奥美拉唑课程设计(安徽新华学院)
课 程 设 计
奥美拉唑的工艺合成设计 张海燕
0852*******
制药工程（1）班 曹殿洁
药学院 制药工程 系 二零一一年 十一 月 五 日
设计题目 学 号 专业班级 学生姓名
指导教师
课程设计任务书
课程设计的题目：《奥美拉唑工艺合成设计》
一、设计的目的和基本要求
（一）课程设计的目的：通过课程设计，学生应熟悉化学合成药物生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和革新。根据原辅材料的来源情况和技术设备条件，从工业生产的角度出发，因地制宜的设计和选择工艺路线并掌握中试放大的生产工艺规程的基本要求。
（二）课程设计的要求：
(1) 了解化学药品的特殊性和化学制药工业的特点；
(2) 熟悉化学制药工艺路线；设计与选择及其评价方法；
(3) 熟悉化学合成药物的工艺研究技术；
(4) 了解中试放大、生产工艺规程和安全生产技术；
(5) 了解药厂“三废”的防治。
二、课程设计的主要内容
（一）课程设计说明书一份
包括奥美拉唑的工艺合成路线选择、奥美拉唑的合成原理及工艺过程、合成过程中的三废处理等内容。
（二）课程设计汇报PPT一份
三、课程设计方法与步骤
查阅总结文献资料
设计和选择药物合成的工艺路线
评价和筛选药物的工艺路线
对工艺路线进行研究和优化
中试放大
四、进度安排：
第十周10月31日-11月2日完成文献资料检索，收集，整理工作第十周11月3日-11月4日完成调查报告撰写工作
五、设计参考资料
陈平.制药工艺学[M].湖北:湖北科学技术出版社，2008.
闻韧.药物合成反应[M].北京：化学工业出版社，2010.
附：课程设计说明书
题目奥美拉唑的生产工艺原理
一概述
1 药物名称结构式
【中文名称】奥美拉唑（omeprazole）,又名洛赛克（losec_）或亚砜咪唑（Moprial_）,安胃哌唑，奥美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等
【英文名称】Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、
Omeprazen、Omeprazolum、Parizac、Prilosec、Zoltum
【化学名称】5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰苯并咪唑
基}-1H-
2 理化性质
纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147~150℃[1]。
奥美拉唑呈弱碱性,在pH值=7~9的条件下化学稳定性好。
3 药理作用
【药效学】
本药为具有脂溶性的质子泵抑制药，呈弱碱性，易浓集于酸性环境中，能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞质内的管状泡上(即胃壁细胞质子泵所在部位)，并转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与质子泵的巯基呈不可逆结合，生成亚磺酰胺与质子泵(H+-K+?ATP酶)的复合物，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断了胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少。实验证明，本药对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用，对H2受体阻断药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明显的抑制作用。由于本药对质子泵的抑制作用具有不可逆性，故本药的抑酸作用时间长，只有待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用。健康
志愿者单次口服本药，其抗酸作用可维持24小时；多次口服(1周)可使基础胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。随着胃酸分泌量的明显下降，胃内pH值迅速升高，一般停药后3-4天胃酸分泌可恢复到原有水平。
同时，本药对胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。动物实验证明本药对阿司匹林、乙醇及应激所致的胃粘膜损伤有预防保护作用。体外试验证明本药有抗幽门螺杆菌(Hp)的作用，体内试验证明本药能增强抗生素对Hp的根除率。
本药抑制胃酸分泌的效果优于西咪替丁和雷尼替丁，对十二指肠溃疡的治愈率明显高于现有的H2受体拮抗药，对用H2受体拮抗药和其它抗溃疡药治疗无效的十二指肠溃疡仍有效，且复发率较低。与雷尼替丁的临床对照实验表明，本药对胃灼热和疼痛的缓解速度明显快于前者。对反流性食管炎患者的双盲实验亦表明，本药减轻胃液对食管粘膜的损伤作用比雷尼替丁更强，疗效更好。
【药动学】
本药口服经小肠迅速吸收，1小时内起效，食物可延迟其吸收，但不影响吸收总量。单次给药的生物利用度约为35%，反复给药的生物利用度可达60%。本药口服后0.5-7小时血药浓度达峰值，达峰浓度为0.22-1.16mg/L，曲线下面积(AUC)为0.39-2.78(mg?h)/L。吸收入血后主要和血浆蛋白结合，其结合率为95%-96%。本药可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，达平衡后分布容积为0.19-0.48L/kg，与细胞外液相当。不易透过血-脑脊液屏障，但易透过胎盘。本药在体内完全被肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统催化而迅速氧化代谢，至少有6种代谢产物，主要有5-羟奥美拉唑、奥美拉唑砜和少量奥美拉唑硫醚。约有72%-80%的代谢物经肾脏排泄，另有18%-23%的代谢物经胆汁随粪便排出。血浆消除半衰期为0.5-1小时(慢性肝病患者为3小时)。本药单次或多次给药，其氧化代谢均存在着明显的个体差异，主要表现为某些个体对药物的羟化代谢能力低下或有缺陷，使原形药物消除缓慢，消除半衰期延长，AUC明显增加。
?二研究进展
奥美拉唑是瑞典ASTRA公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂,于1988年上市,到1992年已有65个国家和地区批准和使用, 1998~2000年连续三年列全球畅销药物的第一名[2], 2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病,对胃酸分泌的抑制作用强,作用时间长达48h。与法莫替丁比较,在治疗消化性溃疡急性大出血方面,OPZ与大剂量法莫替丁疗效都为100%,两者均可应用;而治疗反流性食管炎, 奥美拉唑治疗的有效率又优于法莫替丁。
?三合成路线与选择
（1）
奥美拉唑（1）为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分，亚磺酰基由硫醚氧化而成，可在最后一步反应中进行。根据连接苯并咪唑和取代吡啶两部分的甲硫基构建方式的不同，有以下四种合成途径。
一5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）反应
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氟甲基—3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）缩合形成硫醚键，再经氧化反应生成亚磺酰基，得到奥美拉唑（1）
这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）两个关键中间体。
（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成
以对氨基苯甲醚(9)为原料，经氨基保护和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脱保护得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL 法或催化氢化等方法还原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑环的三种方法如下：
① 4-甲氧基苯二胺（12）在CS2／KOH ／C2H5OH 条件下成咪唑环，或者4-甲氧基苯二胺（12），不经分离，直接与乙氧基黄原酸钾作用制得5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑(1)采用的方法。
② 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）与在Zn ／HCL ／CS2作用，在50~55℃条件下反应四个小时，硝基还原和环化一勺烩得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率为94％。反应条件温和，收率高，有很高的实用价值。 ③ 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）与异硫氰酸苯酯反应，然后加热回流环合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），两步反应收率可达65％。由于异硫氰酸烯丙酯或异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备受到限制。
（二）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成
① 以2,3,5-三甲基吡啶（14） 为原料 工业上采用此路线生产奥美拉唑
H 3CO N H 1.Ac 2O 2.HNO 3H 3CO
NH 2O CH 3NO 2KOH/H 2O H 3CO
NH 2
NO 2H 3CO NH 2NH 2
CS 2/KOH/C 2H 5OH or C 2H 5OCS 2K
(9)-10)(11)
12
H 3CO
N H N SH 6
1.Zn/HCl/CH 3OH
2.CS 2SnCl 2/HCl 1.Zn/HCl/CH 3OH 2.CS 2
H 3CO N H N SH
6RNCS
H 3CO
N H
O
CH 3
NH 2
13)
H 3CO
N H
O
CH 3
NH
S
H N
R
C 2H 5OH
H 3CO
N H
N
SH
6)②
①③
② 以3,5-二甲基吡啶（15） 为起始原料
此路线与路线①相似，在2,3,5-三甲基吡啶（14）的来源得到解决后，逐渐被路线①代替。
● （三）奥美拉唑的合成
? 路线一：
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7）在碱性条件下，发生Williams 反应，生成硫醚（8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该
N CH 3CH 3H 3C H 2O 2
N CH 3
CH 3H 3C O HNO 3/H 2SO 4N CH 3CH 3H 3C O NO 2
CH 3ONa N CH 3
CH 3
H 3C O OCH 3
Ac 2O N CH 3CH 2OH H 3C OCH 3SOCl 2
N H
CH 3CH 2Cl
H 3C OCH 3
HCl
14
16171819
7N CH 3H 3C H 2O 2N CH 3H 3C O HNO 3/H 2SO 4N CH 3H 3
C O NO 2
CH 3ONa N
CH 3
H 3C O
OCH 3 1.(CH 3)2SO 42.(NH 4)2S 2O 8N CH 3H 3C OCH 3CH 2OH SOCl 2
N CH 3
H 3C OCH 3CH 2Cl
HCl
1520187
步反应收率在70%以上。
此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（1）采用的路线。
? 路线二
2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应
与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。
? 路线三
4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应
H 3CO
N N H SH +
N H CH
3
OCH 3
H 3
C CH 2
Cl
Cl H 3
CO
N N H S N CH 3
OCH 3
H 3
C H 3
CO
N N H S
O N
CH 3
OCH
3
H 3
C 6781NaOH/C 2H 5OH
MCPBA
H 3
CO N N H Cl
+
N H CH
3
OCH
3
H 3
C CH 2
SH
Cl H 3
CO
N N H S N CH 3
OCH 3
H 3
C H 3
CO
N N H
S
O N
CH 3
OCH
3
H 3
C 2122
8
1
NaOH/C 2H 5OH
MCPBA
缺点：（23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一
? 路线四
5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二
甲基吡啶鎓盐反应
不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。
? 四 生产工艺原理及其过程
● 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）生产工艺原理及其过程
N N H H 3CO S O CH 3n-C 4H 9Li/THF N N H
H 3
CO S
O
CH 2
Li +NI
H 3
C
CH 3
OCH 3
OCH 3
H 3
CO
N N H S
N
CH 3
OCH
3
H 3C 1O 2425
26
N H
H 3CO
N
S
O
N
H 3C OCH 3
CH 3
c
b a d
Omeprazole
H 3
CO NH 2
NH 2
+N H 3
C OCH 3
CH 3
S OH
O HCl H 3
CO N N H S
N CH 3
OCH
3
H 3
C 8
H 3
CO
N N H
S
N
CH
3
OCH
3
H 3
C 1O NalO 4
1223
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇
分析：
原料：以对氨基苯甲醚（9）为起始原料 产品：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 追溯求源法
合成步骤：
原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
N H
H 3CO
N SH
N H
H 3
CO
N
SH
NH 2
H 3CO
NH 2
H 3CO
NO 2
N H
H 3CO
CH 3
O NO 2
NH 2
H 3CO NH 2
NH 2
H 3CO
1. Ac 2O
2. HNO 3
9
N H
H 3CO
CH 3
O NO 2
KOH/H 2O
10
NH 2
H 3CO
NO 2
SnCl 2/HCl
11NH 2
H 3CO
NH 2
CS 2/KOH/C 2H 5OH or C 2H 5OCS 2K
12
N H
H 3CO
N
SH
6
H 3CO
NO 2
4-甲氧基-2-硝基苯胺
1 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备
原理：
1、硝化剂硝酸具有氧化性，为防止氨基氧化，需在硝化前乙酰化保护氨基；
2、-NH3有强吸电子作用，属于邻对位定位基，在酸性条件下生成铵盐后将变为间位定位基
工艺过程
物料比 对氨基苯甲醚（9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1：2.56：0.90：1.15：4.20
将对氨基苯甲醚（9）、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min 。冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基硝基乙酰苯胺（10），mp 114-116℃，收率84%。
（2）4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
工艺过程
物料比 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10）：Claisen
碱液：水=1:1.86:1.56 将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10）加到已配置好的Claisen 碱液中，回流
4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺
N H
H 3CO
CH 3
O NO 2
10
NH 2
H 3CO Ac 2O/H
+
N H
H 3CO
CH 3
O 9
HNO 3
N H
H 3CO
CH 3
O NO 2
10
15min 后，加水，再回流15min ，冷却至0-5℃，抽滤，冰水洗涤三次 ，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），mp122-123℃，收率88%。
产品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
（1）4-
甲氧基邻苯二胺的制备 原理：
注：4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，空气中易氧化，不宜存放，故反应温度不宜超过40℃，否则产物氧化，也不宜低于20℃，否则有盐析出，影响萃取效果。
工艺过程
物料比 4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亚锡：浓盐酸=1：4.57：7.45
将二氯亚锡和浓盐酸混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h 。滴加40%氢氧化钠溶液至pH 值为14，温度不超过40℃。用乙酸乙
KOH/H 2O N H
H 3CO
CH 3
O
NO 210
N H
H 3CO
CH 3
O NO 2OH C 2H
5OOOK
NH 2
H 3CO
NO 2
11
N H
H 3CO
N
SH
5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇
Ar N O O
金属
Ar
N O
O
H
+
Ar N
OH O
金属Ar
N OH
O
Ar
N
O
金属
Ar N
O
H +
Ar
N
OH
金属
Ar
N
OH
H +
Ar
H N
OH
金属H
+
Ar NH 2
酯萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺（7-12）产率72%。 （2）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备
工艺过程
物料比 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：95%乙醇=1：0.68
：0.74：4
搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺（12）加到95%乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3h 。加入活性炭，回流10min ，趁热过滤。滤液与70%热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH 值为4-5，结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），mp 为254-256℃，收率78%。
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程
以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，经2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物等中间体制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。在乙酸酐作用下发生重拍反应，得到3,5-二甲基-2-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶，最后与二氯亚砜反应，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；反应流程如下。
CS 2+KOH C 2H 5OH
+
H 3C
O
SK
S
NH 2NH 2
H 3CO
H 3C O SK
S
+reflux NH
N H 3CO SH
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
（1）2,3,5-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制备
1 工艺原理：
冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲电进攻吡啶上的N原子，生成吡啶的N-氧化物。
CH3COOH + H2O2CH3COOOH +H2O
2. 反应条件与影响因素
（1）过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂，在氧化温度为80~90℃，时间为24h 的反应条件下，2,3,5-三甲基吡啶之发生N-氧化，吡啶环及其环上甲基较稳定。（2）用40%的氢氧化钠调节pH值至14进行后处理，可将残余的乙酸成盐溶于水，从而与氧化物分离。
3. 工艺过程
重量配比为2,3,5-三甲基吡啶：30%双氧水：冰乙酸= 1: 1.41: 3.16。
将2,3,5-三甲基吡啶、30%双氧水和冰乙酸混合，搅拌下缓慢升温至80~90℃，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%氢氧化钠溶液调节pH值
到14，然后用氯仿萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，50~60℃真空干燥，得淡黄色固体3,5-二甲基吡啶，收率80.3%。
（2）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1.工艺原理
浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓硫酸供质子能力强于硝酸，有利于硝酸解离为
NO2+ 2HSO4 NO2+ + H3O+ 2HSO4
吡啶属于缺π电子杂环，环上电子云密度与硝基苯相当，但吡啶N-氧化物情况有所不同。因氧子与杂环形成给电子性的p-π共轭，其亲核能力大于相应的吡啶核，所以较容易进行硝化反应，硝基进入杂原子的对位。对于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物，在N-氧化物和三个甲基的共同作用下，吡啶环的亲电活性大大提高。在混酸作用下，硝基进入电子云密度较高的4位，而6位产物较少。
2. 反应条件及影响因素
（1）提高温度，硝化反应速率加快。但是随着反应温度的提高，氧化、断键、多硝化和硝基置换等副反应也可能增加。硝化反应为放热反应，反应活性高的化合物硝化时可放出大量的热，如不及时冷却，热量累积，促使温度骤然上升，引起热分解等副反应，操作时应特别小心。
（2）在使用混酸做硝化剂时，工业生产中用“硫酸脱水值”（DVS）表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般DVS值越高，消化能力越强。
DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）
2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化反应中，重量配比为3,5,-二甲基吡啶：浓硫酸（98%）：浓硝酸（70%）=1:4.95:3.68,硝酸与2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的摩尔配比为5.61:1。混酸中各组分的百分含量为:
H2SO4% = 4.95×98%/ (4.95+3.68) =56.21%
HNO3% = 3.68×70% (4.95+3.68) =29.85%
H2O% = 100%－(56.21%+29.85%) = 13.94%
硝化与被消化物3,5-二甲基吡啶的摩尔配比为5.6:1,代入DVS计算式：
DVS = 56.21/[ 13.94+ (29.85/5.61×18/63 ) ] = 3.64
3. 工艺过程
重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：硝酸= 1:4.95:3.68。搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴加混酸（浓硫酸：浓硝酸= 1:1.10）。然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为3~4，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液位黄色液体，冷却后固化，得到黄色固体4-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物，收率82.1%。
（3）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备
1.工艺原理
吡啶为缺电子芳环，对4位硝基的束缚能力较弱，在强亲核试剂烷氧负离子的进攻下，以双分子历程硝基被烷氧基取代，4位形成放环烷烃混合醚结构。
2.反应条件与影响因素
（1）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，通过增加甲醇钠的配比，可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的转化率。
（2）产物易吸潮，干燥处存放。
3. 工艺过程
重量配料比为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：甲醇钠：无水甲醇= 1:0.49:4.23。
将4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和无水甲醇混合，加热会留下，滴加甲醇钠的甲醇溶液（甲醇钠：甲醇= 1:3.85），回流12h。冷却至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合兵有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得到棕黄色固体4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，收率为80.6%。
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
（1）3,5-氯甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备
1. 工艺原理
首先4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与乙酸酐作用发生重排反应，生成2位乙酰氧甲基，然后再碱性条件下水解生成2位羟甲基。重排反应无论是自由基历程，还是离子对历程，质子离去的决定反应速度。
2. 反应条件与影响因素
（1）重排反应温度为110℃，低于乙酸酐的沸点，目的在于防止乙酸酐分解。水解反应在氢氧化钠溶液中进行，回流3h，使反应完全。
（2）重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利，可阻断重排反应的进行。
（3）重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用，将过量的乙酸酐回收套用，可降低成本。
3. 工艺过程
重量配料比为4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：乙酸酐：氢氧化钠：甲醇：水= 1:3.23:0.72:2.36:1.50。
4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和乙酸酐混合，搅拌下于110℃反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得到总黄色固体3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶，回收率84.4%。
(2) 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备
1. 工艺原理
二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离子，形成2位氯甲基。
2. 反应条件与影响因素
（1）生成氯化亚砜硫酸酯的反应是烦热反应，因此温度控制在0℃以下；室温进行氯代反应。
（2）二氯亚砜和氯化亚砜硫酸酯遇水分解，应无水操作。
3. 工艺过程
重量配料比为3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶：二氯亚砜：氯仿= 1:2.47:19.00。
搅拌下，将3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的氯仿溶液降温至﹣5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐白色结晶，mp：126~128℃，收率63.1%。
奥美拉唑的生产工艺原理及其过程
一、奥美拉唑生产的工艺原理
（一）先合成氧化硫醚：5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑
5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑的制备
制备硫醇钠→Williams 反应→氧化硫醇
（二）将得到的硫醚氧化成亚砜
可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的30%H2O2、NaIO4或叔丁基次氯酸酯等
将得到的硫醚氧化成亚砜
（三）亚砜进一步氧化成砜
进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同，即再加等摩尔量的氧化剂即可氧化成砜
一、 反应条件与影响因素
1、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-H-苯并咪唑制备的反应条件与影响因素
氢氧化钠与两个反应物的摩尔配比为1.1:1:1，若碱略过量。可使硫醇完全转化为硫醇钠。
用甲醇与水混合作溶剂，对硫醇和盐酸盐均有较好的溶解度，有利于反应
N H
N
H 3CO SH NaOH
N H
N
H 3CO
S Na N H OCH 3
CH 3
CH 2Cl
CH 3
Cl
N H
N
H 3CO
S N
OCH 3
H 3C
CH
3R S O R'
OR''
H
R S R'
OH
R''O
R S R'
OH
R''O
S
R'
O R
R''OH