来氟米特在狼疮性肾炎治疗中的应用
３３０Ｃｈｉｎｅ靶Ｊ彻ａｌｏｆＰＩ积ｉｃａｌＩｎｔｅｍａＩＭｅｄｉｃｉｎｃＭａｙ２００８Ｖ０１．２８Ｎｏ．５
文章编号：１００５—２１９４（２００８）０５—０３３０—０２
来氟米特在狼疮性肾炎
治疗中的应用
陆福明
中图分类号：Ｒ５文献标志码：Ａ
陆福明，男。主任医
师、教授、硕士生导师。
１９８８年毕业于上海医科
大学，获硕士学位。现任
复旦大学附属华山医院肾
内科副主任。１９９１年在
德国洪堡大学夏洛特医学
院器官移植系进修，
１９９１一１９９２年于比利时
鲁汶大学医学院国际分子
细胞及病理研究所（ＩＣＰ）
进修。兼任上海肾病学会委员。
关键词：来氟米特；狼疮性肾炎
Ｋｅｙ啪ｒｄｓ：ｌｅｎｕ∞ｍｉｄｅ；ｌｕｐｕｓｎｅｐ脑￡ｉｓ
狼疮性肾炎是我国最常见也是最重要的继发性肾小球疾病，激素和环磷酰胺已成为治疗狼疮性肾炎的重要手段。然而，传统的免疫抑制剂对部分重症狼疮性肾炎疗效不佳，而且长期应用免疫抑制剂（特别是激素及环磷酰胺）会带来严重的副反应。因此，ｌ临床上迫切需要更多的疗效更好、副反应更小的新型免疫抑制剂以提高这部分重症狼疮性肾炎诱导治疗的缓解率，提高患者肾存活率，尽可能减少严重不良反应，改善患者的生存质量。
爱若华，化学名来氟米特（ＬＥＦ），是美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）于１９９８年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药，全球已有近百万人使用。同时，其作为一种新型免疫抑制也适用于器官移植、系统性红斑狼疮（ｓＬＥ）的治疗。近年来ＬＥＦ在狼疮性肾炎（ＬＮ）中的应用已逐渐积累了一定的循证医学依据，但与经典的环磷酰胺、吗替麦考酚酯（ＭＭＦ）相比，临床研究的样本量较小，随访时间较短，因此仍有待更多的随机对照临床试验（ＲｃＴ）进一步证实其的确切疗效和长期使用的安全性。
ｌ来氟米特的作用机制
ＬＥＦ主要通过抑制机体内的细胞及体液介导的免疫反作者单位：复旦大学附属华山医院肾内科，上海２０００４０
电子信箱：ｌｌ击ＩＩｎｉｎｇ＠Ⅸｄ咖Ｉｉｌ．啪．∞应发挥作用。其是一种嘧啶合成的抑制剂，通过活性代谢产物Ａ７７１７２６抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。其能抑制Ｂ细胞增殖及延缓细胞周期的进展，有效阻断各种炎症刺激诱导的ＮＦ—ＫＢ激活及基因表达，抑制辅助性Ｔ细胞ｌ（ｒｒＩｌｌ）活化，促进辅助性Ｔ细胞２（Ｔｌｌ２）分化，抑制外周血单核细胞的跨内皮游走。这些免疫抑制作用可被尿嘧啶核苷有效逆转…。
２来氟米特在ＳＬＥ中的应用
２０００年起就有国外学者尝试将ＬＥＦ治疗无重要脏器受累的ｓＬＥ，并取得一定疗效。之后另一项回顾性观察性研究也初步显示了ＬＥＦ治疗ＳＬＥ的疗效和安全性——１８例女性病例接受ＬＥＦ治疗。前３天１００ｍｇ／ｄ，之后２０ｍｇ／ｄ，２—３个月后，除４例停药外，其他１４例中ｌＯ例有效。其中９例系统性红斑狼疮疾病活动度评分（ｓＬＥＤＡＩ评分）降低，激素用量减低。不良反应包括７例腹泻，ｌ例皮疹，余无重要不良反应事件发生口１。
３来氟米特在狼疮性肾炎中的应用。
３．１来氟米特对轻中度狼疮性肾炎的疗效ＬＥＦ治疗轻中度狼疮性肾炎安全有效，这在２００４年中国香港学者的双盲随机对照研究中得到进一步证实。１２例轻度或中度活动性狼疮性肾炎患者（２４ｈ尿蛋白＜０．５ｇ）随机分两组，６例口服来氟米特，６例使用安慰剂，观察２４周。结果显示，两组ｓＬＥ活动指数均有下降，但来氟米特组下降得更明显，且差异有统计学意义。来氟米特组出现的副反应包括肝酶的暂时上升，高血压和一过性的白细胞减∥”。
３．２ＬＥＦ对增殖型狼疮性肾炎的疗效众所周知，增殖型狼疮肾炎预后相对较差，死亡和慢性肾功能衰竭是其两个重要临床事件。局灶性增殖型肾小球肾炎患者５年肾脏和患者存活率分别为８５％和７２％；而弥漫增殖型肾小球肾炎患者５年肾脏和患者存活率分别为８６％和６７％。增殖型狼疮性肾炎的治疗强调急性期的诱导治疗和慢性期的维持治疗。
诱导治疗用于狼疮性肾炎的诱导缓解，抑制狼疮活动。ＬＥＦ用于增殖型狼疮性肾炎的诱导治疗有明显疗效，这在２００５年的全国多中心对照临床试验研究中得以证实。该试验选取了５ｌ例病理证实的活动性增殖型ＬＮ患者，既往从未接受过免疫抑制剂治疗。在应用激素的基础上分别口服来氟米特（Ａ组，２０例）或静点环磷酰胺（Ｂ组，１６例），对３个月前接受过免疫抑制剂和激素治疗后复发者也给予来氟米特（Ｃ组，１５例）治疗，随访６个月。结果显示，Ａ组来氟米特治疗总有效率达８０％，完全缓解率４０％；Ｂ组环磷酰胺组治疗总有效率达７５％，完全缓解率为２５％；Ｃ组来氟米特治疗总有效率达６０％，完全缓解率为６．７％。Ａ组不良反应主要为脱发和感染，感染以带状疱疹为主，有ｌ例发生严重肺部感染。结论提示，来氟米特联合激素用于
活动性增殖型ＬＮ的诱导缓解治疗有较明显的疗效，耐受万方数据
２００８年５月第２８卷第５期中国实用内科杂志３３ｌ
性较好‘“。
维持治疗主要控制狼疮性肾炎的慢性病情活动，防止复发，保护肾功能，尽可能减少药物的不良反应。环磷酰胺诱导治疗后继以ＭＭＦ或ＡＺＡ维持治疗已经被证实安全有效。而ＬＥＦ在维持治疗方面的研究较少，虽然初步研究显示了一定的疗效和安全性，但样本较小，随访时间较短，有待今后更多的临床试验加以证实。一项前瞻、随机对照试验选取１２２例病例，将其随机分为来氟米特（ＬＥＦ）组（凡＝６１）和雷公藤多甙（’ｒｗ）组（，ｌ＝６１），随访６个月以上患者的复发率、副反应发生率。结果显示，在维持治疗超过６个月的ＬＮ患者中，ＬＥＦ的治疗疗效与ＴＷ相当，对月经的影响明显低于Ｔｗ组；ＬＥＦ组皮疹的发生率显著高于’刑组，因而退出研究的比例高于ＴⅣ组。但ＬＥＦ对ＬＮ维持治疗的疗效还需更长时间的随访评价。另一项单中心前瞻性临床研究观察，比较来氟米特和环磷酰胺维持治疗Ⅳ型及Ｖ型狼疮肾炎（ＬＮ）的疗效。４０例入选患者进入试验，其中ＬＥＦ组１９例，Ｃ’ｒｘ组２１例；ＬＥＦ组１７例，Ｃ，Ｉｘ组１８例完成了诱导期治疗。缓解的患者中，ＬＥＦ组有７例进入维持期治疗，随访时间（１８．６±６．５）个月，未出现蛋白尿复发，其中３例进行了重复肾活检，结果显示，肾脏病理类型均由重转轻，活动性指数下降，但慢性指数有所上升。ＣＴｘ组有１１例进入维持期治疗，随访时间（２５．１±９．６）个月，其中有３例在随访中蛋白尿复发”Ｊ。
３．３ＬＥＦ对传统免疫抑制剂不能耐受和复发的狼疮性肾炎的疗效ＬＥＦ对此类狼疮性肾炎亦可能有一定价值。２００６年有学者将ＬＥＦ应用于１７例确诊ＬＮ的患者，２４ｈ尿蛋白＞２ｇ，包括ｃＴｘ长期使用后感染或环孢素Ａ没有效果。经过１２个月ＬＥＦ治疗后，５例完全缓解，８例部分缓解，４例无效。但是这个实验病例数偏少，观察时间也不够长。另外，入选的病例平均１６个月前做过肾活检，而来氟米特的作用未能通过重复肾活检来明确。所以ＬＥＦ对于难治性狼疮肾炎和传统免疫抑制剂不能耐受的患者可能是有效和安全的，但尚需进一步ＲｃＴ研究来证实。
４应用ＬＥＦ治疗狼疮性肾炎的剂量选择
对于ＬＥＦ治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握，国外学者多用１００ｍｇ／ｄ，３ｄ之后改２０ｍ∥ｄ维持。但国人的适宜剂量相对低，笔者经验为ｌｍｇ／ｋｇ（不超过６０ｍｇ），３ｄ之后改３０ｍｇ／ｄ维持半年左右，缓解期用ｌＯ一２０ｍｇ／ｄ维持。ＬＥＦ的耐受性尚好，根据本人近年来的临床应用经验，常见的不良反应主要为血细胞减少和一过性肝损伤，予减少药量可恢复；皮疹和高血压不多见；感染以带状疱疹多见，肺部感染发生较少，但与激素联合使用时临床应予足够重视，加强监测，及早诊治，尽可能减少严重的肺部感染。此外。国外有报道，服用ＬＥＦ后可发生间质性肺炎，但笔者医院到目前为止尚未发现类似情况。
现有的国内外ｌ临床研究资料初步证明，来氟米特治疗狼疮性肾炎有较好的疗效，安全性、耐受性较好。可用于狼疮性肾炎的诱导缓解治疗及维持治疗。这些研究为临床医生在治疗狼疮性。肾炎时增加了免疫抑制剂的选择。但鉴于这些研究有些无对照，有些样本量较小或观察期较短，故来氟米特在狼疮性肾炎治疗中的有效性和安全性还需要进一步的大样本、多中心、随机对照、长期研究证实。
参考文献
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２００８一们一０５收稿本文编辑：颜廷梅文章编号：１００５—２１９４（２００８Ｊ０５—０３３１—０４
免疫抑制剂在原发性小血管炎
治疗中的应用
于峰，陈曼，赵明辉
中图分类号：Ｒ５文献标志码：Ａ
赵明辉，男。教授、主
任医师、博士生导师。
１９８７年毕业于北京医科
大学，获博士学位。现任
北京大学第一医院肾内科
主任。国家自然科学基金
杰出青年基金获得者。发
表论文１００余篇，获国家、
中华医学会奖３项。兼任
中华医学会内科学会委
员、工作秘书。《ＮｅｐＩｌｒｏｂ
ｇｙ》ｓｕｂｊｅｃｔｅｄｉｔｏｒ，《中国实用内科杂志》常务编委，《中华内科杂志》和《中华肾脏病杂作者单位：北京大学第一医院肾内科，北京１０００３４
电子信箱：ｍ山２ｈ∞＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃⅡ
万方数据