌,TLC 监控反应进程,6h 反应完全。加入100mL 水,搅拌过滤,干燥,得白色固体5.08g ,收率为91.13%(以L 4计)。m p :218.9~219.3 。

利伐沙班的合成_袁静[1]

C h i n ese Jou rn a l o fN ew

D ru g s 2010,19(23)

中国新药杂志20101

HNMR (D M SO ) :3.712(,t J=5.27H z ,2H ),

3.957(m,5H ),

4.193(s ,2H ),4.234(d ,J=9.03H z ,1H ),4.953(m,1H ),7.405(d ,J=8.78H z ,2H ),7.529(d ,J=8.78H z ,2H ),7.890(m,4H )。2.6 (S) 5 氯 N ({2 氧代 3 [4 (3 氧代 4 吗啉基)苯基] 1,3 噁唑烷 5 基}甲基) 2 噻吩甲酰胺(rivar oxaban)的合成 250mL 反应瓶中加入4.45g (10.5mm o l)L 5,100mL 乙醇,滴加10mL (11.7mm o l)40%甲胺水溶液,升温回流,1h 后减压蒸干溶剂。加入50mL 四氢呋喃,搅拌,0~5 加入1.92g (19 0mm ol)三乙胺,滴加2.30g(12.7mm o l)5 氯噻吩 2 甲酰氯,5m i n 滴加完毕,室温搅拌,TLC 监控反应进程,2h 后反应完全。减压蒸干溶剂,得白色固体,加入50mL 水搅拌,过滤,滤饼用乙醇洗涤,干燥,得到白色固体3.41g ,收率为74.10%(以L 5计)。HPLC :9

5.19%;m p :227.2~228.1 (文献[10]:232~233 )。

[ ]

21D

=-39.64?(c 0.2985,DM SO ){文献

[10]:[ ]21

D =-38?(c 0.2985,D M SO )};M S (ESI):436.03[M +H ]+

(文献[10]:MS (ESI):436[M +H ]+

);1

HNMR (DM SO ) :3.606(,t J=5.39H z ,2H ),3.709(,t J=5.39H z ,2H ),3.850(m ,1H ),3.969(,t J=4.49H z ,2H ),4.191(,t J=7.48

H z ,3H ),4.839(m,1H ),7.189(d ,J=4.19H z ,1H ),7.402(d ,J=8.98H z ,2H ),7.567(,t J=8.98H z ,2H ),7.685(d ,J=4.19H z ,1H ),8.955(,t J=5.68H z ,1H )。

讨 论

参考文献[9-10]方法,合成了利伐沙班,总收率42.46%,纯度95.19%。

文献[9-10]在制备L 5过程中以四氢呋喃为溶剂,耗时较长,共需23h ,收率87%。改用N,N 二甲基甲酰胺为溶剂,反应温度由60 提高到100 ,反应时间缩短为6h ,收率91.13%。

[ 参 考 文 献

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thoxyphenyl) 7 oxo 6 (4 (2 oxop i peridin 1 yl)pheny l) 4,5,6,7 tetrahydro 1H pyrazolo[3,4 c]pyri d i n e 3 carboxa m i de (ap i xa b an ,BM S 562247),a h i gh l y potent ,sel ecti ve ,effi caci ous ,and o rally b i oavail ab le i nh i b itor of b l ood coagulati on f act or Xa[J].J M ed Ch e m ,2007,50(22):5339-5356.

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编辑:王宇梅/接受日期:2010-07-28

(上接第2169页)

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编辑:罗娟/接受日期:2010-04-08

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