适应“优效性”要求的几个临床方案设计关键技术要点探讨

适应“优效性”要求的几个临床方案设计关键技术要点探讨北京康派特医药经济技术研究中心张霄潇

目前，中药新药临床研究、中药品种保护临床研究及中药注射剂安全性再评价临床研究在法规中都明确提出了，试验药较对照药“优效”或“优势”的要求。笔者通过总结技术审评过程中，审评专家对“优势”尺度的把握和判断的案例，及未通过技术审评产品“优效性”临床方案设计存在问题的分析，形成下文供申办单位参考。

一、技术审评过程中，临床“优效”是“优势”的“充分不必要条件”

笔者通过向新药、中保、安评多位专家征询，基本形成共识，在技术审评过程中临床“优效”是“优势”的“充分不必要条件”，也就是若临床研究方案按优效设计，研究结论亦能体现试验药较对照药的临床优效性，则试验药较对照药一定具备临床优势。但是，研究结论若不能体现试验药较对照药的临床优效性，试验药不一定较对照药不具备临床优势。若具备以下条件亦可认为，具备临床优势：

1、研究结论综合疗效评价不具备临床优效性，但主要疗效指标具备临床优效性，可认为试验药较对照药具备临床优势；

2、研究结论综合疗效评价不具备临床优效性，但试验药服用量较对照药要少三分之一，在临床疗效基本一致前提下，亦可认为试验药较对照药具备临床优势（顺应性）；

3、对于急、重症，研究结论综合疗效评价不具备临床优效性，但试验药较对照药起效时间明显提前，并具备研究数据支持，在临床疗效基本一致前提下，亦可认为试验药较对照药具备临床优势；

4、对于掩味等临床治疗优势或特点的判断，需要技术审评专家根据具备情况讨论定夺。

二、优效性临床方案设计中，对照设计应注意的问题探讨

由于法规要求，研究结论能表达试验药较对照药的临床优效性，因此优效性[作者简介] 张霄潇, 男, 硕士，总监。电话：010-********, E-mail：cpxyjy@https://www.wendangku.net/doc/6a936728.html,

临床方案设计中对照设计及对照药选择显得尤为重要，除常规的试验药和对照药功能主治，作用机制应基本一致外，还应注意以下共性问题：

1、对研究结论容易产生偏倚的治疗领域（如：晕动病），除常规的平行对照外，还应进行交叉对照，才能较为确切说明试验药较对照药的临床优效性；

2、对照药选择应进行敏感度分析，提高研究结论的公认性；

3、若选择的阳性对照药缺乏前期的临床试验研究数据，应同时设计无治疗组、安慰剂组或其他治疗组评价试验药的临床优效性。

三、优效性临床方案设计中，样本量估算应注意的问题探讨

现行的随机、盲法、对照临床试验是基于生物统计学随机抽样原理和假设检验原理的方案设计，因此，临床试验的样本量估算应遵循生物统计学的基本原理，尽量避免研究结论的偏倚。但是，实际的临床研究过程中，优效性临床研究方案普遍存在以下问题：

1、样本估算过程中，重视最终计算结果，对符合假设检验的置信度、显著性水平等关键参数考虑不充分；

2、样本估算采信阳性药总有效率文献报道，缺乏对研究文献发表偏倚、异质性等基本的分析，阳性药总有效率的判断主观性大；

3、样本估算，未按统计学原理对假阴性、假阳性结果进行充分的考虑；

4、样本估算采信的指标单一（总有效率），未从药品治疗特点，多角度考虑，评价满足优效性设计的样本量；

5、作为关键的样本量估算参数，“临床界值”的判断多数缺乏研究数据支持。

另外，出于成本考虑，多数申办单位期望减少临床研究样本量，降低研发投入，但是不能合理应用生物统计学原理降低样本量，导致技术审评过程中，方案设计不符合统计学原理而失败。若希望通过科学的方法降低研究的样本量，根据不同的适应症和产品特点，除常规的平行设计外，可以考虑随机交叉、析因设计等方法。