2型糖尿病易感基因研究进展
2型糖尿病易感基因研究进展
2型糖尿病（T2DM）是遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病。T2DM的家族聚集性、同卵双生子发病的高一致性以及在某些种族人群中的高发率均强烈提示遗传因素在其发病中的作用。相关研究预计有30%～70%的T2DM患者患病风险可归因于遗传易感性。同时，T2DM具有遗传异质性，其表型受到多基因遗传背景和复杂环境因素的共同控制。具体说来，每个患者可能有不同的易感基因组合，而非患者人群亦可不同程度集结各种遗传和环境疾病易感因素；就单个遗传或环境因素而言，易感基因在患者群与非患者群中均可存在，其差别仅是频率上的差异。因此，确认T2DM易感基因实非易事。迄今为止，T2DM易感基因究竟有多少以及其相互作用尚未完全明确，但2007年以来T2DM相关全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）取得的丰硕成果仍然令人鼓舞。本文将就寻找T2DM易感基因的策略和成果、国内相关研究现状以及进行此类研究的意义进行综述。
一、T2DM易感基因定位策略的发展过程
随着基因分型技术的进步和遗传学统计分析专业的发展，T2DM易感基因定位策略也在不断地发展变化。目前为止，T2DM易感基因定位策略的发展过程可大体分为两个阶段：2006年以前的“前GW AS阶段”和其后的“以单核苷酸多态性（SNPs）为遗传标记的GW AS”阶段。
1.前GW AS阶段：2006年以前的基因组研究以限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微卫星标记（又称简单重复序列，simple sequence repeats，SSR）为遗传标记，这些遗传标记密度低、覆盖性差，加之高通量的基因分型检测技术尚未出现，使得T2DM的遗传学研究进展相对缓慢。该阶段主要应用的T2DM易感基因定位策略有以下几种：（1）基于家系的基因组扫描和连锁分析的定位克隆研究策略。基本原理：以限制性片段长度多态性或微卫星为遗传标记，通过遗传连锁分析，将T2DM易感基因定位在特定的染色体区域，然后再通过不断缩小定位区域并最终克隆该基因，进一步阐明该基因的功能。成果：这种研究策略的成功主要在于发现了几种符合孟德尔遗传模式的特殊单基因形式糖尿病的致病基因如青少年发病的成年型糖尿病（MODY）基因、新生儿糖尿病致病基因（表型不同，致病基因也不同，已发现的有KCNJ11、ABCC8、EIF2AK3等等）和某些胰岛素抵抗相关综合征的致病基因（如Wolfram综合征的致病基因WFS1）等。这些相对少见糖尿病的致病基因的发现，为更多了解参与糖调节的生物学通路打开了新的视野，从而也间接为T2DM候选基因的选择提供了位置和功能上的参考。另外从治疗角度来讲，明确这些特殊类型糖尿病的致病基因也有利于选择相应的治疗方案。比如，我们已知磺脲类药物作用的靶点KCNJ11，而新生儿糖尿病致病基因是KCNJ11的发现使我们明确了治疗这种糖尿病的最好方法就是应用磺脲类药物而不再需要胰岛素治疗。不足：受遗传学标志的覆盖率及分型技术等的限制，加之连锁分析与复杂疾病的符合度较低等原因，鉴定易感基因时易出现信号不强、遗漏多和重复性差等缺陷，因此，该研究策略对识别多基因遗传背景的T2DM易感基因收效甚微。糖尿病https://www.wendangku.net/doc/4818058425.html,/（2）基于病例对照研究的候选基因研究策略。基本原理：通过选择与血糖稳态、脂代谢及信号传导等有关的基因作为候选基因，通过比较各个基因的多态性在患者与正常对照中的差别是否有显着性，来筛查可能的易感基因。成果：同样不理想。曾对数百个候选基因进行了研究，2006年以前，虽然在不同人群中有多个易感基因被发现（如ENPP1、IRS1、IRS2、PPAR-γ、KCNJ11），但只有PPAR-γE23和KCNJ11这雨个基因在多个病例一对照研究中得到了一致的结果。另外，2007年，Sandhu等应用候选基因策略在英国人群和德系犹太人发现了WFS1与T2DM的相关性，并以大样本荟萃分析进一步证实了这种相关性。不足：该策略只能发现和验证已知功能的候
选基因在T2DM中的作用，而不能带领我们了解和发现新的未知的疾病相关代谢通路。由于我们对与血糖稳态相关的许多代谢通路还不清楚，导致候选基因的选择本身就很局限，加之早期病例对照研究样本量小，无法克服这类研究设计的固有缺陷（如更易受人群分层、遗传异质性和对轻中度作用基因的研究把握度低等因素）影响，研究结果重复性差。（3）候选基因定位克隆策略。基本原理：该策略是定位克隆法和候选基因法的结合，是对定位克隆的改进。该方法首先将T2DM易感基因定位到某一染色体区域，然后再找出区域内的所有基因，根据这些基因的生化特性、表达时空特异性、功能结构域等筛选与疾病相关的候选基因，以病例对照研究确定致病基因。成果：Grant等应用这种策略发现冰岛人群TCF7L2多态性与T2DM显着相关。不足：在该策略中，锁定连锁区只是易感基因定位的第一步，由于连锁区往往已经分布成百上千个基因，常常会在锁定了一个可疑区域以后候选基因筛查却无功而返，使得该定位策略相当被动。（4）通过表达水平的改变发现易感基因（表型克隆策略）。基本原理：生物体内任意细胞中得以表达的基因不足10%，而这些基因的表达是按时间和空间顺序有序进行的，此即为基因的差异表达。在真核生物中，从个体的生命活动、组织的分化、凋亡到细胞对各种生物、理化因子的应答，本质上都涉及基因的选择性表达。表型克隆策略的特点是既不考虑基因的功能线索，也不考虑基因在染色体上的位置信息，而是直接在疾病与正常样本之间寻找分子水平上的差异，联系疾病的表型与基因，故又称为表型克隆。表型克隆研究有差异显示PCR、抑制性消减杂交和基因鉴定集成法等多种技术方法。研究者可以依据自身研究条件，选择适合的方法。成果：通过这种研究策略，Patti等于2003年发现PGC-1α和PGC-1β促进脂肪酸β氧化、肌肉中葡萄糖的转运和肝糖异生，与T2DM 显着相关；2005年，Gunton等发现ARNT/Hif1β与T2DM显着相关。不足：各种鉴定技术各具特点也各有不足，比如假阳性率高和操作自动化程度低等等，需要结合自身情况选择适合方法。总体来说，在这个阶段，除了在一些特殊单基因糖尿病的致病基因研究方面有了不错的成绩，T2DM易感基因的研究可谓事倍功半，似乎陷入了瓶颈。
2.GW AS阶段：GWAS是指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。简言之，就是从人类全基因组范围内的序列变异-单核苷酸多态中，筛选出那些与疾病性状关联的SNPs。近几年来，几种关键技术的进展使我们能够将关联研究从候选基因扩展到全基因组。首先，数百万个SNP公共数据库的建立是基础；这些常见变异解释了绝大多数人类个体间的差异，它们在疾病发生中的作用也将逐渐被揭示。其次，“国际HapMap计划”对270个DNA样本中380万个SNP基因型的测定及对单倍tagged-SNP的鉴定，可用于指导所谓tagged-SNP的选择，从而加快发现大多数余下的常见基因变异。此外，高通量基因型检测技术的建立和随之开发的遗传学统计分析方法使得大规模高通量的T2DM易感基因病例对照研究成为现实。目前为止，公认的T2DM易感基因已经增至20个，同时还发现了13个影响空腹血糖的基因以及5个影响餐后血糖的基因。可以说GWAS使糖尿病的病因学研究突破瓶颈，迎来了新的曙光。（1）GWAS的基本原理和研究设计类型：GWAS的设计基本原理与经典的病例对照研究相同，即假设某个SNP与疾病发生关联，则理论上病例组中该SNP的等位基因频率应当高于对照组（未患有该疾病）。然后通过假设检验来检验该假设。考虑到研究的成本、基因分型的成本以及研究的把握度等方面的因素，GWAS的研究设计目前分为单阶段研究、两阶段研究或多阶段研究设计。单阶段研究因基因分型耗资，为节约基因分型的数量和成本，两阶段研究正在被更多研究者所采用。多阶段研究基本思路与两阶段研究类似，不过在进人大样本验证之前，用更多步骤、更加细化了第一阶段SNP筛选的过程；（2）GWAS在寻找T2DM易感基因方面的成果：T2DM相关GWAS研究不仅验证了前期一些已知基因位点的作用，还发现了多个新的T2DM相关基因。这些研究使我们得以从更多角度理解了遗传因素在T2DM发生发展中所起的作用。GW AS成果：如前所述，2006年以前，通过“候选基
因”筛查出的T2DM基因有PPAR-γ和KCNJ11；2006年，经部分精细制谱定位出TCF7L2；2007年Sandhu又通过候选基因策略发现WFS1。2007年，Sladek以GWAS定位发现TCF7L2、HHEX、SLC30A8与T2DM相关。以上6个基因与T2DM的相关性均在后来的GW AS中得到验证。2007年，WTCCC、DGI、FUSHION3个国际知名研究组发表了其GWAS的成果——T2DM的6个新的易感基因：FTO、HHEX、CDKAL1、IGF2BP2、CDKN2A、SLC30A8。在此基础上，WTCCC研究者综合3个研究组的数据，再次确认了6个新的T2DM基因：JAZF1、CDC123-CAMK1D、TSPAN8-LGR5、THADA、ADAMTS9、ADAM30/NOTCH2。2008年，Y asuda等在日本人群中发现了KCNQ1与T2DM的相关性，并将该结果在韩国、中国、欧洲人群中进行了验证。2009年，Miyake等又公布了基于11个T2DM强关联易感基因而建立的日本人群T2DM风险预测模型。同年，Bouatia-Naji等先后于法国、欧洲人群中发现了MTNRIB基因与空腹血糖升高及T2DM的相关性。2010年6月，对欧洲人群的GWAS及荟萃分析显示，染色体2q24上的易感位点SNPrs7593730可能因影响糖代谢及胰岛素抵抗而与T2DM风险相关。2010年9月，V anderbilt大学研究人员又公布了3个分别位于染色体13q31.1、10p13和15q22.2上的T2DM风险位点。至此，T2DM的易感基因已定位多达20余个。另外值得注意的是，空腹及餐后血糖是糖尿病的重要性状，近来有研究发现，影响这些性状的基因与糖尿病的易感基因有很多重叠，如TCF7L2、SLC30A8、MTNR1B、GCKR等。T2DM相关GWAS研究的成果带来的启示：①人们注意到在这些新被定位的T2DM易感基因绝大多数与胰岛β细胞的发育或功能密切相关，只有IGF2BP2、PPAR-γ和FTO被发现与胰岛素抵抗相关。然而这未必说明在T2DM发病机制当中，β细胞功能缺陷起着比胰岛素抵抗更重要的作用。一般在GWAS中选择的病例人群往往集中于已有明显血糖升高的糖尿病患者，这部分人都已有明显的β细胞功能缺陷，研究结果同样倾向于发现影响β细胞发育或功能的基因。若想发现通过胰岛素抵抗机制引起T2DM的易感基因可能需要有另外一种实验设计，比如选择糖尿病前期人群作为研究人群。另外，相比胰岛素分泌的遗传控制的更纯粹性，胰岛素抵抗与体重、运动等因素之间的强烈的遗传一环境相互作用也会给GW AS发现潜在的胰岛素抵抗相关基因带来障碍。②这些易感基因的频率普遍较高（从TCF7L2的0.26到PPAR-γ/的0.85），而作用甚微。实际上，已知有99%的人携带9个或更多的易感基因，但只有80/0～10%患糖尿病。或许这些易感基因的“微效”可以用这样一个现象解释——易感基因上的风险变异大多位于非编码区，因此它们可能是通过调节基因表达来发挥作用，这与MODY基因变异直接导致氨基酸替代和蛋白质变化的作用方式截然不同。
③目前已确认的位点只能解释T2DM家族聚集现象的一小部分。在WTCCC研究中，9个作用最强的位点全部加起来才能解释T2DM先证者同胞较正常对照增加的30%～60%的患病风险中的7%。我们的GW AS基于的一个假设是：T2DM的遗传倾向是由多个小到中效的常见变异的集合所决定的，如果这个假设没有错，那就意味着我们目前所发现的易感基因还只是冰山一角，仍有大量“微效”易感基因有待进一步研究发现。④基于多个研究组数据的荟萃分析，对易感基因的发现贡献颇多，是解决样本量“永远不够大”的有效手段。另外，充分利用现有的公共数据库，利用数据挖掘技术寻找易感基因也是一个可行的途径。最近美国一项研究利用这种策略发现碳水化合物代谢通路中某些关键基因上的SNP与T2DM相关数量性状相联系；（3）GWAS研究的局限性及未来的研究趋势：在取得丰硕成果的同时，也不应忽视的一个事实是，GWAS研究无论是从研究设计上还是在统计分析上都还存在诸多局限性：①如前所述，目前的GW AS研究方法是基于“常见疾病-常见变异”的假设，即假设携带T2DM风险的遗传变异都是人群中频率≥5%的常见变异。但事实上，我们并不能否认另一种假设的可能：T2DM的遗传易感性也有可能是若干具有较大效应的少见变异决定的。况且，目前发现的风险变异只是用于推定病因变异的路标，并不一定就是真正的病因性变异。因此，想要寻找少见变异或病因变异，还需要在更大样本的糖尿病和对照人群中进行
精细制谱（fine mapping）和再测序（resequencing）。②对于GWAS研究策略的研究设计上存在的局限性：GWAS研究中，疾病的状态有时很难测量、或者模糊不清难以判断。比如T2DM是一种年龄相关的疾病，因而事实上任何对照人群都会包括一些具有T2DM易感性以后会发生糖尿病的人。从另一个角度来说，T2DM与许多代谢表型相联系，呈一个从胰岛素抵抗和β细胞功能减退开始发展为临床高血糖的进展性过程。由于这个过程中并没有精确的遗传学角度的标准来确定其中的每个阶段，GWAS研究不得不依靠T2DM、空腹血糖受损（IFG）等临床诊断标准来选择病例组，这增加了结果解释的复杂性。基于以上原因，研究T2DM相关GWAs研究中，数量表型的研究非常重要，有时甚至优于研究疾病状态。选择测量简单、准确和遗传度高的数量表型，同时，应尽可能选择那些反映疾病危险的数量表型（比如BMI，是糖尿病和其他许多疾病的危险因素）、有助于区分疾病临床亚型的表型（如胰岛素释放和胰岛素敏感性），或者那些用来诊断疾病的表型（如空腹血糖用来诊断糖尿病）。
③GWAS统计分析工作中的挑战：数据分析会涉及到数千数万次的比较，因此，多重假设检验导致的Ⅰ类错误扩大带来了假阳性问题。人群的混杂同样会带来假阳性问题。对于GWAS研究而言，无论是两阶段研究设计、还是各种遗传统计方法，都无法彻底解决多重比较和人群混杂带来的假阳性。发现真正阳性位点的惟一的办法只能是重复研究。④目前的分析并未考虑把单个SNPs与其他基因或环境因素隔离出来的效应。随着这些变异的作用越来越多的被确定，应当将更多的注意集中于多个基因或基因与环境之间的相互作用。建立环境暴露技术平台，提供饮食、运动及其他环境因素相关数据的前瞻性研究将完成这一任务。
近来，人们在研究遗传变异和环境因素交互作用在导致疾病发生中的作用过程中又发现了基因组拷贝数变异（copy number variation，CNV）在人类基因组的广泛存在，关于CNV 在T2DM遗传易感性中所发挥的作用的研究已经取得初步成果。例如，Jeon等最近研究发现，LEPR基因位点上的CNV与T2DM风险相关。目前有关易感基因的研究已经开始关注基因修饰——即DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学范畴的内容，这些变化可能引起与年龄有关的基因表达的改变从而导致增龄性疾病。以上研究总体上还是属于结构基因组学的范畴。可以预见的是，由于依据遗传背景选择个体化治疗的需要，功能基因组学和药物基因组学将顺理成章地成为以后国际上T2DM遗传学研究的热点。
二、国内T2DM易感基因研究现状
发现，T2DM易感基因的原创性研究主要由欧美发达国家所完成，涉及种群包括欧美的白种人，非洲裔黑人和高加索人等。大约5年前，欧美发达国家抓住基因组科学的转化医学研究的契机，率先开展了复杂疾病的GWAS。2006年开始至今，大批有关T2DMGWAS工作的论文陆续发表，成果颇受瞩目。与此相比，中国T2DM易感基因研究可谓喜忧参半。
1.国内T2DM易感基因研究的成绩与不足：（1）成绩：①前期对国外发现的多个易感位点开展了系列验证研究，确定其中部分基因参与了中国人T2DM的发病，比如PPAR-γ、NF-kappaB、KCNJ11、TCF7L2、IL-6-572、ADIPOQ和RETN等，同时也在中国汉族人群中发现了一些新的T2DM易感基因，诸如hOGG1、APM1、ACE、G6PC2、HNF1B以及NOS1AP等等。②GWAS最重要的前提是必须有大量的病例和对照样本以及相应的临床资料数据。以前国内复杂疾病遗传资源库和数据库建设上存在规模小、分散零乱、缺乏质控等诸多问题，近两年来，这种情况已有明显改观，国内已有多家研究单位建立了样本量达数千例甚至上万例的病例对照人群或群体样本，特别是2009年初中华医学会糖尿病学分会牵头的T2DM易感基因研究遗传资源库建设过程中，强调了深入细致的组织协调和严格的质控管理，为进一步的易感基因研究工作打下了坚实的基础。（2）不足：目前中国人群T2DM 易感基因研究的原创性发现仍然较少，在大样本人群中完成的原创性发现仅有3个。其一为对影响空腹血糖的基因G6PC2开展的研究，发现它与中国人T2DM相关；其二为在染色体1q区域开展的定位克隆研究，发现了NOS1AP基因；其三为发现HNF1B为中国汉族人群
T2DM易感基因。至于中国人群T2DM GW AS的原创性工作则仍是空白，考虑到在发达国家已然在T2DM GW AS方面取得的丰硕成果，这种情形不免令人担忧。
2.适合于目前国情的T2DM易感基因研究策略以及应该注意的问题：由于GWAS原创性工作耗资巨大，因此目前我们国内的T2DM的遗传学研究提倡GW AS与候选基因策略并举。GWAS可以发现中国人群特有的T2DM易感基因，候选基因策略则是在中国人群中或有特定表型（如糖耐量减低、耐药性、特殊生理性质和临床特征等）人群中验证GWAS的结果。借鉴国际经验结合国内实际情况，在进行此类研究过程中特别需要注意的问题有以下两点：（1）强调不同部门的分工协作：根据国际经验，无论是原创性的GWAS还是易感位点的重复性验证，此类研究工作一般由项目管理、表型确定、基因分型、数据分析、解释结果几个方面的专业人员合作完成，因此，不同专业研究人员严密的分工协作很重要；（2）面对我国丰富的遗传资源，应注意细化GWAS：我国T2DM患者人数居世界之最，完全有可能从多从细予以利用，是影响GWAS的重要因素，国内的GWAS研究应注意民族、种群以及在此基础上表型和亚表型的细分，从而减少人群混杂、细化GWAS并扩展GW AS成果。
三、开展T2DM易感基因研究的意义
1.T2DM易感基因研究的价值：尽管目前已被发现的T2DM易感基因越来越多，但是这些基因OR值多在1.1～1.2之间，对疾病遗传性的解释也总共仅有10%。相关研究发现无论是在欧洲人群还是中国人群中，这些易感基因对T2DM的预测价值仅与性别、年龄和体质指数相当，即使联合这些易感基因与性别、年龄和体质指数，也仅能使ROC曲线下面积提高0.05，可见目前T2DM的基因预测还很不成熟，但易感基因可以为探索疾病发生机制以及寻找药物靶点提供线索，这些基因对于发现一些以前未被发现的可能改变β细胞功能、胰岛素活动或其他代谢活动的生物学通路有很好的提示作用。我们可以研制相应药物以掩盖这些易感基因在其所在生物通路上发挥的作用。比如较早发现的糖尿病易感基因PPAR-γ和KCNJ11分别是糖尿病治疗药物格列酮类和磺脲类的治疗靶点。在新发现的易感基因中是否存在新的治疗靶点还需深入研究。应当提醒的是，利用易感基因寻找药物作用靶点的过程同样可能会遇到一些问题，比如TCF7L2基因的发现则使研究者关注到WNT信号通路在T2DM的发病机制中的作用，但由于这条通路在普通细胞的发育和功能上都有核心作用，发现高选择性的药物靶点可能会很困难。因此，要真正实现T2DM的基因预测和个体化用药，还有很多工作要做。
2.开展中国人自己的T2DM易感基因研究：T2DM的发病有明显种族差异，这种差异是由不同种族间生活方式和遗传背景的不同共同造成的。中国人的T2DM易感基因谱与白种人可能存在着较大的异质性。因此，在中国人中深入开展研究将有希望发现更多的T2DM 易感基因，且具有重要的科研价值。（1）在不同遗传背景的人群中开展遗传学研究将有利于发现新基因、新位点。举例来说，欧洲人群中最强的T2DM易感基因TCF7L2在黄种人中的频率极低，对中国人T2DM易感性的贡献十分有限。同样，东亚人群中最强的易感基因KCNQ1在白种人中频率极低，GWAS结果未见与T2DM相关。而且，在东亚人群内部，T2DM 相关基因多态性亦随种族不同而存在差异。因此，在中国人群中对国外发现的T2DM易感基因进行重复性验证不仅可以了解这些易感位点在中国人群中的分布情况，还能寻找出中国人特异性的SNPs。由于不同人群的基因组中各个区域连锁不平衡的情况也不同，特异性SNPs的发现还可以为下一步揭示真正的致病位点指明道路；（2）不同人群的生活环境以及进化过程存在的差异，直接影响了易感基因在特定人群中作用的大小。比如说，相同肥胖程度下，中国人群较欧洲人群腹型肥胖比例更高，因而中国人群往往在肥胖程度较轻的时候即已发生糖尿病。其次，亚洲人在长期进化过程中一直以农耕为主，这使其胰岛分泌储备功能不如以狩猎为主的欧美人群，亚洲人胰岛β细胞也因而更易受到不良生活方式（运动减少、摄入热量增多）的损害而发生糖尿病。所以说，中国人群的自身特点决定了某些易感基因将
起到更重要的作用，为了明确这些具体的不同，有必要开展中国人自己的GWAS。
总之，从RFLP的方法发现了少数几个T2DM易感基因发展至今，T2DM遗传学研究可谓走过了一段漫长艰辛的道路。然而，这些易感基因的发现更应当被看作是新的起点而不是易感基因研究工作的终点。毫无疑问的是，通过对已发现热点区域的跟踪研究以及在不同种群、特定临床或病理生理表型人群中进行GW AS，将有更多新的易感基因和位点被发现。另外，如前所述，除了易感基因外，CNV、插入、缺失、重复等结构变异或许也在T2DM 遗传易感性中发挥着作用。因此，未来T2DM遗传学研究工作任务依旧繁重。而我们也应当吸取国外研究的先进经验，加强与国际知名研究机构及国内各家单位间的合作，有规模、有系统的做好我们的T2DM易感基因研究工作，尽快缩小与国际先进水平的差距。虽然，目前为止我们还无法想象T2DM遗传架构的最终画面，但回顾漫漫来路，这些经过不懈努力所取得的成绩会鼓舞人们坚持走向最终的胜利。
糖尿病易感基因检测
糖尿病易感基因检测 糖尿病具有明显遗传易感性，研究发现父母都有糖尿病者，其子女患糖尿病的机会是普通人的15——20倍。哪些因素导致糖尿病的遗传性呢，基因组学的发展发现糖尿病属于多基因遗传病，是由多个基因的累加效应与环境因素共同作用所引起的疾病，这些与糖尿病有关的基因称为糖尿病的易感基因。 糖尿病易感基因检测是最近几年新出现的技术，它对于糖尿病患病风险评估、饮食指导、运动效果评估具有重要意义。但很多人对其不甚了解，不清楚到底什么情况下适合做易感基因检测，所以现介绍以下它的主要适用人群： 1. 有糖尿病家族史的人群。糖尿病是多基因遗传病，上一代或上两代都具有糖尿病史的人群，他们的子女患糖尿病的风险会明显增高，易感基因检测可以更早了解到有那些问题基因可以导致日后的糖尿病，从而提前进行预防。 2. 体重超重的人群。超重的原因很多，但可以确定的是有一大部分是遗传因素引起。先天的肥胖基因我们可能没有办法避免，但如果在一个人的体内发现超重易感基因，就可以正确的饮食从而避免肥胖以及肥胖引起的相关疾病，比如糖尿病。 3. 有代谢性疾病病史的人群。代谢性疾病主要包括高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等，患有其中一种疾病便很容易引起其他代谢病的发生，所以有必要行糖尿病易感基因检测。 4. 高热高脂饮食且少运动的人群。这类人群本身就是糖尿病高发群体，爱吃甜食、不爱运动也是有遗传因素的，易感基因检测可以区分这类爱好为先天还是后天从而给予区别对待。 5. 有胰岛素抵抗、高血糖、葡萄糖不耐受征兆的人群。这些都是糖尿病早期的表现，糖尿病易感基因检测可以分清导致这些情况的原因并给予对症处理，从而避免这类人群进一步发展为糖尿病。 糖尿病易感基因的检测的意义 1. 糖尿病患病风险的评估。 通过基因检测手段，了解是否携带糖尿病易感基因，在遗传水平对个体的患病风险进行量化评估，使人们提早获知抗病能力并做到防患于未然。 ????
从人类遗传学角度看糖尿病
摘要：遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。本文主要从人类遗传学角度，通过对多个最新研究事例的概括，对糖尿病的致病原因、遗传方式等方面进行简要地综合论述。 关键词：糖尿病基因遗传 糖尿病是一种常见多发的与遗传因素和环境因素等有关的代谢性疾病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速增加。如今糖尿病是世界上第五位主要死亡原因，在发达国家更是继心血管疾病和恶性肿瘤的第三大非传染性疾病，成为一个严重危害人类健康的全球性公共卫生问题。 一、糖尿病的两种类型 糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。其共同点为：都是由于各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点。 但两者也存在明显不同： （1）年龄上：1型糖尿病绝大多数20岁以下的青少年及儿童，大多数40岁以下发病，仅极少数例外；2型糖尿病大多数为40岁以上的中老年。 （2）起病时体重：发生糖尿病时明显超重或肥胖者大多数为2型糖尿病，越肥胖越易患病；1型糖尿病人在起病前体重多属正常或偏低。无论是1型或2型糖尿病，在发病之后体重均可有不同程度降低，而1型糖尿病往往明显消瘦。 （3）临床症状：1型糖尿病均有明显的临床症状如多饮、多尿、多食等，即“三多”；2型糖尿病常无典型的“三多”症状。 （4）急慢性并发症区别：1型与2型糖尿病均可发生各种急慢性并发症，但在并发症的类型上有些差别。就急性并发症而言，1型糖尿病容易发生酮症酸中毒，2型糖尿病较少发生，但年龄较大者易发生非酮症高渗性昏迷；就慢性并发症而言，1型糖尿病容易并发眼底视网膜病变、肾脏病变和神经病变，发生心、脑、肾或肢体血管动脉硬化性病变则不多见，而这些病变在2型糖尿病都较多见。 （5）临床治疗区别：1型糖尿病只有注射胰岛素才可控制高血糖，稳定病情，口服降糖药一般无效；2型糖尿病通过合理的饮食控制和适当的口服降糖药治疗，便可获得一定的效果，当然当口服降糖药治疗失败、胰岛b细胞功能趋于衰竭或出现严重的急慢性并发症时，也是胰岛素的适应症。 二、关于1型糖尿病和2型糖尿病 1型糖尿病 1型糖尿病又叫青年发病型糖尿病，依赖胰岛素治疗，病友从发病开始就需使用并且终身使用。原因在于1型糖尿病病友体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能。在体内胰岛素绝对缺乏的情况下，就会引起血糖水平持续升高，出现糖尿病。 从基因角度看，不同的基因型会使相同疾病出现不同的临床表现。青春期前发病的1型糖尿病患者多表现为drb1*0301/drb1*0401基因型，起病急骤并伴β细胞的广泛破坏，而青春期后发病的患者多表现为β细胞的缓慢破坏，c肽水平较高且有较长时间的缓解趋势。后者往往存在低到中度水平的人白细胞抗原（hla）易感基因型。多项研究证实，ptpn22基因c1858t多态性（arg620trp）与多种人群的糖尿病发病相关。乌克兰学者季哈诺夫等研究了乌克兰人群中的ptpn22基因c1858t多态性与成人隐匿性自身免疫性糖尿病（lada）发病的关系。结果显示，ptpn22基因c1858t多态性与lada的相关性强于1型糖尿病，其在lada 基因遗传易感性中发挥了重要作用。
糖尿病基因治疗的现状及展望
糖尿病基因治疗的现状及展望 彭博综述 （哈尔滨医科大学） [摘要] 糖尿病是伴有不同程度胰岛素缺乏或胰岛功能障碍的一类代谢性疾病。由于当今治疗1型糖尿病的方法在预防长期并发症方面收效甚微，研究者试图找出一种有效的疗法来再生胰岛β细胞，分化多能干细胞，和/或重新编码自体非β体细胞如肝细胞成为胰岛素分泌细胞达到重建葡萄糖稳态的目的。本篇文章将从糖尿病基因治疗的策略、关键基因以及基因治疗的载体这三个方面来进行论述。[关键词]糖尿病；基因治疗；胰岛素分泌细胞；胰腺转录因子 The current status and prospect of gene therapy for diabetes mellitus Peng Bo （Harbin Medical University） [Abstract]Diabetes is a metabolic disease associated with varying degrees of insulin deficiency or islet dysfunction. Because current methods for treating type 1 diabetes (T1D) are ineffective in proventing long-term complications, researchers have sought to indentify alternative therapies that regenerate pancreatic beta cells, differentiate pluripotent/progrnitor stem cells, and/or reprogram autologous non-pancreatic somatic cells, such as liver cells, into insulin-producing cells (IPCs) for restoring glucose homeostasis. In this paper, we will elaborate on the key genes, vectors and strategies of gene therapy in the treatment of diabetes mellitus. [Key words] diabetes, gene therapy, insulin-producing cells (IPCs), pancreatic transcription factors (PTFs). 1、糖尿病概况及治疗现状 2013年全世界范围内糖尿病患者已经达到了3.82亿人，统计数据显示，预
2型糖尿病足部震动感觉阈值异常情况及其相关危险因素分析
2型糖尿病足部震动感觉阈值异常情况及其相关危险因素分析 发表时间：2016-03-07T15:07:43.667Z 来源：《健康世界》2015年21期作者：娄书华薛书峰张伊辉刘辉曹玉娥王晓菲 [导读] 郑州大学附属洛阳中心医院内分泌科糖尿病患者足部震动感觉阈值出现异常，年龄、吸烟、饮酒、血压控制不良、糖尿病病程以及 LDL—C、HbA1c是2型糖尿病患者足部震动感觉阈值异常的重要危险因素。 郑州大学附属洛阳中心医院内分泌科河南洛阳 471000 摘要：目的：了解2型糖尿病患者足部震动感觉阈值（VPT）异常的发生率并探讨其相关危险因素。方法：使用数字震动感觉阈值检查仪检测546例2型糖尿病患者VPT，分析VPT异常情况，并进行其相关危险因素的logistic回归分析。结果：60.3％（329例）患者VPT在正常范围（双脚VPT<15V），30.4％（166例）患者轻度异常（双脚VPT 16—24V），9.3％（51例）患者重度异常（任意一脚 VPT>25V）。三组间比较患者年龄、糖尿病病程、吸烟率、饮酒率以及FBG、TG、LDL—C、HbA1c、SBP、DBP水平差异明显 （P<0.05）；Logistic回归分析结果显示，年龄、吸烟、饮酒、血压控制不良、糖尿病病程以及LDL—C、HbA1c是2型糖尿病患者足部震动感觉阈值异常的独立危险因素（OR=1.637、1.053、1.200、1.851、2.834、1.661、2.370，均P<0.05）。结论糖尿病患者足部震动感觉阈值出现异常，年龄、吸烟、饮酒、血压控制不良、糖尿病病程以及LDL—C、HbA1c是2型糖尿病患者足部震动感觉阈值异常的重要危险因素。 关键词：糖尿病；周围神经病变；震动感觉阈值；危险因素 周围神经病变是糖尿病患者主要并发症之一，是糖尿病患者下肢溃疡、坏疽、致残的主要原因。震动感觉阈值（VPT）是一种有效监测周围神经病变的工具[1，2]，本研究利用VPT评估2型糖尿病患下肢神经病变情况并进一步分析引起VPT异常的危险因素，以便于早期发现糖尿病患者下肢神经病变并进行相关危险因素的干预，以期预防或减缓严重并发症的发生和发展。 1 对象和方法 1.1对象 本院2013年10月~2015年5月收住的资料完整的2型糖尿病患者546例，男288例，女258例，年龄36~85岁，平均58±14.3岁。入选标准：符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准，无脑血管病及腰椎病病史，且无认知功能障碍。入选时双足无溃疡、感染及水肿。 1.2方法 1.2.1入院次日清晨空腹采血，测定所有患者空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，所用为Backman LX120全自动生化检测仪。 血压、腹围于入院时根据标准方法测定。 1.2.2使用数字震动感觉阈值检查仪检测所有患者的足部震动感觉阈值（VPT）。所用为北京澳尔华泰科技有限公司提供的VPT-1震动感觉阈值监测仪，按说明书要求操作，重复2次，取平均值。 1.2.3 分组：根据结果将患者分为三组：正常组（双脚VPT<15V），轻度异常（双脚VPT 16—24V），重度异常（任意一脚VPT>25V）。 1.3 统计学处理应用SPSS1 2.0统计软件包进行数据处理。计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验或X2检验，Logistic多元回归评价足部震动感觉阈值（VPT）异常的相关危险因素，p<0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 546名患者中329例（60.3％）患者VPT在正常范围，166例（30.4％）患者轻度异常，51例（9.3％）患者重度异常。 2.2轻度异常组、重度异常组和正常组一般临床资料比较，患者年龄、高血压病史、血压控制不良、糖尿病病程、吸烟率、饮酒率以及FBG、TG、LDL—C、HbA1c比较，差异明显（P<0.05）。 2.3．Logistic多元回归评估随访VPT的影响因素：以VPT异常为自变量，年龄、高血压病史、血压控制不良、糖尿病病程、吸烟、饮酒以及FBG、TG、LDL—C、HbA1c为因变量，进行logistic多元回归分析进。结果显示年龄、吸烟、饮酒、血压控制不良、糖尿病病程以及LDL—C、HbA1c均为VPT异常的独立危险因素，OR值分别为1.637、1.053、1.200、1.851、2.834、1.661、2.370，均P<0.05。 3讨论 糖尿病周围神经病变是（DPN）是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征。临床报道DPN患病率由20％到90％不等，2009年中国医师协会内分泌代谢医师分会制定的糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）中提到糖尿病10年内常有明显的DPN发生，神经功能检查发现60%~90%的患者有不同程度的神经病变，其中30%~40%患者无症状[3]。 针对糖尿病DPN的早期诊断，各国学者提出了许多方法，但目前尚无统一的标准，比较传统的方法单丝检查、音叉振动觉及足底压力测定等方法，虽然简便易行，但缺乏精准性，重复性很差。神经电生理检查虽然准确，但因其价格昂贵，要求条件高，难以广泛开展。震动感觉阈值（Vibration Perception Threshold，VPT）是定量感觉检查的一种重要方法，简便、易行、无创、重复性好、患者顺应性好，已在国际上得到认可，能较准确和稳定地评价DNP的程度【4~5】。近年国内也有不少研究证明VPT在诊断DNP中具有很高的临床价值【6~9】。本研究检测了546例糖尿病患者的VPT，发现39.7%的患者出现了不同程度的异常。其结果与国内报道的发病率偏低，可能是本研究收录了大量初发和病程较短的患者。 DPN并发症之一是患者足部溃疡，往往经久不愈，严重时甚至需截肢。研究显示合并DPN糖尿病患者足溃疡的年发病率高达7.2%，是普通糖尿病患者的3倍多【10】，DPN的早期筛查固然重要，针对发病机制进行预防，即从上游阻断DNP发病的链条应该是重中之重。 DPN确切发病机制尚不完全清楚，是多因素共同作用的结果，包括代谢紊乱，血管损伤，神经营养因子缺乏，细胞因子异常，氧化应激和免疫因素等均发挥作用。糖尿病病程及血糖控制不良是公认的危险因素，本研究应用logistic多元回归分析进。通过对众多可能的危险因素进行分析，结果显示年龄、吸烟、饮酒、血压控制不良、糖尿病病程以及LDL—C、HbA1c均为VPT异常的独立危险因素。 本研究给我们的提示：对于具有以上危险因素的糖尿病患者，我们一方面要更加重视DPN的筛查防治工作，另一方面要积极控制血糖、血
糖尿病是由什么原因引起的
糖尿病是由什么原因引起的？ (一)发病原因 1型糖尿病病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。 1.遗传因素 (1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。 (2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生和发展中占有非常重要的地位。 现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA 相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1型糖尿病 HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。 HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。 HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免
2型糖尿病的相关基因多态性的研究进展
２型糖尿病（Ｔｙｐｅ２ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）是一种多基因遗传性疾病，遗传和环境因素在其发病中均发挥一定作用。目前，全世界有约１．５１亿糖尿病患者，预计２０２５年全球的糖尿病患者总数将达到３．２４亿人，目前中国的患者人数也超过了３０００万，并且发病率呈逐年上升趋势。研究２型糖尿病的基因多态性一直是人类基因研究的主要任务。目前普遍认为胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）和β细胞分泌功能不全是２型糖尿病发病和病程中的两个重要环节。２型糖尿病的病因和发病机理复杂，至今尚未完全阐明，一般认为该病具有遗传倾向，所引起的代谢紊乱是遗传因素和环境因素共同参与或相互作用的结果。Ｔ２ＤＭ的遗传方式为多基因遗传多因子参与学说，即可以由一个主基因与其它基因加上环境因素共同作用所致，也可以由相当多的微效基因共同参与形成叠加效应再加上环境因素所致，遗传规律不服从孟德尔式遗传方式。 本文将就近年来有关２型糖尿病的遗传基础方面所作的探索进行综述。 一、胰岛素分泌及其相关基因 （一）ＡＴＰ敏感的钾通道（ＫＡＴＰ）异常 ＫＡＴＰ通道是调节胰岛素分泌的关键部位。它由以磺酰脲受体（ＳＵＲ）为代表的辅助亚单位和以内整流钾通道（Ｋｉｒ６．ｘ）为代表的功能亚单位共同构成。两个亚单位共同表达才有ＫＡＴＰ通道活性。人类染色体上ＳＵＲ基因和Ｋｉｒ６．ｘ基因配对存在，如ＳＵＲ１与Ｋｉｒ６．２基因位于１１ｐ１５．１，而ＳＵＲ２与Ｋｉｒ６．１位于１２号染色体上。ＳＵＲ１基因在胰腺的β细胞表达，而ＳＵＲ２基因在心脏、血管及平滑肌表达。目前认为ＳＵＲ１基因与Ｋｉｒ６．２基因突变与２型糖尿病发生有关［１］。 Ｋｉｒ６．２蛋白是由ＫＣＮＪ１１基因编码的。ＫＣＮＪ１１基因在胰腺高度表达，它所编码的Ｋｉｒ６．２蛋白与磺酰脲类受体共同组成ＫＡＴＰ通道，而磺酰脲类受体是由ＡＢＣＣ８基因编码。ＫＣＮＪ１１基因和ＡＢＣＣ８基因都位于染色体１１ｐ１５．１上，ＡＢＣＣ８基因３＇端和ＫＣＮＪ１１基因５＇端相距４．５ｋｂ［２］。 胰岛β细胞ＫＡＴＰ的开启和关闭控制着胰岛素分泌行为。当血糖升高时，葡萄糖代谢增强，导致细胞内［ＡＴＰ］／［ＡＤＰ］比例增高。这个代谢信号引起ＫＡＴＰ通道的关闭和膜的去极化。随之发生的是依赖电压的Ｃａ２＋通道激活导致［Ｃａ２＋］升高并进入细胞，从而刺激胰岛素向细胞外的释放［３］。 已经发现ＳＵＲ１有４种突变，其中１６号外显子的－３Ｃ→Ｔ突变和３３号外显子点突变（Ｓ１３７０Ａ，ＴＣＣ→ＧＣＣ）为有义突变，不同的突变在不同人群中对胰岛素分泌的影响也不一样［４］。荷兰白种人群中发现２型糖尿病患者中的ＳＵＲ１基因的１６号外显子－３Ｔ的等位频率明显高于糖耐量正常的人群，在２型糖尿病患者中存在很强的ＳＵＲ１基因１６号和１８号外显子的多态性连锁不平衡［５］。丹麦白人中ＳＵＲ１基因１６号外显子的－３Ｃ→Ｔ的频率在２型糖尿病患者和对照人群间无显著差异，ＳＵＲ１基因１８号外显子无义突变（Ｔ７６１Ｔ，ＡＣＣ→ＡＣＴ）的频率在患者与对照人群中有显著差异［６］。 国外大量的基因研究已经证实ＫＣＮＪ１１基因发生杂合子突变会导致人类的糖尿病的产生。ＨＩｎｏｕｅ等［６］于１９９７年报道在３５个北欧高加索糖尿病人中检测出６个序列突变：Ｇｌｕ１０ｇａｇ→Ｌｙｓ１０ａａｇ（Ｅ１０Ｋ）、Ｇｌｕ２３ｇａｇ→Ｌｙｓ２３ａａｇ（Ｅ２３Ｋ）、Ｌｅｕ２７０ｃｔｇ→Ｖａｌ２７０ｇｔｇ（Ｌ２７０Ｖ）、Ｉｌｅ３３７ａｔｃ→Ｖａｌ３３７ｇｔｃ（Ｉ３３７Ｖ）和两个沉默突变。而Ｅ２３Ｋ（在２３位点的赖氨酸Ｋ取代谷氨酸 ２型糖尿病的相关基因多态性的研究进展 周青 （铜陵职业技术学院，安徽铜陵２４４０００） 摘要：非胰岛素依赖型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）即２型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，其遗传表型具有很大的异质性，是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷两方面为主要特征。２型糖尿病的病因和发病机理复杂，至今尚未完全阐明，一般认为该病具有遗传倾向，所引起的代谢紊乱是遗传因素和环境因素共同参与或相互作用的结果。在诸多危险因素中遗传因素的作用最为突出，目前已经发现有不同种族的多个基因与２型糖尿病关联。 关键词：２型糖尿病；基因多态性；胰岛素抵抗 中图分类号：Ｒ５８７．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７１－７５２Ｘ（２００８）０１－００４９－０４ 收稿日期：２００８－０１－０３ 作者简介：周青（１９７２－），女，江苏溧阳人，铜陵职业技术学院医学系讲师，细胞生物学专业硕士研究生，研究方向：２型糖尿病的发病机理。铜陵职业技术学院学报２００８年第１期 ４９ ??
2型糖尿病易感基因研究进展
2型糖尿病易感基因研究进展 2型糖尿病（T2DM）是遗传和环境因素共同作用导致的复杂疾病。T2DM的家族聚集性、同卵双生子发病的高一致性以及在某些种族人群中的高发率均强烈提示遗传因素在其发病中的作用。相关研究预计有30%～70%的T2DM患者患病风险可归因于遗传易感性。同时，T2DM具有遗传异质性，其表型受到多基因遗传背景和复杂环境因素的共同控制。具体说来，每个患者可能有不同的易感基因组合，而非患者人群亦可不同程度集结各种遗传和环境疾病易感因素；就单个遗传或环境因素而言，易感基因在患者群与非患者群中均可存在，其差别仅是频率上的差异。因此，确认T2DM易感基因实非易事。迄今为止，T2DM易感基因究竟有多少以及其相互作用尚未完全明确，但2007年以来T2DM相关全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）取得的丰硕成果仍然令人鼓舞。本文将就寻找T2DM易感基因的策略和成果、国内相关研究现状以及进行此类研究的意义进行综述。 一、T2DM易感基因定位策略的发展过程 随着基因分型技术的进步和遗传学统计分析专业的发展，T2DM易感基因定位策略也在不断地发展变化。目前为止，T2DM易感基因定位策略的发展过程可大体分为两个阶段：2006年以前的“前GW AS阶段”和其后的“以单核苷酸多态性（SNPs）为遗传标记的GW AS”阶段。 1.前GW AS阶段：2006年以前的基因组研究以限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微卫星标记（又称简单重复序列，simple sequence repeats，SSR）为遗传标记，这些遗传标记密度低、覆盖性差，加之高通量的基因分型检测技术尚未出现，使得T2DM的遗传学研究进展相对缓慢。该阶段主要应用的T2DM易感基因定位策略有以下几种：（1）基于家系的基因组扫描和连锁分析的定位克隆研究策略。基本原理：以限制性片段长度多态性或微卫星为遗传标记，通过遗传连锁分析，将T2DM易感基因定位在特定的染色体区域，然后再通过不断缩小定位区域并最终克隆该基因，进一步阐明该基因的功能。成果：这种研究策略的成功主要在于发现了几种符合孟德尔遗传模式的特殊单基因形式糖尿病的致病基因如青少年发病的成年型糖尿病（MODY）基因、新生儿糖尿病致病基因（表型不同，致病基因也不同，已发现的有KCNJ11、ABCC8、EIF2AK3等等）和某些胰岛素抵抗相关综合征的致病基因（如Wolfram综合征的致病基因WFS1）等。这些相对少见糖尿病的致病基因的发现，为更多了解参与糖调节的生物学通路打开了新的视野，从而也间接为T2DM候选基因的选择提供了位置和功能上的参考。另外从治疗角度来讲，明确这些特殊类型糖尿病的致病基因也有利于选择相应的治疗方案。比如，我们已知磺脲类药物作用的靶点KCNJ11，而新生儿糖尿病致病基因是KCNJ11的发现使我们明确了治疗这种糖尿病的最好方法就是应用磺脲类药物而不再需要胰岛素治疗。不足：受遗传学标志的覆盖率及分型技术等的限制，加之连锁分析与复杂疾病的符合度较低等原因，鉴定易感基因时易出现信号不强、遗漏多和重复性差等缺陷，因此，该研究策略对识别多基因遗传背景的T2DM易感基因收效甚微。糖尿病https://www.wendangku.net/doc/4818058425.html,/（2）基于病例对照研究的候选基因研究策略。基本原理：通过选择与血糖稳态、脂代谢及信号传导等有关的基因作为候选基因，通过比较各个基因的多态性在患者与正常对照中的差别是否有显着性，来筛查可能的易感基因。成果：同样不理想。曾对数百个候选基因进行了研究，2006年以前，虽然在不同人群中有多个易感基因被发现（如ENPP1、IRS1、IRS2、PPAR-γ、KCNJ11），但只有PPAR-γE23和KCNJ11这雨个基因在多个病例一对照研究中得到了一致的结果。另外，2007年，Sandhu等应用候选基因策略在英国人群和德系犹太人发现了WFS1与T2DM的相关性，并以大样本荟萃分析进一步证实了这种相关性。不足：该策略只能发现和验证已知功能的候
MafA基因与糖尿病关系的研究进展
MafA基因与糖尿病关系的研究进展 摘要：MafA基因是特异性胰腺β细胞胰岛素转录因子，在糖尿病的发生发展中起着重要作用。糖尿病时高血糖引起的氧化应激对胰岛细胞MafA基因的表达有显著抑制作用，但是这种抑制作用可被某些促进MafA表达的基因所改善。使用MafA基因和其它转录因子联合基因治疗对胰岛素分泌替代细胞的寻找有重要作用。 关键词：基因，MafA，胰腺β细胞，氧化性应激，糖尿病 糖尿病是威胁人类健康的重大疾病之一，其发病过程中都要涉及到胰腺β细胞受损和胰岛素绝对或相对分泌不足的问题。随着研究的进展，人们发现包括MafA基因在内的多个转录因子是胰腺β细胞分化、成熟，以及胰岛素的分泌不可或缺的重要因子。MafA基因表达抑制将导致胰腺β细胞功能受损。上调其表达可以作为预期的糖尿病治疗的机制之一，且该基因可调节非胰岛素分泌细胞分泌胰岛素。本文就MafA基因在上述几方面的研究进展做如下综述。 1 MafA基因简介 MafA基因全称为肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A基因（v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homologue A），MafA是一种具有亮氨酸拉链结构的转录因子。它属于巨噬细胞激活因子（macrophage activating factor，Maf）家族。该家族分子包括含有4个N末端的酸性转录激活区域（acidic transcription activating domain，TAD）的大Maf蛋白和3个包含bZIP的小Maf蛋白构成。MafA蛋白就属于大Maf蛋白的一种。作为一种转录因子，MafA蛋白的分布和其它转录因子有所不同，它是目前发现的唯一一种β细胞胰岛素基因活化转录因子【1】。作为除胸腺外在成年哺乳动物中唯一表达胰岛素的细胞，胰腺β细胞的成熟和功能的维持都有赖于MafA蛋白的正常表达【2】。MafA蛋白是一种特异的胰岛β细胞核因子，可结合至胰岛素基因启动子区域保守顺式调控元件RIPE3b，作为一种强烈的反式作用因子调控胰岛素的表达【3】。在胰腺发育期间，其它胰腺细胞转录因子如胰腺十二指肠同源异型框因子-1（pancreatic and duodenal homeobox factor-1，PDX-1）和NeuroD都表达于胰腺发育早期，而MafA蛋白则在胰岛素生成细胞成批发育时才有所表达【4, 5】。而且PDX-1和NeuroD在各种胰岛细胞中都有所表达，而MafA蛋白是唯一一种具有强烈胰岛素表达激活特性的胰腺β细胞特异性转录因子【2】。 2 氧化性应激是影响胰腺β细胞MafA基因表达的重要因素 目前已经证实氧化性应激（oxidative stress，OS）是二型糖尿病时胰岛素生物合成受抑制的主要因素之一，和2型糖尿病的发生有密切关系【6】。 2.1 c-Jun和MafA基因 胰岛β细胞本身对氧化性应激就很脆弱，因为和其它组织相比β细胞合成和分泌的抗氧化酶如过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶都比较低【7】。事实上，已经有报道证实，一些氧化性应激的标志物如8-羟基-2’-脱氧尿苷和4-羟基-2丙烯醛修饰的蛋白以及血红素加氧酶-1在胰岛素试验模型的胰岛中均表达增高【8】。有报道证实，慢性高血糖可显著抑制翻译后MafA 的水平，且抗氧化治疗能恢复被高血糖抑制的MafA表达【9】。 氧化性应激时，活性氧能激活胰岛中的几种激酶，这其中包括：p38促有丝分裂原激活的蛋
儿童肥胖易感基因检测
核子基因科技 https://www.wendangku.net/doc/4818058425.html, 综合性?一站式?多元化基因检测服务 主要项目：?儿童天赋基因?肿瘤基因检测?产前基因检测?亲子鉴定 儿童肥胖易感基因检测 有的孩子在青春的时候有可能会因为涨势过猛，体重要比普通的孩子超出很多，家长们也会担心孩子过度肥胖，因此还没有在弄清楚的时候就开始给孩子减肥，结果就造成了孩子的正常发育突然停止。提醒各位家长一定要分清楚青春期孩子到底是正常发育还是长胖了。 肥胖的确切含意是身体内脂肪的过度沉积，只有多余的脂肪才和高血压、脂质异常症、糖尿病等疾病有关系，而且明显增加成年后发胖的可能性。所以，区别孩子“蹿个”和肥胖这两者的关系是很重要的。 那么，如何进行区分呢？ 首先可以计算体质指数（BMI ）。如前所说，体质指数=体重/身高2（单位是公斤/米2），这个指标准确地反映了皮下脂肪以及全身脂肪的含量。而且，体质指数和血压、血脂以及脂蛋白呈正相关，也就是说，体质指数越高，血压、血脂以及脂蛋白也就越高。另外，青春发育期的体质指数越高，成年后就越容易发胖，也就越容易患肥胖有关的疾病，如高血压、脂质异常症、糖尿病、冠心病等等，因而寿命也越短。 肥胖儿童的体质指数会异常升高，而正常青春发育的孩子拥有正常的体质指数，所以用体质指数来鉴别肥胖和正常青春发育是很可靠的。 另外，也可以直接测量儿童皮下脂肪的厚度。 方法是让儿童直立，从锁骨的中点向下画一条垂直线，再沿着肚脐画一条水平线，找到两条线的交汇处，用左手的拇指和食指放在皮肤上，两指间距3厘米，捏起皮肤，用精密卡尺测量皮摺的厚度。这样就可以直接反映皮下脂肪的多少。脂肪多的就是肥胖，脂肪不多的则是正常青春发育。请家长注意，可别给孩子错戴上“小胖墩”的帽子。 给孩子肥胖的孩子减肥肥胖基因检测是最好的帮助
2型糖尿病文献综述
2型糖尿病危险因素文献综述 随着我国人民生活水平的提高,生活行为方式的变化以及社会老龄化程度的提高，我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势[1]，已成为继心血管疾病、肿瘤之后的另一个严重危害居民健康的重要慢性非传染性疾病[2-3]。糖尿病及其各种急慢性并发症所引起的致残性和致死性已成为当前威胁人类健康的世界第三大疾病，严重影响患者的生活质量[4-5]。由此带来的经济和医疗负担也是日益沉重，已成为全国甚至全球重要的公共卫生问题之一。现将糖尿病研究的近期有关文献综述如下： 1、2型糖尿病的危险因素 2.1 遗传因素2型糖尿病的发病机理尚未明了，但遗传因素已被确认[6]。目前认为，糖尿病单由遗传因素或环境因素引起者仅占少数，95%是由遗传、环境、行为多种危险因素共同参与和/或相互作用引起的多因子病。国内外学者普遍认为糖尿病存在家族聚集性[7-8]，国外研究表明，2型糖尿病一级亲属糖尿病的患病率比无糖尿病家族史者高3~10倍，如果父母一方患有糖尿病，则子女一生患糖尿病的危险性可达40%，如果父母双方均患病，其子女的发病率高达25%[8]。H Li等[9]研究发现，不具有糖尿病家族史的2型糖尿病患者发病年龄较大并具有较好的胰岛β细胞功能；有2型糖尿病家族史的糖尿病患者的体重指数与空腹C肽水平较高，而且并发冠心病及高血压的危险高于具有1型糖尿病家族史的患者。国内沈洪兵等[10]研究表明，先证者家系一级亲属糖尿病的患病率为 3.94％，对照组一级亲属为1.09％，相对危险度为3.62。许多资料均显示具有2型糖尿病家族史或先证者的家庭2型糖尿病的患病率或患病风险明显增加[11，12]。 2.2 年龄因素2型糖尿病随着年龄的增长其患病率增加。目前我国2型糖尿病高发年龄为＞50岁，其患病率达7％；＞60岁达10％，其患病率是20~40岁人群的8~10倍，在欧美各国也类似。在美国，过去常将45岁作为评估糖尿病患病率的分割点，然而最近几年，在30~39岁和40~49岁人群中，其患病率分别增长了70％和40％[12]，这可能与近年来生活方式的改变导致体重增加和缺乏体力活动有关。苏联群等[13]研究也显示，年龄是糖尿病发病的危险因素，随着年龄的增加，糖尿病发病的危险性也相应增加。唐晓君等[14]研究显示，年龄每增长10岁，糖尿病患病率增加1.0~2.0倍。因此，中老年人群是糖尿病的高危人群，是糖尿病防治工作的主要对象。
2型糖尿病发病机制中遗传标记和分子途径的研究进展
?专题笔谈? 2型糖尿病研究现状及进展 2型糖尿病发病机制中遗传标记 和分子途径的研究进展 班 博,耿厚法 (济宁医学院附属医院,山东济宁272029) 2型糖尿病(T2DM)在全世界广泛流行,严重影响人体身心健康。尽管在过去的几十年中对于T2DM的胰岛素抵抗(I R)研究取得迅速进展,并发现其与营养过度、肥胖及活动减少等环境因素相关,在复杂的基因—环境交互作用中遗传易感性可能反映了个体间的差异;然而,本病分子病理生理机制至今未完全阐明,因此影响了其有效预防和治疗措施的制定。现对T2DM发病中遗传标记和分子途径的研究概述如下。 1 T2DM的危险因素 T2DM的危险因素包括:①遗传及家族史;②围生期环境因素、宫内环境不良、低体质量、肥胖、活动减少、妊娠期糖尿病及高龄。每项危险因素多通过未阐明的机制导致骨骼肌、脂肪组织、肝脏I R和(或)胰岛B细胞功能障碍。 2 T2DM的组织特异性代谢缺陷 2.1 骨骼肌 骨骼肌是人体最大的胰岛素靶器官,故骨骼肌的I R是影响整体糖稳态的最主要因素。高胰岛素—正葡萄糖钳夹试验表明,具有T2DM高危因素的个体早期表现为胰岛素刺激的糖摄取能力降低,伴有下游胰岛素信号传导、候选基因表达和肌肉糖原合成能力减弱。骨骼肌胰岛素受体敲除小鼠可出现葡萄糖耐量异常。 2.2 脂肪组织 脂肪组织是复杂的内分泌组织,可调节人体生理代谢,肥胖患者脂肪过量及脂肪营养不良患者脂肪过少均与I R和T2DM相关。脂肪组织特异性胰岛素受体敲除小鼠的脂肪体积显著减少,血清瘦素升高,提示胰岛素在调节脂肪组织生物学活性方面可能有未被认知的作用。最近发现脂肪组织分泌的视黄醇结合蛋白4(RBP24)与I R有关,正常血糖I R人群血清RBP24升高,与多种代谢综合征的特点一致;通过锻炼后其血清RBP24显著下降,与改善的胰岛素敏感性一致。 2.3 肝脏 肝脏在碳水化合物、蛋白和脂肪代谢中起重要作用,包括糖原合成和糖异生。胰岛素与肝脏胰岛素受体结合后直接作用于肝脏,激活胰岛素信号传递途径,修饰基因表达,抑制葡萄糖产生。啮齿类动物试验结果也支持肝脏在糖尿病(DM)发病中的重要作用,如肝脏胰岛素受体敲除小鼠可发展为I R、糖耐量异常、胰岛素抑制肝糖输出受损及肝脏基因表达模式改变等。 2.4 胰岛 T2DM时,糖脂毒性、炎症介质及高瘦素血症等可导致进展性胰岛B细胞功能缺陷,胰岛B细胞水平的I R 也可导致胰岛B细胞功能受损。B细胞特异性敲除胰岛素受体(B I RK O)小鼠因选择性缺失糖刺激的胰岛素分泌,可发展为糖耐量异常;由于缺乏胰岛素分泌反应是糖特异性的,而其他分泌刺激物(如精氨酸)仍可刺激胰岛素分泌。因此,B I RK O小鼠再现了人类T2DM患者胰岛B细胞功能缺陷的多种特点,并且为“I R同样发生在胰岛B细胞功能障碍本身”的假说提供了依据。 2.5 胃肠道和系统代谢 胃肠道激素除胰升糖素样肽21和促胰岛素多肽外,ghrelin、胆囊收缩素、多肽YY和成纤维细胞生长因子221都是影响系统代谢的重要肠肽,胆汁酸的肠肝循环亦可影响系统代谢。研究表明,胆汁酸可通过调节组织脱碘酶活性而影响细胞内甲状腺激素活性,从而刺激外周能量消耗。 2.6 中枢神经系统(C NS) 研究表明,具有能量摄取、燃料利用、组织特异性和整体代谢调节作用的C NS,在I R发病中起重要作用,CNS内的胰岛素受体信号也可调节整体的代谢水平。研究发现,神经特异性敲除胰岛素受体小鼠可出现肥胖、I R和高胰岛素血症。因此,明确人类大脑是否存在I R 是未来临床研究的热点。 3 T2DM的系统代谢缺陷 3.1 炎症 脂肪组织可能是系统炎症激活的中心位点。研究表明,脂肪细胞可产生T NFα,导致I R;高脂饮食和肥胖可诱导脂肪组织炎症发生,且伴有I L26、单核细胞趋化蛋白21、NF2κB、激动蛋白21和生长反应因子等炎症调节因子生成增加。小鼠模型显示,肝脏NF2κB激活可诱导I R,减弱NF2κB 信号传导可逆转I R。在人类,使用水杨酸盐抑制NF2κB可能是一种新的治疗T2DM及其前期的措施。 3.2 内质网(ER)应激 ER应激可损伤胰岛B细胞功能,其在1、2型DM和Wolf man综合征患者中均可出现。研究表明,小鼠ER伴侣蛋白ORP150或HSP72过度表达可改善I R和糖耐量异常,通过42苯丁酸和牛磺酸熊脱氧胆酸治疗可增强ER反应,并改善胰岛素敏感性。提示ER应激反应易感性升高可能是T2DM的特点之一,减弱其应激可能对T2DM有益。 3.3 线粒体功能障碍 研究显示,T2DM与线粒体氧化活性减弱、基础与胰岛素刺激的ATP合成受损、肌膜下线粒体减少及核编码线粒体基因表达减少相关。动物模型显示,通过靶向性去除凋亡诱导因子,减轻线粒体氧化磷酸化表达和功能,可增加胰岛素敏感性。因T2DM及其前期患者的多种线粒体氧化基因失调由过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子1α(PGC21α)和PGC21β介导,故T2DM、肥胖及 201 山东医药2009年第49卷第37期
人类DNA组中与糖尿病相关的基因
人类DNA组中与糖尿病相关的基因 上海舒泽生物科技研究所楼秀余 中国华夏人类基因组研究院 摘要：糖尿病分为Ⅰ型、Ⅱ型、特异型和妊娠糖尿病四大类糖尿病已成为现代社会的一种高发病，目前我国Ⅱ型糖尿病患者已经超过9400万，发病率居世界首位。为什么现代社会糖尿病患者人数会如此之多呢？近年来随着分子遗传学和分子生物学等新技术的不断发展，人们在人类基因组中发现了与糖尿病发病相关的基因已达60余个。糖尿病是多基因遗传性疾病，但其遗传表型对不同的个体具有很大的易感性差异，糖尿病基因表型的多态性是目前研究的重点和难点。 关键词：基因组多基因遗传性遗传表型基因多态性 目前糖尿病的广泛流行是人类漫长的进化过程中自然选择留下来的“近乎完美”的人类基因组与迅速改变的饮食结构和生活方式之间冲突的结果。糖尿病是现代饮食结构和生活方式与多基因遗传因素共同作用而导致细胞功能障碍的代谢疾病。 Ⅰ型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病，通常是由于人体免疫系统失调，造成胰腺β细胞受损，不能正常分泌甚至停止分泌胰岛素而导致的：①身免疫系统缺陷，在Ⅰ糖尿病患者的血液中往往可查出多种自身免疫抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体（gad抗体）、胰岛细胞抗体（ica抗体）等。这些异常的自身抗体损伤了人体β胰岛细胞，使之不能正常分泌胰岛素。②遗传因素：研究表明多基因遗传缺陷是Ⅰ糖尿病的发病基础，这种遗传缺陷表现在人6号染色体的hla抗原异常上。科学家的研究提示：Ⅰ糖尿病有家族性发病的特点--如果你父母患有糖尿病，那么与无此家族史的人相比，你更易患上此病。③病毒感染也是诱因：科学家怀疑许多病毒可以引起Ⅰ糖尿病，这是因为Ⅰ型糖尿病患者发病之前的一段时间内往往得过病毒感染，而且Ⅰ糖尿病的流行，往往出现在病毒流行之后如，引起流行性腮腺炎和风疹的病毒，以及能引发脊髓灰质炎的柯萨奇病毒，都有可能引起Ⅰ糖尿病。
新版中国2型糖尿病防治指南及解读
新版2型糖尿病防治指南解读 10月16日，中华医学会糖尿病学分会正式发布最新一版《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》。与2007年版相比，此次《指南》在糖尿病血糖控制目标、特殊人群血糖控制目标等方面均作出调整，同时首次提出糖尿病治疗流程图以及糖尿病并发症的临床筛查和诊断流程。 《指南》提出，糖尿病患者空腹血糖控制目标为每升3.9毫摩尔～7.2毫摩尔，非空腹血糖小于等于每升10毫摩尔。与2007年版相比，血糖控制目标的范围有所放宽（2007年版空腹血糖控制目标为每升4.4毫摩尔～6.1毫摩尔，非空腹血糖为每升4.4毫摩尔～8毫摩尔）。此外，糖化血红蛋白控制目标从2007年版的小于6.5%，变更为小于7%；危重患者血糖控制标准变更为7.8毫摩尔～10毫摩尔。 关于2型糖尿病治疗路径，《指南》提出，生活方式干预作为基础治疗措施，应贯穿始终。二甲双胍是2型糖尿病首选药物，如无禁忌症，应一致保留在治疗方案中。如单独使用二甲双胍血糖仍未达标，可加用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂（二线治疗）。如两种口服药联合治疗血糖仍不达标，则可加用基础胰岛素或每日1次～2次预混胰岛素治疗，或采用3种口服药联合治疗（三线治疗）。如采用上述方法血糖仍未达标，则应采用基础胰岛素加餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物治疗（四线治疗）。
此外，《指南》强调降压、调脂和抗血小板等危险因素综合干预在糖尿病患者治疗中的重要作用，并制定了相应的筛查和临床决策路径，特别是对于中危、高危糖尿病患者，服用小剂量阿司匹林抗血小板治疗已提升至一级预防措施。 此外，《指南》不推荐我国采用糖化血红蛋白指标诊断糖尿病。《指南》主要执笔人之一、中华医学会糖尿病学分会副主任委员陆菊明教授解释说，虽然世卫组织已建议条件成熟地区采用上述方法诊断糖尿病，但目前我国仍缺少相关研究资料，且糖化血红蛋白测定标准化程度不够，测定仪器和测定方法的质量控制存在明显地区差异，一旦开展，可能会导致糖尿病诊断上的混乱。
糖尿病病因的分子生物学研究策略
ó述 评ó 作者单位:200233上海市第六人民医院内分泌科、糖尿病研究室、医学遗传研究室 糖尿病病因的分子生物学研究策略 项坤三 糖尿病在病因上呈明显异质性。1997年7月,美国糖尿病学会主持的糖尿病诊断及分型国际专家委员会公布了新的糖尿病病因学分类。糖尿病患者中,单由遗传因素或由环境因素引起者仅占少数,大部分患者是由遗传因素及环境因素共同参与及/或相互作用引起的多因子病或称复杂病(complex disease),例如新分类中的1型及2型糖尿病。阐明各种类型糖尿病病因机制是进行病因诊断及充分防治的前提。 糖尿病致病易感DNA 位点的定位及致病基因的确认近年进展较快。近20年的糖尿病分子病因学研究的成就是在不断探索其研究策略的过程中取得的,而此探索仍在进行中,目前有下述趋势: 一、单基因突变糖尿病与多因子(复杂)糖尿病 前一类糖尿病研究已取得较多成果,明确了至少六种单基因突变糖尿病。此六种基因是:胰岛素基因(第一次确认时间为1979年)、胰岛素受体基因(1988年)、葡萄糖激酶基因(即MODY2基因)(1992年)、线粒体基因(数种,最多见的是亮氨酸(UUR)转运核糖核酸基因)(1992年)、肝细胞核因子21A 基因(即MODY3基因)(1996年)及肝细胞核因子24A 基因(即MODY1基因)(1996年)。各基因的致糖尿病突变性质自几种至数十种,且新的突变性质尚不断有所发现。对这些基因突变的致糖尿病机制亦作了研究。但是,学者们更关切的是属于复杂病范畴的1型及2型糖尿病。1 型糖尿病与H LA 基因及胰岛素基因的关系已 有较深入研究,目前较注目的是研究新分类中的2型糖尿病。研究复杂病时须认识的是:每一个参与复杂病发病的遗传及环境因素只是赋予个体某种程度的易感性,其在个体中单独存在并不至发病。群体中的糖尿病患者是各种遗传及环境致病易感因素综合作用的后杲,但是每个患者的致病易感因素种类可不相同;群体中的非糖尿病者亦可不同程度地集结着各种遗传及环境致病易感因素。就单个糖尿病遗传或环境因素而言,糖尿病患者群及非患者群之间的差别仅是频率上的差异。 二、定性临床状态(qualitative clinical state)与定量中间性状(quantitative intermediate trait) 长期以来,糖尿病分子遗传学研究着眼于糖尿病这个定性临床状态与DNA 位点或基因的相关情况。但是,血糖增高是多种遗传及环境因素正性或负性综合作用的后果。这些因素可能是通过共同或不同生物学途径影响中间性状如胰岛B 细胞胰岛素分泌功能及/或周围组织胰岛素作用程度。例如,遗传基因缺陷可能通过对胰岛B 细胞合成分泌胰岛素的生物学过程、机体免疫防御机制及胰岛细胞再生能力等的影响导致胰岛素分泌不足;遗传基因缺陷亦可通过对周围组织胰岛素作用信号传递过程或间接通过对体脂含量及分布的影响导致周围组织胰岛素作用不足。因此,要解析糖尿病因似以研究参与中间性状的遗传因素更为直接。近年就基因与定量中间性状,尤其是胰岛B 细胞分泌功能、周围组织胰素敏感性,体脂含量及分布等相关研究日渐增多。 # 131#中华内分泌代谢杂志1997年8月第13卷第3期