世界首例敲入亨廷顿基因的猪在中国诞生

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世界首例敲入亨廷顿基因的猪在中国诞生

作者：魏亮

来源：《中国科技术语》2018年第02期

亨廷顿病（Huntington’s disease，HD），又称亨廷顿舞蹈症（Huntington’s chorea），是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病。该病由美国医学家乔治·亨廷顿于1872年发现，主要病因是患者第四号染色体上的亨廷顿基因（huntingtin，HTT）发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能。一般患者在中年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情会持续发展大约10～20年，最终导致死亡。

北京时间2018年3月30日凌晨，生物学顶尖期刊《细胞》（Cell）在线发表《敲入亨廷顿基因的猪模型再现了亨廷顿病的选择性神经退化症状》（“A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease”），报道了我国科学家领衔的国际团队利用基因编辑（CRISPR/Cas9）技术，将人突变的亨廷顿基因精准地插入猪的内源性亨廷顿基因中，利用成纤维细胞筛选出阳性克隆细胞，并通过体细胞核移植技术，成功培育出敲入亨廷顿基因的猪模型。该模型不仅能模拟亨廷顿病患者在大脑中特异神经元选择性死亡的典型病理特征，而且表现出类似亨廷顿病“舞蹈样”的异常行为。更重要的是，这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代。

亨廷顿病是由单基因突变导致的理想的疾病模式，可用于研究蛋白质错误折叠如何引起选择性的神经退化，这是以后研究多基因突变病症的基础。小鼠是最常见的动物模型，但是小鼠模型并不能表现出像病人脑中一样的典型病理特征。许多有治疗效果的药物在小鼠模型中有效，在临床上对病人往往无效。于是，科学家开始把目光转移到大动物身上。2008年，李晓

江和同为人类遗传学教授的夫人李世华（Shi Hua Li）在美国埃默里大学（Emory University）合作者的支持下，通过将外源性的突变基因引入到猕猴的体内，成功地建立了世界首例转基因亨廷顿病猴模型。在该模型中，可以明显地观察到相应的病理特征和行为变化。但是，表达外源性致病基因片段的毒性过强，实验中的转基因猴子基本在出生后较短时间内死亡，同时无法传代。最终，他们找到了现在的实验对象——猪。研究团队经过4年的通力合作取得成功。这是神经退行性疾病研究领域中的一个里程碑式的发现，使科学家能更深入地了解神经细胞死亡的机制并寻找有效的治疗方法。