考虑损伤的混凝土用户材料子程序二次开发及验证

原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，

但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的范围和程度显得十分必要和需要。 2 原料药生产清洁验证范围的确定

ABAQUS中Fortran子程序调用方法

第一种方法： / o/ J5 @6 U/ ^- o$ 1. 建立工作目录/ ]" 2. 将Abaqus安装目录\6.4-pr11\site下的aba_param_dp.inc或aba_param_sp.inc拷贝到工作目录，并改名为aba_param.inc； # ~/ |0 I0 E6 {, @4 X3 q: W3. 将编译的fortran程序拷贝到工作目录； 4. 将.obj文件拷贝到工作目录； 5. 建立好输入文件.inp； 6. 运行abaqusjob=inp_name user=fortran name即可。 第二种方法： 在Job模块里，创建工作，在EditJob对话框中选择General选项卡，在Usersubroutine file中点击Select 按钮，从弹出对话框中选择你要调用的子程序文件（后缀为.for或.f）。 , D8 i7 d/r c6 @" | 以下是网上摘录的资料，供参考：. |$ t/ }$W7 Y6 m4 h6 D6 j 用户进行二次开发时，要在命令行窗口执行下面的命令： 4 O. R+ ^,@( ? abaqus job=job_name user=sub_name ABAQUS会把用户的源程序编译成obj文件，然后临时生成一个静态库standardU.lib和动态库standardU.dll，还有其它一些临时文件，而它的主程序（如standard.exe和explicit.exe等）则没有任何改变，由此看来ABAQUS是通过加载上述2个库文件来实现对用户程序的连接，而一旦运行结束则删除所有的临时文件。这种运行机制与ANSYS、LS-DYNA、marc等都不同。 : j6 g' R-o( {0 [* N2 J3 X这些生成的临时文件要到文件夹C:\Documentsand Settings\Administrator\Local Settings\Temp\中才能找到，这也是6楼所说的藏了一些工作吧，大家不妨试一下。 1子程序格式(程序后缀是.f; .f90; .for;.obj??) 答：我试过，.for格是应该是不可以的，至少6.2和6.3版本应该是不行，其他的没用过，没有发言权。在Abaqus中，运行abaqusj=jobname user=username时，默认的用户子程序后缀名是.for（.f,.f90应该都不行的，手册上也有讲过），只有在username.for文件没有找到的情况下，才会去搜索username.obj，如果两者都没有，就会报错误信息。 如果username包括扩展名for或obj，那么就根据各自的扩展名ABAQUS会自动选择进行操作。 2CAE中如何调用？Command下如何调用？ 答：CAE中在creat job的jobmanager中的general中可以指定子程序； Command下用命令:abaqus j=jobnameuser=userfilename （无后缀）； 3若有多个子程序同时存在，如何处理 答：将其写在一个文件中即可，然后用一个总的子程序调用（具体参见手册） 4我对VF不是很熟，是否可以用VC，C＋＋编写子程序？ A: 若要在vf中调试，那么应该根据需要把SITE文件夹中的ABA_PARAM_DP.INC（双精度）或ABA_PARAM_SP.INC（单精度）拷到相应的位置，并改名为ABA_PARAM.INC即可。 据说6.4的将可以，6.3的你可以尝试着将VC，C＋＋程序编译为obj文件，没试过。在你的工作目录下应该已经存在ufield.obj和uvarm.obj这两个文件（这两个文件应该是你分别单独调试ufield.FOR和uvarm.FOR时自动编译生成的，你可以将他们删掉试试看），但是由于你的FOR文件中已经有了UV ARM 和UFIELD这两个subroutine，显然会造成重复定义，请查实。 用户子程序的使用 假设你的输入文件为：a.inp b.for 那么在ABAQUS Command 中的命令应该是这样的： abaqusjob=a user=b

原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员

部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案

振动筛：

2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序

2020年度WHO清洁验证指南

2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤

之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计

ABAQUS子程序

Home 浅谈ABAQUS用户子程序 李青清华大学工程力学系 摘要本文首先概要介绍了ABAQUS的用户子程序和应用程序，然后从参数，功能两方面详细论述了DLOAD, UEXTERNALDB, URDFIL三个用户子程序和GETENVVAR，POSFIL，DBFILE三个应用程序，并详细介绍了ABAQUS的结果文件（.FIL）存储格式。 关键字ABAQUS，用户子程序，应用程序，结果文件 一、前言： ABAQUS为用户提供了强大而又灵活的用户子程序接口（USER SUBROUTINE）和应用程序接口(UTILITY ROUTINE)。ABAQUS 6.2.5一共有42个用户子程序接口，13个应用程序接口，用户可以定义包括边界条件、荷载条件、接触条件、材料特性以及利用用户子程序和其它应用软件进行数据交换等等。这些用户子程序接口使用户解决一些问题时有很大的灵活性，同时大大的扩充了ABAQUS的功能。例如：如果荷载条件是时间的函数，这在ABAQUS/CAE 和INPUT 文件中是难以实现的，但在用户子程序DLOAD中就很容易实现。 二．在ABAQUS中使用用户子程序 ABAQUS的用户子程序是根据ABAQUS提供的相应接口，按照FORTRAN语法用户自己编写的代码。在一个算例中，用户可以用到多个用户子程序，但必须把它们放在一个以.FOR为扩展名的文件中。运行带有用户子程序的算例时有两种方法，一是在CAE中运行，在EDIT JOB菜单的GENERAL子菜单的USER SUBROUTINE FILE对话框中选择用户子程序所在的文件即可；另外是在ABABQUS COMMAND用运行，语法如下： ABAQUS JOB=[JOB] USER?[.FOR]?C 用户在编写用户子程序时，要注意以下几点： 1．用户子程序不能嵌套。即任何用户子程序都不能调用任何其他用户子程

洁净区离心机清洁验证方案

洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案天方药业有限公司

目录 一、目的 (1) 二、适用范围 (1) 三、职责 (1) 四、内容 (1) 1、概述 (1) 2、风险评估结果 (1) 3、参考资料 (2) 4、验证小组成员 (2) 5、验证前资料检查 (3) 6、验证原理 (4) 7、清洁方法及清洁产品 (4) 8、接受标准限度 (4) 9、取样部位的确定 (5) 10、取样方法及回收率测定 (5) 11、检验方法 (7) 12、清洁验证结果 (7) 13、清洁有效期的验证 (8) 14、偏差分析与整改 (9) 15、结果分析及评价： (9) 16、再验证： (9) 17、相关文件： (9) 18、相关记录： (9) 19、文件发放范围： (9) 20、附件： (9)

洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案 一、目的 建立《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》，确认用于咪喹莫特产品离心甩滤时，按《离心机(34)清洁标准操作规程》清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明《离心机(34)清洁标准操作规程》的有效性，保证药品质量。 二、适用范围 适用于《离心机(34)的清洁标准操作规程》的验证。 三、职责 1、验证小组成员负责《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》的起草与实施。 2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。 四、内容 1、概述 合成车间洁净区离心机(34)是咪喹莫特离心甩滤所用设备，在药品生产中主要通过高速旋转使结晶液固液分离。其规格型号为PSL-1000。本次验证对《离心机(34)清洁标准操作规程》的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。 2、风险评估结果 清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下： 低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。 中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料

abaqus简单umat子程序

SUBROUTINE UMAT(STRESS,STATEV,DDSDDE,SSE,SPD,SCD,RPL,DDSDDT, 1 DRPLDE,DRPLDT,STRAN,DSTRAN,TIME,DTIME,TEMP,DTEMP,PREDEF,DPRED, 2 CMNAME,NDI,NSHR,NTENS,NSTATV,PROPS,NPROPS,COORDS,DROT, 3 PNEWDT,CELENT,DFGRD0,DFGRD1,NOEL,NPT,LAYER,KSPT,KSTEP,KINC) include 'aba_param.inc' CHARACTER*8 CMNAME DIMENSION STRESS(NTENS),STATEV(NSTATV),DDSDDE(NTENS,NTENS), 1 DDSDDT(NTENS),DRPLDE(NTENS),STRAN(NTENS),DSTRAN(NTENS), 2 TIME(2),PREDEF(1),DPRED(1),PROPS(NPROPS),COORDS(3),DROT(3,3), 3 DFGRD0(3,3),DFGRD1(3,3) C UMAT FOR ISOTROPIC ELASTICITY C CANNOT BE USE D FOR PLAN E STRESS C ---------------------------------------------------------------- C PROPS(1) - E C PROPS(2) - NU C ---------------------------------------------------------------- C IF (NDI.NE.3) THEN WRITE (*,*) 'THIS UMAT MAY ONLY BE USED FOR ELEMENTS 1 WITH THREE DIRECT STRESS COMPONENTS' CALL XIT ENDIF open(400,file='D:\test.txt') C ELASTIC PROPERTIES EMOD=PROPS(1) ENU=PROPS(2) EBULK3=EMOD/(1-2*ENU) EG2=EMOD/(1+ENU) EG=EG2/2 EG3=3*EG ELAM=(EBULK3-EG2)/3 write(400,*) 'temp=',temp C ELASTIC STIFFNESS C DO K1=1, NDI DO K2=1, NDI DDSDDE(K2, K1)=ELAM END DO DDSDDE(K1, K1)=EG2+ELAM

药品生产车间清洁验证方案

目的： 1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 适用于以下设备、容器具的清洁验证 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证领导小组成员 主要职责：

对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。 2、验证实施小组成员 主要职责： 起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。 2、验证计划 2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容： 3.1验证所需文件

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP

ABAQUS用户子程序

当用到某个用户子程序时，用户所关心的主要有两方面：一是ABAQUS提供的用户子程序的接口参数。有些参数是ABAQUS传到用户子程序中的，例如SUBROUTINE DLOAD中的KSTEP，KINC，COORDS；有些是需要用户自己定义的，例如F。二是ABAQUS何时调用该用户子程序，对于不同的用户子程序ABAQUS调用的时间是不同的。有些是在每个STEP的开始，有的是STEP结尾，有的是在每个INCREMENT的开始等等。当ABAQUS 调用用户子程序是，都会把当前的STEP和INCREMENT利用用户子程序的两个实参KSTEP和KINC传给用户子程序，用户可编个小程序把它们输出到外部文件中，这样对ABAQUS何时调用该用户子程序就会有更深的了解。 （子程序中很重要的就是要知道由abaqus提供的那些参量的意义，如下） 首先介绍几个子程序： 一．SUBROUTINE DLOAD(F,KSTEP,KINC,TIME,NOEL,NPT,LAYER,KSPT,COORDS, JLTYP,SNAME) 参数： 1．F为用户定义的是每个积分点所作用的荷载的大小； 2．KSTEP,KINC为ABAQUS传到用户子程序当前的STEP和INCREMENT值；3．TIME(1),TIME(2)为当前STEP TIME和INCREMENT TIME的值；4．NOEL,NPT为积分点所在单元的编号和积分点的编号； 5．COORDS为当前积分点的坐标； 6．除F外，所有参数的值都是ABAQUS传到用户子程序中的。 功能： 1．荷载可以被定义为积分点坐标、时间、单元编号和单元节点编号的函数。 2．用户可以从其他程序的结果文件中进行相关操作来定义积分点F的大小。 例1：这个例子在每个积分点施加的荷载不仅是坐标的函数，而且是随STEP变化而变化的。SUBROUTINE DLOAD(P,KSTEP,KINC,TIME,NOEL,NPT,LAYER,KSPT,COORDS, 1 JLTYP,SNAME) INCLUDE 'ABA_PARAM.INC' C DIMENSION TIME(2),COORDS(3) CHARACTER*80 SNAME PARAMETER (PLOAD=100.E4) IF (KSTEP.EQ.1) THEN ！当STEP=1时的荷载大小 P=PLOAD ELSE IF (KSTEP.EQ.2) THEN ！当STEP＝2时的荷载大小 P=COORDS(1)*PLOAD ！施加在积分点的荷载P是坐标的函数 ELSE IF (KSTEP.EQ.3) THEN ！当STEP=3时的荷载大小 P=COORDS(1)**2*PLOAD ELSE IF (KSTEP.EQ.4) THEN ！当STEP=4时的荷载大小 P=COORDS(1)**3*PLOAD ELSE IF (KSTEP.EQ.5) THEN ！当STEP=5时的荷载大小 P=COORDS(1)**4*PLOAD END IF RETURN END UMAT 子程序具有强大的功能，使用UMAT 子程序： (1) 可以定义材料的本构关系，使用ABAQUS 材料库中没有包含的材料进行计算，扩

关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)

关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以

接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收

原料药生产清洁验证取样方法回收率试验

取样方法回收率实验研究 1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。 2.配制 100 ml 、2.5 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。 3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。 4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。 5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。 6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。用同法共取三个样品。一起送至化验室。 7.样品检测和回收率计算 8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。精密量取步骤2配置的溶液2.0ml ，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。 9.检测结果记录：

HPLC 检测的样品浓度=20 ???对对样稀释倍数 A C A = 对 对 样A C A ? 50cm 2涂布量=2.5mg/ml ×25ml/314cm 2 ×50cm 2 =10mg 50cm 2 取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml 公式：回收率=50cm 2 取样量/50cm 2 涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率= 评价人： 日期：

中英对照-APIC 原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法(括号法)

APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.

Abaqus材料用户子程序UMAT基础知识与手册例子完整解释

1、为何需要使用用户材料子程序（User-Defined Material, UMAT ）？ 很简单，当ABAQUS 没有提供我们需要的材料模型时。所以，在决定自己定义一种新的材料模型之前，最好对ABAQUS 已经提供的模型心中有数，并且尽量使用现有的模型，因为这些模型已经经过详细的验证，并被广泛接受。 UMAT 子程序具有强大的功能，使用UMAT 子程序： (1)可以定义材料的本构关系，使用ABAQUS 材料库中没有包含的材料进行计算，扩充程序功能。 (2) 几乎可以用于力学行为分析的任何分析过程，几乎可以把用户材料属性赋予ABAQU S 中的任何单元。 (3) 必须在UMAT 中提供材料本构模型的雅可比（Jacobian ）矩阵，即应力增量对应变增量的变化率。 (4) 可以和用户子程序“USDFLD ”联合使用，通过“USDFLD ”重新定义单元每一物质点上传递到UMAT 中场变量的数值。 2、需要哪些基础知识？ 先看一下ABAQUS 手册（ABAQUS Analysis User's Manual ）里的一段话： Warning: The use of this option generally requires considerable expertise(一定的专业知识). The user is cautioned that the implementation （实现） of any realistic constitutive （基本） model requires extensive （广泛的） development and testing. Initial testing on a single eleme nt model with prescribed traction loading （指定拉伸载荷） is strongly recommended. 但这并不意味着非力学专业，或者力学基础知识不很丰富者就只能望洋兴叹，因为我们的任务不是开发一套完整的有限元软件，而只是提供一个描述材料力学性能的本构方程（Constitutive equation ）而已。当然，最基本的一些概念和知识还是要具备的，比如： 应力(stress),应变（strain ）及其分量； volumetric part 和deviatoric part ；模量（modul us ）、泊松比(Poisson’s ratio)、拉梅常数(Lame constant)；矩阵的加减乘除甚至求逆；还有一些高等数学知识如积分、微分等。 3、UMAT 的基本任务？ 我们知道，有限元计算（增量方法）的基本问题是： 已知第n 步的结果（应力，应变等）n σ，n ε，然后给出一个应变增量1+n d ε，计算新的应力1+n σ。UMAT 要完成这一计算，并要计算Jacobian 矩阵DDSDDE(I,J) =εσΔ?Δ?/。σΔ是应力增量矩阵（张量或许更合适），εΔ是应变增量矩阵。DDSDDE(I,J) 定义了第J 个应变分量的微小变化对

APIC原料药厂清洁验证指南(201405 中英文)

APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。