柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠海马BDNF表达的影响
本研究明确了逍遥散抗大鼠肝纤维化的活性部位，为该方剂进一步开发为质量可控、疗效确切、使用方便的适合剂型打下了基础，为逍遥散的进一步开发利用提供了理论依据。参考文献：
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ＰｒｅｌｉｍｉｎａｒｙＳｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆＡｎｔｉ－ｈｅｐａｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＦｒａｃｔｉｏｎｓｆｒｏｍＸｉａｏｙａｏＳａｎ
ＷＡＮＧＹｅ－ｑｉｕ，ＲＥＮＹａｎ－ｄｏｎｇ，ＬＩＵＨａｉ－ｙａｎｇ，ＺＨＡＮＧＮｉｎｇ，ＣＨＥＮＱｉａｏ－ｙｕｎ
（ＪｉａｍｕｓｉＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉａｍｕｓｉ１５４００７，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅａｎｔｉ－ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｔｓｏｆＸｉａｏｙａｏＳａｎｉｎｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｍｏｄｅｌｉｎｒａｔｓｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆ１０％ＣＣＬ４－ｏｌｉｖｅｒｏｉｌ．Ｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒ－ｅｎｔｅｘｔｒａｃｔｆｒａｃｔｉｏｎｓｆｒｏｍＸｉａｏｙａｏＳａｎｂｙｔｅｓｔｉｎｇｔｈｅｉｎｄｅｘｅｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＡＬＴ，ＡＳＴ，γ－ＧＴ，ＴＢＩＬ）ａｎｄｔｈｅｓｅ－ｒｕｍｆｏｕｒｉｔｅｍｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＨＡ，ＬＮ，ＰＣ－Ⅲ，Ⅳ－Ｃ）．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＡＬＴ，ＡＳＴ，γ－ＧＴｉｎ２０％ｅｔｈａｎｏｌｅｘｔｒａｃｔｆｒａｃｔｉｏｎ，ｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＡＬＴ，ＡＳ，γ－ＧＴ，ＴＢＩＬ，ＨＡ，ＬＮ，ＰＣⅢ，Ⅳ－Ｃｉｎ５０％ｅｔｈａｎｏｌｅｘｔｒａｃｔｆｒａｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＡＬＴ，γ－ＧＴ，ＨＡｉｎ８０％ｅｔｈａｎｏｌｅｘｔｒａｃｔｆｒａｃｔｉｏｎｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｃｏｍ－ｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５ｏｒＰ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｉｎ５０％ｅｔｈａｎｏｌｅｘｔｒａｃｔｆｒａｃｔｉｏｎｉｓｂｅｔｔｅｒｔｈａｎ２０％ａｎｄ８０％ｅｔｈａｎｏｌｅｘｔｒａｃｔｆｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅａｎｔｉ－ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓａｃｔｉｖｅｆｒａｃｔｉｏｎｓｏｆＸｉａｏｙａｏＳａｎａｒｅ５０％ｅｔｈａ－ｎｏｌｅｘｔｒａｃｔｆｒａｃｔｉｏｎ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＸｉａｏｙａｏＳａｎ；Ｒａｔｓ；Ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ａｃｔｉｖｅｆｒａｃｔｉｏｎｓ
柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠海马
ＢＤＮＦ表达的影响
王晓滨１
，孙荣华１
，胡继平１
，孔明月１
，刘树民
２倡
（１．黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨１５０００１；２．黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨１５００４０）
摘 要：目的：探讨柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠海马ＢＤＮＦ表达的影响。方法：选择ＳＤ雄性大鼠５０只，随机分为对照组、抑郁模型组（模型组）、柴胡加龙骨牡蛎汤低剂量组、柴胡加龙骨牡蛎高
剂量组、氟西汀组５组，每组１０只。用慢性应激结合孤养方法造模，免疫组化法观察大鼠海马ＢＤＮＦ的表达。结果：抑郁模型大鼠海马ＢＤＮＦ表达降低（Ｐ＜０．０５），柴胡加龙骨牡蛎汤可不同程度减轻上述变化。中药高剂量组与氟西汀组作用相近（Ｐ＞０．０５）。结论：柴胡加龙骨牡蛎汤可增加抑郁模型大鼠海马的ＢＤＮＦ表达，这可能是其抗抑郁作用的环节之一。关键词：柴胡加龙骨牡蛎汤；慢性应激；ＢＤＮＦ
中图分类号：Ｒ２８５．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２－２３９２（２０１４）０３－０１４３－０２
收稿日期：２０１４－０３－２８ 修回日期：２０１４－０４－１０基金项目：黑龙江省博士后资助经费资助项目（ＬＢＨ－Ｚ１００１８）
作者简介：王晓滨（１９７０－），女，副主任医师，黑龙江中医药大学博士后科研流动站在站人员，从事中药临床药理及毒理学研究。倡通讯作者：刘树民（１９６３－），男，教授，博士研究生导师。研究方向：中药药性理论及中药药效物质基础和作用机理研究。
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３４１?２０１４年６月第４２卷第３期Ｖｏｌ畅４２，Ｎｏ畅３，Ｊｕｎ．２０１４
中 医 药 学 报
ＡｃｔａＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
柴胡加龙骨牡蛎汤目前临床上经常被用来治疗抑郁症，疗效较好［１］。本研究观察了柴胡加龙骨牡蛎汤（去铅丹）对慢性应激抑郁大鼠模型海马ＢＤＮＦ表达的影响，以进一步研究探讨该方抗抑郁作用机制。具体报道如下。
１ 材料与方法
１．１ 实验动物
雄性ＳＤ大鼠，体质量１８０～２２０ｇ，由黑龙江中医药大学实验动物中心提供，实验室温度１８～２２℃，自然光照。
１．２ 分组及造模方法
实验前剔除敞箱实验中水平运动加垂直运动低于３０次或高于１２０次的大鼠。将５０只大鼠随机分为５组：对照组、抑郁模型组（模型组）、柴胡加龙骨牡蛎汤低、高剂量组、氟西汀组，每组１０只。造模方法参考文献制定［２］，供选择的刺激方法有：４℃冷水游泳５ｍｉｎ、禁水２４ｈ、１ｍＡ电流电激足底（１０ｓ／次，１次／ｍｉｎ，３０次）、禁食４８ｈ、止血钳夹尾部６０ｓ、昼夜颠倒２４ｈ、４０℃环境５ｍｉｎ、频闪仪闪光刺激（１２０次／ｍｉｎ）。上述方法每日采用１种，同种刺激不连续出现，时间为２１天，平均每种刺激被选择２～３次。除对照组大鼠正常饲养外，其余大鼠均为单笼饲养。
１．３ 药品及给药方法
柴胡加龙骨牡蛎汤原方（去铅丹）按比例称药，水煎、浓缩后，取临床等效剂量１、４倍分别作为低、高剂量组剂量。饮片由黑龙江中医药大学附属第二医院药局提供。氟西汀为礼来苏州制药有限公司分装（２０ｍｇ／粒，Ｊ２００８００１６），剂量为１ｍＬ／１００ｇ体质量（０．２１ｍｇ／ｍＬ）。模型组予生理盐水，３ｍＬ／只。给药时间为刺激前２ｈ，每日１次灌服，连续２１天。对照组不处置。
１．４ 主要试剂及仪器
ＢＤＮＦ免疫组化试剂盒：武汉博士德生物工程有限公司产品。摄影显微镜（ＣＨ型）：日本ＯＬＹＭＰＵＳ公司产品。ｍｏｔｉｃａｍ３０００显微摄影成像系统。
１．５ 观察指标及测定方法
１．５．１ 大鼠悬尾实验
各组大鼠在实验第２２天进行悬尾实验。实验在安静环境下进行，将大鼠尾巴小心固定于大鼠悬尾箱内，记录每只大鼠在５ｍｉｎ内不动时间。
１．５．２ 大鼠海马ＢＤＮＦ的表达
大鼠用１０％水合氯醛腹腔内注射麻醉，置于木板平台上，打开胸腔，心脏灌流。取脑组织放入４％多聚甲醛溶液中固定６ｈ，再置入３０％的蔗糖溶液中，待组织下沉时取海马组织石蜡包埋。连续冠状切片，用免疫组化ＰＶ两步法进行检测，每张切片４００倍镜下摄片，每组取１０个视野，计算阳性细胞数，阳性表达在神经元细胞胞质中，胶质细胞有部分表达，呈黄色或棕色。
１．６ 统计方法
ＳＰＳＳ１６．０软件对数据进行分析处理，方差分析（ＡＮＯＶＡ），数据用（珋
ｘ±ｓ）表示，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２ 结果
２．１ 大鼠悬尾不动时间结果
模型组大鼠悬尾不动时间明显高于对照组（Ｐ＜０．０５）；中药组能不同程度减少大鼠悬尾不动时间，中药高剂量与氟西汀作用相近（Ｐ＞０．０５）。见表１。
表１ 柴胡加龙骨牡蛎汤对抑郁大鼠模型悬尾
不动时间的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１０）
组别不动时间（ｓ）
对照组５９．８０±１０．００
模型组１３３．７１±２２．３１▲
氟西汀组９５．５０±１７．８８▲●
中药低剂量组１２２．００±２３．１９▲◇
中药高剂量组１０３．２２±１５．００▲●
注：与对照组比较，▲Ｐ＜０．０５；与模型组比较，●Ｐ＜０．０５；与氟西汀组比较，◇Ｐ＜０．０５。
２．２ 大鼠海马ＢＤＮＦ表达结果
由表２可知，抑郁模型大鼠海马的ＢＤＮＦ表达明显降低（Ｐ＜０．０５）；中药能提高模型大鼠海马ＢＤＮＦ的表达，中药高剂量与氟西汀作用相近（Ｐ＞０．０５）。
表２ 柴胡加龙骨牡蛎汤对抑郁大鼠模型海马ＢＤＮＦ
表达的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１０）
组别海马（ＣＡ３区）
对照组６４．１０±６．１７
模型组４０．８０±１０．１０▲
氟西汀组５５．８０±７．５８▲●
中药低剂量组４５．３０±７．１２▲◇
中药高剂量组５１．５０±７．９５▲●
注：与对照组比较，▲Ｐ＜０．０５；与模型组比较，●Ｐ＜０．０５；与氟西汀组比较，◇Ｐ＜０．０５。
３ 讨论
抑郁症患者发病前常有应激性事件成为诱因。对于机体来说，下丘脑－垂体－肾上腺（ＨＰＡ轴）的适度激活是对应激的重要的适应性反应，可以保护机体免受损伤。但长期的过度的应激则会导致ＨＰＡ轴功能亢进，其原因与海马损伤有关。海马是ＨＰＡ轴应激
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ＡｃｔａＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１４年６月第４２卷第３期
Ｖｏｌ畅４２，Ｎｏ畅３，Ｊｕｎ．２０１４
反应的高位调节中枢，含有大量的皮质酮（ＣＯＲＴ）受体，对应激反应敏感且易损，而海马损伤后即不能完成正常情况下对ＨＰＡ轴的负反馈调节，从而使ＨＰＡ轴功能持续亢进。大量的研究较一致地显示抑郁患者存在ＨＰＡ轴功能亢进，并且随着抑郁的恢复，患者的
ＨＰＡ轴功能也逐步恢复正常［３］
。近年来研究表明，脑组织具有自我修复功能，即神经具有再生及可塑性。而诸多研究提示抑郁与神经再生和可塑之间有密切联系［４］
。Ｄｕｍａｌ等发现抗抑郁剂能增加海马齿状回前体
细胞的数量，随后临床症状逐渐改善［５］
。Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ用Ｘ射线来消融海马的神经再生，发现抑郁剂无法使实
验小鼠产生抗抑郁效应［６］。李云峰等［７］
认为应激性海马神经元的损伤和神经元再生障碍共同导致的海马等脑区神经元数量减少是抑郁症发生的关键环节，此二者均与ｃＡＭＰ－ＣＲＥＢ通路功能及其介导的ＢＤＮＦ
表达低下密切相关。脑源性神经营养因子［８］
（ＢＤＮＦ）是一种神经元营养因子，分布以大脑中海马和皮质为最高，研究表明其对神经元的生长、分化、存活及损伤后修复有重要的作用。
慢性应激抑郁大鼠模型（ＣＵＭＳ）由于较好的模拟了人类抑郁症的核心症状目前被广泛应用。本研究通过慢性应激结合孤养制作抑郁大鼠模型，通过对大鼠敞场试验及糖水消耗试验证实了该模型的建立是成功的（另文发表）。悬尾实验是一种评价抗抑郁药物的简单易行方法，在无法逃避的应激条件下，啮齿类不动状态反映了其行为绝望，可以模拟人类的抑郁状态［９］
。本研究中抑郁模型大鼠的悬尾实验中不动时间延长提示模型大鼠出现了“行为绝望”，而中药可缩短大鼠不动时间，提示中药具有抗抑郁作用。
本研究中抑郁模型组大鼠与对照组相比，海马的ＢＤＮＦ蛋白表达降低，可能将进一步导致海马神经元的萎缩甚至死亡，大鼠表现出抑郁症状。中药组可不同程度上调ＢＤＮＦ的表达，并减轻模型大鼠的抑郁程度，提示了中药的抗抑郁机制可能与上调海马的ＢＤ－ＮＦ表达相关。柴胡加龙骨牡蛎汤能通过提高模型大鼠海马ＢＤＮＦ的表达而加强海马神经元的修复和再生，从而起到保护海马神经元的作用，维持ＨＰＡ轴正常功能可能是其抗抑郁的作用机制之一，但它是通过何种途径上调海马ＢＤＮＦ的表达尚需进一步的研究。参考文献：
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ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＲａｄｉｘＢｕｐｌｅｕｒｉ，ＦｏｓｓｉｌＦｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄＯｙｓｔｅｒ
ＳｏｕｐｏｎｔｈｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｈｒｏｎｉｃＭｉｌｄＳｔｒｅｓｓＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＲａｔｓ’Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ
ＷＡＮＧＸｉａｏ－ｂｉｎ１
，ＳＵＮＲｏｎｇ－ｈｕａ１
，ＨＵＪｉ－ｐｉｎｇ１
，ＫＯＮＧＭｉｎｇ－ｙｕｅ１
，ＬＩＵＳｈｕ－ｍｉｎ
２
（１．ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＳａｆｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＤｒｕｇｓ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈａｒｂｉｎ１５００４０，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒａｄｉｘｂｕｐｌｅｕｒｉ，ｆｏｓｓｉｌｆｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄｏｙｓｔｅｒｓｏｕｐｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｍｉｌｄｓｔｒｅｓｓｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｓ’ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅ５０ＳＤｍａｌｅｒａｔｓｉｎｔｏｆｉｖｅｇｒｏｕｐｓ，１０ＳＤｒａｔｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ，ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ（ｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ），ｌｏｗａｎｄｈｉｇｈｄｏｓｅｇｒｏｕｐｓｏｆｒａｄｉｘｂｕｐｌｅｕｒｉ，ｆｏｓｓｉｌｆｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄｏｙｓｔｅｒｓｏｕｐ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅｇｒｏｕｐ．ＣｈｒｏｎｉｃｍｉｌｄｓｔｒｅｓｓｗｉｔｈｓｏｌｉｔａｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｗａｓｔａｋｅｎｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｏｄｅｌｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓＢＤＮＦｉｎｒａｔｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｉｐｐｏ－ｃａｍｐｕｓＢＤＮＦｉｎｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｗａｓｌｏｗｅｒ（Ｐ＜０．０５），ｒａｄｉｘｂｕｐｌｅｕｒｉ，ｆｏｓｓｉｌｆｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄｏｙｓｔｅｒｓｏｕｐｃｏｕｌｄｅａｓｅｔｈｉｓｖａｒｉａｔｉｏｎｔｏｃｅｒｔａｉｎｅｘｔｅｎｔ．Ｔｈｅｄａｔａｉｎｈｉｇｈｄｏｓｅｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈｅｍｉｎｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅｇｒｏｕｐ（Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｒａｄｉｘｂｕｐｌｅｕｒｉ，ｆｏｓｓｉｌｆｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄｏｙｓｔｅｒｓｏｕｐｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓＢＤＮＦｉｎｄｅ－ｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｓ．Ｔｈｉｓｍａｙｂｅｏｎｅｐｈｒａｓｅｉｎａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｒａｄｉｘｂｕｐｌｅｕｒｉｆｏｓｓｉｌｆｒａｇｍｅｎｔｓａｎｄｏｙｓｔｅｒｓｏｕｐ；Ｃｈｒｏｎｉｃｍｉｌｄｓｔｒｅｓｓ；ＢＤＮＦ
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５４１?２０１４年６月第４２卷第３期Ｖｏｌ畅４２，Ｎｏ畅３，Ｊｕｎ．２０１４
中 医 药 学 报
ＡｃｔａＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠海马BDNF表达的影响
作者：王晓滨， 孙荣华， 胡继平， 孔明月， 刘树民， WANG Xiao-bin， SUN Rong-hua， HU Ji-ping， KONG Ming-yue， LIU Shu-min
作者单位：王晓滨,孙荣华,胡继平,孔明月,WANG Xiao-bin,SUN Rong-hua,HU Ji-ping,KONG Ming-yue(黑龙江中医药大学附属第二医院,黑龙江哈尔滨,150001)， 刘树民,LIU Shu-min(黑龙江中医药大
学药物安全性评价中心,黑龙江哈尔滨,150040)
刊名：
中医药学报
英文刊名：Acta Chinese Medicine and Pharmacology
年，卷(期)：2014(3)
参考文献(9条)
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引用本文格式：王晓滨.孙荣华.胡继平.孔明月.刘树民.WANG Xiao-bin.SUN Rong-hua.HU Ji-ping.KONG Ming-yue. LIU Shu-min柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠海马BDNF表达的影响[期刊论文]-中医药学报 2014(3)