FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较

FDA、EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指

南比较

高变异性药物(highly variable drug，HVD)，按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等的有关要求进行BE试验研究，是仿制药一致性评价的重要组成部分。当某一个药物的药动学参数(Cmax和/或AUC)的个体内变异系数(within subject coefficient of variation，CVWS)≥30%，称之为HVD。HVD涉及许多治疗领域，代表性药物有泮妥拉唑、普罗帕酮、阿托伐他汀、帕罗西汀、红霉素、美他沙酮、伊曲康唑等。据统计，FDA申报BE的药物中约15%~20%符合HVD特征。

通常，变异的70%来自药物处置的贡献，30%来自制剂、研究执行、异常受试者等的贡献。药物处置因素包括吸收( 跨胃肠道黏膜转运、穿过胃肠道速率等) 、药物代谢(诱导、抑制、肝血流等) 、排泄(肾血流等) 、胰液或胆汁酸分泌；药物制剂因素包括崩解、溶出、溶解性、渗透性等。HVD采用常规数据分析方法和BE判别标准时，由于个体内差异较大，极可能导致发生统计学上的II 类错误，即生产者风险(producer risk) 。HVD即使采用参比制剂自身比较，也存在生物不等效风险，研究难度大，一直困扰着研究者。

HVD通常具有治疗窗宽、安全范围大的特点。调整传统BE判定标准，既可以降低受试者数量，又可以减少由于受试者来源问题以及使更多健康人群参与药物试验而带来的伦理问题。为了解决HVD生物不等效的高风险性，药学研究者和统计学家提出多种解决办法，包括: 增加样本量2×2设计、重复交叉试验设计、多剂量试验设计、多组试验设计、静态放宽等效性限值(bioequivalence limit，BEL) 、固定样本量放宽等效性限值、比例标化的平均生物等效性、尿药参数法、代谢产物法等。

一些发达国家的药品监管机构(如FDA，EMA 等) ，在HVD的试验设计、数据分析方法选择、BEL放宽标准、样本量估计等方面进行积极探讨，以期寻求更有效的解决办法。各国关于HVD研究方法的规定不尽相同、各有千秋，我国CFDA针对HVD的BE研究技术指导原则，在近几年也在注意国际上的进展，但并未细化相关规范。

鉴于此，本文主要以欧洲、美国、中国的药品监督管理机构有关HVD技术指导原则为依据，分别比较各国在HVD的试验设计、数据分析方法和BEL放宽标准等方面的规定，以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。

FDA、EMA和CFDA关于HVD的BE指导原则发展历程

FDA于2001年颁布《生物等效性评价统计方法指导原则》，介绍了HVD 试验设计和统计方法。2003年，《口服药物制剂生物利用度和生物等效性研究的一般性指导原则》关于BE的总体考虑，简单提及HVD试验设计。

2010年，《特定药物的生物等效性指导原则》针对具体药物提出具体指导意见，并在一直更新Product-Specific Recommendations for Generic Drug Development页面，特定药物品种数目已增录至1455种，包括HVD。其中，《黄体酮胶囊生物等效性试验指导原则》是2010年颁布的第一个针对HVD的BE指南，明确了HVD的BE研究方法。

随后，2013年《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》及2014年《新药生物利用度和生物等效性研究的一般性指导原则》也重点提及HVD的BE研究方法。

EMA于2000年颁布《生物利用度和生物等效性研究指导原则备注》提及HVD，但未明确具体研究方法。2010年，《生物等效性研究指导原则》对既往指导原则做了修订，并明确规定HVD定义、试验设计、数据分析和BEL放宽标准等。2014年，《特定药品生物等效性指南原则》对特定药物(包括HVD)BE研究方法进行具体说明。

CFDA于2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》有关于HVD的简单规定。2015年国家药典委员会修订的《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》及2016年3月CFDA颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指南原则》都明确了HVD的研究方法和评价思路。2016年5月，中国食品药品检定研究院组织专家对FDA《特定药物的生物等效性指导原则》有关内容开展了翻译工作，提供185个品种BE试验草案。该翻译主要涉及我国进行仿制药质量

与疗效一致性评价的首批品种，属于HVD的品种有盐酸普罗帕酮、苯磺酸氨氯地平、盐酸贝那普利、硝酸甘油舌下片和苯妥英钠。

FDA、EMA和CFDA关于HVD的BE指导原则比较

本部分将基于各国药品监督管理机构FDA，EMA和CFDA的BE技术指导原则分别从HVD的定义、试验设计、数据分析、BEL放宽标准和样本量估算等5个方面进行比较，并剖析其异同点，研究要点见表1。

1、HVD定义

? HVD定义相同点

某药动学参数(Cmax和/或AUC)的CVWS >30%的药物，FDA，EMA和CFDA都认为归属于HVD；药动学参数(Cmax和/或AUC)的CVWS<30%的药物，认为归属于常规药品。

? HVD定义不同点

某药动学参数(Cmax 和/或AUC)的CVWS=30%的药物，FDA认为归属于HVD；EMA认为归属于常规药品；CFDA各指导原则规定不一致，有指导原则认为属于HVD，也有指导原则认为属于常规药品。

2、HVD的BE试验设计

? BE试验设计的相同点

FDA，EMA和CFDA在接受增加样本量的2×2试验设计同时，推荐在空腹状态(fasting)和餐后状态(fed) 分别开展三周期部分重复或四周期全部重复交叉

试验设计，保证同一受试者服用参比制剂2次以上，以证明参比制剂药动学参数

在受试者个体内具有高变异性。该方法的优点是可以根据参比制剂个体内变异程度的大小适当放宽BEL标准，从而达到减少受试者例数的目的。

? BE试验设计的不同点

FDA明确推荐了重复交叉试验的给药顺序。部分重复交叉设计，即单制剂重复三周期，建议采用参比重复三周期三交叉试验，将受试者随机分为3组，3组受试者3个周期的给药顺序是TRR，RTR 和RRT；全部重复交叉设计，即两制剂重复四周期，建议采用两序列四周期交叉试验，将受试者随机分为2组，2组受试者4个周期的给药顺序是TRTR和RTRT。EMA和CFDA未做具体规定。

3、HVD的BE数据分析

? BE数据分析的相同点

FDA，EMA和CFDA在BE指导原则中都提到如果申办方怀疑一个药物属于HVD，数据分析时可以采用非比例化平均生物等效性(average bioequivalence，ABE) 的双单侧检验法(two one-sided test，TOST) ，或通过参比制剂比例化平均生物等效性法(reference-scaled average bioequivalence，RSABE)对个体内变异σ进行校正，表达式是(μT-μR)2/ (σWR)2≤(ln1.25/σW0)2，其中μT代表logT总体均值，μR代表logR总体均值，σWR代表参比制剂个体内变异，σW0代表个体内变异特定值(一般规定σW0=0.25) 。

采用TOST法和RSABE法的选择依据，见决策树图1。在重复试验方案中已经规定RS-ABE法的前提下，如果σWR≥0.294，允许采用RSA-BE法；如果σWR<0.294，采用TOST法。在重复试验方案中没有预先规定RSABE 法时，不管σWR是否大于0.294，建议采用TOST法进行数据分析，不允许采用RSAB 法。

? BE数据分析的不同点为

a.FDA对群体生物等效性(population bioequivalence，PBE)和个体生物等效性(individual bioequivalence，IBE)进行了详细阐述，并提出参比制剂比例化群体生物等效性(reference-scaled population bioequivalence，RSPBE)和参比制剂比例化个体生物等效性(reference-scaled individual bioequivalence，RSIBE)的方法对σWR

进行比例化校正；而EMA和CFDA认为目前大多数药物运用ABE评价方法可

以满足要求，对PBE和IBE方法经验有限，故暂不对此提出要求，而且没有RSPBE和RSIBE的相关规定。

b.FDA规定RSABE个体内变异特定值σW0=0.25，即σWR校正因子

ln(1.25)/σW0 =0.89；EMA规定RSABE的σWR校正因子k=0.76；CFDA没有σWR 校正因子的规定。

4、HVD的BEL放宽标准

? BEL放宽标准的相同点

a. 药动学参数CVWR<30%时，不管采用重复试验设计还是非重复试验设计，AUC和Cmax的BEL下限/上限分别是0.80和1.25，见图2。

b. CVWR≥30%时，如果采用增加样本量的2×2设计，AUC和Cmax的BEL 下限/上限分别是0.80和1.25。

c. 除BEL上下限满足要求外，还需要满足T和R的几何均值比率(geometric test/reference mean ratio，GMR)在0.8~1.25。

?采用RSABE法放宽BEL标准的不同点

a. 接受BEL放宽的PK参数不同。

FDA认为AUC和Cmax的BEL在一定范围内可以按规定进行不同程度放宽；EMA和CFDA认为Cmax差异较大对于临床的影响不大时，才能接受对Cmax 的BEL放宽。

b. BEL校正因子表达式不同

FDA建议BEL表达式exp(±ln1.25×σWR/σW0)，规定σW0=0.25；EMA建议BEL表达式exp(± k·σWR)，规定k=0.76。

c. CVWR=30%时，FDA规定的BEL下限/上限分别是exp(-ln1.25×σWR/0.25)和exp(ln 1.25×σWR/0. 25) ，即0.77和1.30；EMA，CFDA规定的BEL下限/上限分别是0.80和1.25，见图2。

d. CVWR>30%时，FDA规定下限/上限随着σWR变化而变化的表达式是exp(-0.893σWR)和exp(0.893σWR)；EMA规定分为2个变异范围，30%

时，下限/上限随着σWR变化而变化的表达式是exp(-0.760σWR)和

exp(0.760σWR)，CVWR>50%时，下限/上限分别是0.6984和1.4319；CFDA规定基于临床充分理由，可以放宽BEL，放宽的最大限度是0.6984~1.4319。

另外，FDA《生物等效性评价统计方法指导原则》(2001年)还推荐了RSPBE 和RSIBE的统计方法用于放宽HVD的BEL标准，其中，RSPBE的BEL与σT0和θP相关，RSIBE的BEL与σW0和θI相关，而该4个参数的大小由FDA 规定；EMA和CFDA没有采用RSPBE和RSIBE法放宽BEL标准的相关规定。

5、HVD 的样本量估计

? HVD样本量估计的相同点

对变异性大的药物，FDA，EMA和CFDA建议根据需要适当增加样本量。入选受试者的例数应使等效性评价具有足够的统计学效力，ABE 受试者例数(N)估算公式，见以下公式；PBE和IBE受试者例数通过对均值和变异综合模拟获得。该3个药品监管机构都没有具体化HVD受试者例数的规定。

N≥2×(t(α，2n-2)+t(β，2n-2)) 2×σ2W／(δ-θ)2

其中，n是每个序列(sequence)中受试者数目；2n-2是计算置信区间误差的自由度；α代表显著性水平，指犯I型错误(假阳性错误) 的概率，又称病人风险(consumer risk) ，单侧检验时α= 0.05，双侧检验时α=0.1；β指犯II型错误(假阴性错误的概率) ，又称生产者风险(producer risk) ，假定β=0.2，则检验效能

(1-β)=80%；σ2是残差方差，与90%CI宽窄成正相关，与所需例数成正相关；θ是制剂T和R差值，θ越大，所需例数越多；δ是BE接受限，一般取值ln0.80或ln1.25。

? HVD样本量估计的不同点

FDA，EMA关于BE试验受试者例数的规定建议不得少于12例，其中FDA 分别采用ABE和IBE法，固定参数不同个体内变异(σw) ，不同药物制剂-受试者间交互作用变异(σD)，估计在不同统计效力(power) 、不同试验设计时的受试者例数，见表2。CFDA要求受试者不少于18~24例，HVD可适当增加例数。

日本、WHO、新加坡等药品监管机构HVD的BE法规要求

日本厚生劳动省(MHLW)建议采用如下3种方法以尽可能地降低HVD的变异性：

世界卫生组织(WHO)和新加坡卫生科学(HSA)建议HVD研究方法是：

澳大利亚药品管理局(TGA)指导原则规定：如果一个HVD是由于PK原因（吸收不完全、吸收变异大、首过代谢强等）导致高变异的，则必须选用在国内已经上市的参比制剂；HVD 的BE研究方法遵循EMA工作指南。

巴西卫生监督局(ANVI-SA) 基于科学判断和合理设计的研究方案可以放宽HVD的Cmax等效限接受范围。

加拿大卫生部(HC)没有对HVD与常规药品进行区别对待的强制性要求。

中国台湾地区的食品药品监督管理局(TFDA)和韩国食品药品监督管理局(KFDA)对HVD的BE研究没有具体规定。

除此之外，科学家也有建议采用尿液参数法、代谢产物法、多组试验设计法等解决HVD研究难度大的问题。

HVD的人体BE研究，是我国开展仿制药质量和疗效一致性评价的重要组成部分。CFDA药物制剂人体BE指导原则正在全面接轨欧盟、美国、日本等发达国家，对HVD人体BE试验规定的科学性和规范性，已取得很大进展。本课题组结合以往研究经历，建议HVD研究应该重视的关键点在于：? CVW或sW的获取，可以通过预试验或文献调研获得

预试验重复试验设计，可以直接获得sW；非重复试验设计，如2×2交叉，经自然对数转换AUC或Cmax的4因素方差分析得到残差(residual variance)，假定残差完全来自个体内变异，CVws可以通过表达式Sqrt[exp(residual variance)-1]计算获取。研究者进行文献调研时，尽量获取重复试验设计的sW值或非重复试验设计的残差值。因为两制剂GMR的90%CI=exp[(lnT-lnR)±t0.05，n1+n2-2×SE]，SE=sqrt [0.5(1/n1+1/n2)×sw2]，n1和n2分别是每个给药序列的受试者个数，所以也可以通过GMR的90%CI估算sW值。

? HVD受试者例数的估计

决定受试者例数的4个因素：显著性水平，α=0.05；把握度，(1-β) =80%；变异性，通过文献调研或者预试验获得；差别θ，通过预试验获得或预估不同值。受试者例数，应该基于样本量计算公式，借助nQuery，PASS，SAS 或S+等软件来估算试验所需要的样本量。考虑到试验中受试者脱落的可能性，一般应该在上述计算样本量基础上适当多筛选一些受试者入组。

? HVD 数据分析方法的选择

HVD通常是“宽治疗窗”的药物，即剂量反应曲线低而平缓，安全性范围宽。在法规允许范围内，建议尽量选用RSABE法，根据CVWR的大小适当放宽BEL 范围，从而增加BE成功率。我国研究者在HVD的一致性评价过程时，要在方案中明确规定是否采用RSABE法，并有充分理由。

选自：中国新药杂志2017年第26卷第1期。

1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17

附件1 生物等效性研究的统计学指导原则 一、概述 生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。 目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。 本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。 二、研究设计 （一）总体设计考虑 生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。 —1 —

1.交叉设计 生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。 两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。 表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计 序列 周期 1 2 1 T R 2 R T 如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。 表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计 序列 周期 1 2 3 1 T R R 2 R T R 3 R R T —2 —

生物等效性试验备案的流程

为了避免大家在生物等效性试验备案的过程中少走弯路，帮助大家更顺利的通过，今天就为大家详细的讲解一下生物等效性试验备案的流程吧： （一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。 （二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。 提前30天申请，但未明确说30天未收到异议即可开展BE研究，这点很重大！ （三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。 此条对讨论稿中的“合法原料”做了终版解释，无“合法原料”说法，所以可解读为新3+5，老3+6都是可以备案的啦。 （四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。 （五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。 （六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。 这条写的很好，BE试验过程中的终止与变更必须引起大家的关注，BE试验在国外的一次性通过几率有多少？偷偷做人体预试验这个事儿，靠谱不？ （七）注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。 （八）注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。 BE结束后，才是正式的“药品注册申请”啦，在此之前都是企业自行验证药品质量的过程。而真实性的关注将化作永恒。 （九）未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。

总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016

总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016 年第87号） 2016年05月19日发布为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：人体生物等效性试验豁免指导原则 食品药品监管总局 2016年5月18日附件 人体生物等效性试验豁免指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。

一、药物BCS分类 BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。 （一）溶解性 溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 （二）渗透性 渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。 （三）溶出度

emea生物利用度和生物等效性研究指导原则问答

e m e a生物利用度和生物等效性研究指导原则问答 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

审评四部审评七室陈俊春高晨燕 EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（以下简称EMEA指导原则）修订后，于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》（以下简称EMEA指导原则问答）对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》（以下简称我国指导原则）与EMEA指导原则做一简介。 1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90％置信区间在–范围内。特殊情况下，如药物治疗窗窄，则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下，才可接受更宽的区间范围，如－；而且该区间应事先确定，即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况，事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取；并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。 EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值（非AUC）可接受区间范围的情况并不多见，并且仅扩大了一点，仍窄于我国指导原则中规定的范围－。扩大时仅限于以下情况：1）该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。 2）如PK/PD资料不充分，临床安全性和有效性资料可以作为替代，但这些资料仅限于该研究药物。 3）药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义（即：个体内变异系数大于30%），但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。

人体生物等效性研究技术经验指导原则

精心整理附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸

收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC 进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 2）两 每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设

计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。 对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。 （二）受试者选择 18 60岁 通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感，更易发现制剂释药行为的差异。 （五）稳态研究 若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患

者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。 （六）餐后生物等效性研究 食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。 2小 推荐采用实测药物峰浓度C max评价吸收速度。药物浓度达峰时间T max 也是评价吸收速度的重要参考信息。 2.吸收程度/总暴露量 对于单次给药研究，建议采用如下两个参数评价吸收程度： （1）从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓

生物等效性临床试验方案医学设计模板

化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种） 批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种） 注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。 研究药物名称: XXXXXX 临床研究名称: XXXXXX 研究单位名称： 地址： 主要研究者： 联系人： 联系电话/ E-mail： 检测单位名称： 地址： 实验室负责人： 联系人： 联系电话/ E-mail： 药品注册申请单位： 地址： 项目负责人： 联系人： 联系电话/传真： 原始资料保存处： CRO: 统计分析单位：

保密声明 本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。 本方案仅用于经XXXXXX（申办方）授权的事项，未经事先书面许可不得向任何他人公开。若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。 注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。

本研究方案版本信息及修订记录 注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。

申请单位方案签名页 申请单位项目负责人声明： 我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。 我向研究者提供具有易于识别、贴有特殊标签的受试制剂和参比制剂，并保证提供的试验用药质量合格。试验药品按试验方案的需要进行适当包装。 申请单位： 项目负责人：（签名）签名日期：年月日

生物等效性样品的管理指导原则

1、简介： 本指导原则用于指导临床研究主办单位、药物生产商、CRO公司、现场管理组织、临床监察机构和第三方独立组织管理生物利用度试验和生物等效性试验的样品。本指导原则的重点内容有：⑴BE和BA试验的测试样品和对照品是如何分发给试验机构的。⑵试验机构如何随机挑选测试样品和预留样品。⑶预留样品如何保管。（本指南参考法规21CFR 320.38 and 320.63，320.38 and 320.63） 2、背景： 由于80年代的通用药物丑闻，FDA在1990年11月8号发布了临时法规限制BE和BA样品的保存。颁布这项临时法规的目的是制止实验赞助商或药品生产机构在临床实验中进行可能的欺骗行为。1993年4月28日正式法规颁布。 在法规的序言中说明研究赞助商或药物生产机构不能在将产品分发到实验机构之前分出测试样品和对照品的保存样品。这样是为了保证保留样品能够代表申报批产品。生产商应该多寄几批测试样品和对照样品，以便研究机构可以随机挑选试验样品和保留样品。产品应该保存在生产商提供的包装内。 在法规的序言中还提到，对保留样品的保存是进行临床试验的组织的责任。目的是避免生产商将样品替换以欺骗FDA。 FDA的科学调查部门和ORA的领域研究者为生产商提供检查临床 试验地点和分析样品场所的服务。这些检察人员经常发现临床试验机构中保留样品的缺失。在很多案件中，检察人员发现临床机构将样品

退回生产商。在其他的案件中，生产商指定实验样品和对照品阻止研究机构从生产商从提供的样品中进行随机选样。检察人员还发现在等效性实验中临床端点经常与临床安全性研究和功效性研究相混淆。药效学或临床的等效性研究的端点通常很多，由内科医生或临床监察员使用它们的诊所或办公地点根据合同进行盲目的研究。更过分的事，一些临床研究者相信他们不是CRO公司所以不用保存样品。本原则明确了保留样品的责任方。 3、保留样品的技术： 我们要求临床试验机构从生产商提供的多批样品中随机挑选实验样品和对照品以保证样品具有代表性并且样品要存放在生产商提供的包装内。因为生产商可能会提供多个包装规格。FDA对于这个样品的代表性问题有着灵活的观点。例如，以下任何一种样品的保管技术都可以被研究机构应用。 单包装——如果生产商只提供了样品和对照品的单个包装，研究机构应该取出足够进行实验的样品和对照品，剩余的在原来的包装内进行保留。 多包装——如果生产商提供了样品和对照品的多个包装，研究机构可以随机挑选出足够进行实验的样品和对照品的包装形式，剩余的在原来的包装内进行保留。 一般来说，不赞同打开很多包装。我们希望研究机构限制作为研究留样的打开包装的数量。 剂量单位——如果生产商按照剂量单位提供了样品和对照品，研究机

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存 要求技术指导原则(征求意见稿)

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则 （初稿） 药品审评中心

2012年10月

目录 一、引言 (1) 二、背景 (1) 三、抽样方法 (1) 四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2) 五、留存样品的数量 (3) 六、研究承担机构的职责 (3) （一）在试验机构进行的临床研究 (4) （二）SMO参与的研究 (4) （三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5) 七、吸入制剂的例外情况 (6) 精选

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求 技术指导原则 一、引言 本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。 二、背景 在以前的BA和BE试验中，存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存，在多数情况下，试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。为了保证试验样品的真实性及可溯源性，有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。 注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前，不得从试验用药品中分出留存样品，以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。 本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责，是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。 三、抽样方法 注册申请人应将提供至试验机构的试验用药品（同批产品）进行适当包装，以便使试验机构可随机抽取用于临床研究的药品和留存样品，进而确保留存样品

人体生物等效性研究技术指导原则

附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等

效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于

仿制药生物等效性试验指导原则(日本)

药食审发第1124004号文 2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导 厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜 在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。 序 1．此次变更的指导原则 (1) 仿制药生物等效性试验指导原则 (2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 (3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则 (4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则 2．以上各指导原则的执行时间 自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。

附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》 目录 第1章序言 第2章专业用语 第3章试验部分 A．口服普通制剂与肠溶制剂 I. 参比制剂与仿制制剂 II. 生物等效性试验 1．试验方法 1）试验计划 2）试验例数 3）受试者 4）给药条件 a. 给药量 b. 给药方法 ①单次给药 ②多次给药 5）测定 a. 体液采集 b. 采集次数与时间 c. 检测组分 d．分析方法 6）停止给药时间 2．评价方法 1）等效性评价指标 2）生物学同等性判定范围 3）统计学分析 4）同等性判定 III. 药力学试验

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则word版本

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。 口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。 进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。 一、生物样品分析方法的基本要求 生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。

由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。 1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。 2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3．精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，RSD一般应小于15%，在LLOQ附近RSD应小于20%。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，一般应在85%～115%范围内，在LLOQ附近应在80%～120%范围内。

人体生物等效性临床试验

*********人体生物等效性临床试验知情同意书 一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。*****化学名：******* 药理作用：**************。不良反应：*****************。 二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。 三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。 如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。 四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。 五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。如您符合试验要求，请于试验前一天晚7时进入**********医院I期病房，应保证试验前禁食10小时以上。本试验采用自身交叉对照的方法设计，男性受试者18～24人，随机分为两组（A组，B组）在不同试验周期分别按以下方式服用受试制剂***（药物总剂量** mg）或参比制剂***（药物总剂量** m g）。您将按下表参与试验： 试验前1-7天全面体格检查 试验前1天报到入住I期临床试验病房 第1天空腹服药，分别于给药前及给药后***********************采集静脉 血5 ml（普通避光） 服药后2小时可 饮水，4小时、10 小时统一进餐 第2天于给药后*******小时取静脉血5 ml（普通避光） 第一周期服药后的一周为清洗期。清洗期后交叉给药。第二周期给药、采血方式同第一周期。给药2小时后可饮水，4小时、10小时后统一进食清淡餐。您在服药后应避免剧烈活动，亦不得长时间卧床。在试验期间，您的饮食和作息时间统一安排。禁服任何含酒精和黄嘌呤的食品和饮料：巧克力、茶、咖啡及可乐等，并禁止吸烟，禁止饮用西柚汁。您应遵守试验方案，不服用任何药物。除非在治疗突发疾病时必须用药。并应及时告知研究者。您需在试验结束后进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查。以保证您的安全。 六、受试者的受益和风险：任何药物都有可能带来不适，临床应用中曾观察到的不良反应有：************。研究过程中医护人员将对您进行相关检查，对发生的任何不良反应采取及时、合理、必要的治疗措施，以确保您的安全。您将免费接受试验药物及全面的体格检查，并在试验结束时获得一定的补偿。 七、试验安全性及保障：本项试验研究已获得国家食品药品监督管理局批准，并通过*********************医院医学伦理委员会的审查，符合人体试验伦理标准。试验期间，您将由经验丰富且经药物临床试验机构（GCP）培训的临床医生、护士全程监护，试验病房内备有相应的应急设备和抢救措施。

生物等效性研究指导原则 英文版

Technique Guideline for Human Bioavailability and Bioequivalence Studies on Chemical Drug Products Contents (Ⅰ) Establishment and Validation for Biological Sample Analysis Methods (2) 1. Common Analysis Methods (2) 2. Method Validation (2) 2.1 Specificity (2) 2.2 Calibration Curve and Quantitative Scale (3) 2.3 Lower Limit of Quantitation (LLOQ) (3) 2.4 Precision and Accuracy (4) 2.5 Sample Stability (4) 2.6 Percent recovery of Extraction (4) 2.7 Method Validation with microbiology and immunology (4) 3. Methodology Quality Control (5) (Ⅱ) Design and Conduct of Studies (5) 1. Cross-over Design (5) 2. Selection of Subjects (6) 2.1 Inclusion Criteria of Subjects: (6) 2.2 Cases of Subjects (7) 2.3 Division into Groups of the Subjects (7) 3. Test and Reference Product, T and R (8) 4. Sampling (8) (Ⅲ) Result Evaluation (9) (Ⅳ) Submission of the Contents of Clinical Study Reports (9)

USP体内生物等效性试验指南(第一部分)

USP<1090>体生物等效性试验指南第一部分 背景 该章节提出进行药物制剂性能体及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产 品定义；包装，储存条件；以及质量标准容。质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准，在全球围均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物 制剂获批的必要要求。多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体及/或体外试验特性标准，以确 认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定 药物制剂特性的体及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。 该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(https://www.wendangku.net/doc/5c1383162.html,/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 (who.int/en/;请以文件名检索)。FDA 的指导原则主要适合于在美国境使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由部或公开标准进行，包括性能检查。USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体及 体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。 该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体BE豁免条件， 并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语， 并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。 生物利用度，生物等效性以及溶出度

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则

附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。 BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用

1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解 BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。 基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016-61

以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿

化学药生物等效性试验备案范围和程序

附件 化学药生物等效性试验备案范围和程序 一、备案范围 （一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案： 1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。 2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。 3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。 （二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。 1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品； 2.细胞毒类药品； 3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品； 4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品； 5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。

二、备案程序 （一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。 （二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。 （三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。 （四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。 （五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。 （六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根