定量构效关系(QSAR)及研究方法

分为三部分内容：

1定量构效关系及研究现状

2二维定量构效关系的概念模式及研究方法

3三维定量构效关系研究

一、定量构效关系及研究现状

1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。

2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。

QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：

根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向

根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物

活性所呈现的机制

3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：

早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。

定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)

定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。

4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：

综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法

理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程

程序化即专家系统和数据库的开发和研制

二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法

1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：

选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。

从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数

选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型

模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围

实际应用，预测新化合物的活性

2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。目前比较普遍使用的QSAR数值模型有：Hansch线性自由能关系模型，Free-Wilson取代基贡献模型，辛醇-水分配系数法和分子连接法。

Hansch线性自由能关系模型

这个图是Hansch方程的一个发展历程。

最下面是经典的Hansch方程形式，这个模型是以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。它的基本思想认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。

中间这个方程是由日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进得到的，它是用抛物线模型描述疏水性与活性的关系。这一方程比经典方程的拟合效果更好。

后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgP呈现出函数关系，最后确定以双直线模型描述疏水性与活性的关系。双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。

下面是Free-Wilson取代基贡献模型

这是模型的数学表达式。他的基本假设是：分子中任一个位置上所存在的取代基始终是等量改变相对活性的对数值；取代基的活性贡献大小取决于它在分子中的不同位置。

在QSAR研究中涉及众多的参数，主要可分为两大类：结构参数和活性参数

活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等

疏水参数：疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，疏水参数最常见的是脂水分配系数. 电性参数：用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。立体参数表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响

几何参数是与分子构象相关的立体参数，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等。

拓扑参数：根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。

理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究。

三、三维定量构效关系的研究

由于二维定量构效关系不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，随着构效关系理论和统计方法的进一步发展，引入了三维定量构效关系。这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，因此三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。

这是3D-QSAR的发展历程，我们可以看出自从80年代提出以来，它的发展还是很快的。目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是比较分子场方法和比较分子相似性方法。

(1) 比较分子场分析方法

这种方法通过分析分子在三维空间内的疏水场、静电场和立体场分布，以这些参数为变量对药物活性做回归分析。它的基本原理是：如果一组相似化合物以同样的方式作用于同一靶点，那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。

优点：通过比较同系列分子附近空间各点的疏水性、静电势等理化参数，将这些参数与小分子生理活性建立联系，从而指导新化合物的设计

不足：分子的排列是该模型最关键、最困难的问题，也就是说化合物与受体作用位点结合的方向，任何小误差出现在过程中都将导致计算结果的不精确。

⑵比较分子相似因子分析法与比较分子场分析方法最大的不同就是分子场的能量函数采用了与距离相关的高斯函数的形式，这种方法中共定义五种分子场的特征，包括立体场、静电场、疏水场以及氢键给体场和氢键受体场。

这个方法是人们对比较分子场分析方法做了大量修正和改进得到的更具优势的模型。

优势体现在：采用了与距离相关的高斯函数形式，可以有效地避免在传统比较分子场分析方

法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷；由于分子场能量在格点上的迅速衰退，不需要定义能量的截断值。

⑶距离几何法这种方法假定配体分子的活性基团与受体分子间的结合位点之间是相互作用的，它将药物分子划分为若干功能区块定义药物分子活性位点，计算低能构象时各个活性位点之间的距离，形成距离矩阵；同时定义受体分子的结合位点，获得结合位点的距离矩阵，通过活性位点和结合位点的匹配为每个分子生成结构参数，对生理活性数据进行统计分析

⑷分子形状分析法研究步骤一般可分为：

①分析药物分子的构象，得到分子构象库：

②确定分子的活性构象；

③根据分子的活性构象选定参考构象；

④将其他分子构象与参考构象进行重叠；

⑤根据重叠构象确定公共重叠体积和其他的分子特征；

⑥最后根据重叠体积和分子特征，建立QSAR模型。

蛋白质构效关系的计算方法研究

蛋白质构效关系的计算方法研究 生物的各项生理活动及多种分类性状都直接或间接地与蛋白质相关,蛋白质功能由其结构决定。蛋白质的构效关系分析,就是利用计算手段对蛋白质结构与功效之间的关系进行研究。 蛋白质侧链结构几乎是最简单的三维结构了,但是对于蛋白质行使其功能而言,起到了重要作用。本文的第一个研究点就是研究蛋白质侧链结构预测。 从计算上来讲,这是一个具有不准确目标函数的优化问题。在内外因素作用下,蛋白质侧链易发生突变。 本文的第二个研究点就是研究突变的可能性。蛋白质的突变的外在后果,就是可能导致某些疾病。 本文的第三个研究点就是研究突变与疾病的定量相关性。如前述三点,我们把它们建模成机器学习问题来研究。 1.蛋白质侧链结构预测的一种并行蚁群方法。重构蛋白质侧链的目标是为每个残基位选择一个合适的旋转异构体使组成的结构最接近天然结构。 针对蛋白质侧链优化目标难以量化,以及全局优化算法最坏情况下将消耗指数级时间等问题,提出了一种并行元启发搜索框架。它通过共享信息素矩阵融合不同的能量函数,共同指导侧链构象的选择。 为了合理减少旋转异构体库的不连续性,采用梯度下降法为每个残基位选择的旋转异构体进行最优化处理。随后,在经典测试集上进行验证,本文方法具有很强的竞争力。 2.基于迭代决策树的蛋白质稳定性变化预测技术。针对基因数据高速膨胀,而结构解析成本高、效率低的情况,建立一种使用低精度蛋白质结构模型预测点

突变引起的稳定性变化模型。 由于蛋白质突变引起的蛋白质物化性质和结构上的变化,以及这些变化对蛋白质的稳定性具有重要的影响,利用I-TASSER构造蛋白质的三维结构,并通过重插侧链的方式获得蛋白质突变后的结构,从而可以获取突变前后蛋白质结构的变化。为了更准确的描述突变环境,同时引入基于多序列比对、基于多模板比对以及基于物理或先验知识的能量值作为特征。 最后结合GBRT算法,构建了一种新型的稳定性变化回归模型。在5组独立数据集上的实验表明,在与目前最先进的预测软件比较时,本文方法均获得了最优的Pearson相关系数。 3.贝叶斯人工神经网络的疾病相关突变预测技术。针对蛋白质突变和功能之间的复杂关系,提出了一种新的构效关系模型。 这个模型通过结合贝叶斯分类与人工神经网络技术,不仅考虑了统计数据,减少了过拟合现象,而且描绘出更为准确的非线性关系,提高了预测的准确性和鲁棒性。由于目前数据库涉及物种繁多且构建规则各不相同,通过自动化整合UniProt与PDB数据库中有关人类的数据,使蛋白质序列、功能注释与蛋白质三维结构可以快速相互映射。 在描绘复杂的突变位置环境时,首次引入生物单元(biological unit)作为分析对象,进而可以分析分子内与分子间的结构等特征参数。在两组验证实验中,本文方法成功地优化了经典贝叶斯分类、人工神经网络算法,并与其它预测器在多个测试集上进行比较时,均获得了最高的预测准确度。 本文的创新点主要表现在:在侧链预测中采用基于SHOP机制的并行元启发方案,成功模仿自然界中侧链之间相互影响最终形成结构的过程,并针对每个残

定量构效关系

（一）定量构效关系 能对定量构效关系有个整体的认识：描述分子的三维结构与生理活性之间的关系，所应用的主要技术方法是“比较分子场方法（CoMFA）”定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。 发展历史 定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。 Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。 几乎在Hansch方法发表的同时，Free等人发表了Free-Wilson方法，这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行回归分析。其在药物化学中的应用范围远不如Hansch方法广泛。Hansch方法、Free-Wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系。二维定量构效关系出现之后，在药物化学领域产生了很大影响，人们对构效关系的认识从传统的定性水平上升到定量水平。定量的结构活性关系也在一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式。在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。 由于二维定量不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年，Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年Cramer 等人提出了“比较分子场方法”（CoMFA）。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法；1990年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法，但是老牌的CoMFA依然是使用最广泛的定量构效关系方法。

核磁定量分析方法

核磁共振波谱定量分析法 （一）特点：1、对于确定的核（质子），其信号强度与产生该信号的核（质子）的数目成正比，而与核的化学性质无关。2、利用内标法或相对比较法，分析混合物中某一化合物时可无需该化合物的纯品作对照。3、信号峰的宽度很窄，远小于各信号之间的化学位移的差值，因而混合物中不同组分的信号之间很少发生明显的重叠。4、方法简易快速、专属性高，可选择性地测定复方药物或药物制剂中的组分乃至药物的立体异构体；一般无需分离，且不破坏被测样品。 （二）定量分析方法：NMR图谱中，可获得化学位移、偶合常数、共振峰面积或峰高。化学位移和偶合常数是结构测定的重要参数；而共振峰面积或峰高是定量分析的依据。共振峰面积或峰高直接与被测组分的含量成正比。定量分析时，一般只对该化合物中某一指定基团上质子引起的峰面积或峰高与参比标准中某一指定基团上质子引起的峰面积进行比较，即可求出其绝对含量。当分析混合物时，也可采用其各个组分的各自指定基团上质子产生的吸收峰强度进行相对比较，然后求得相对含量。因此，在测量峰面积或峰高以前，必须了解化合物的各组成基团上质子所产生共振峰的相应位置，也就是它们的化学位移值（d值），并选择一个合适的峰作为分析测量峰。常用的NMR定量分析方法有： 1、内标法（绝对测量法）：在样品溶液中，直接加入一定量内标物质后，进行NMR光谱测定。将样品指定基团上的质子引起的共振峰（即吸收峰）面积与由内标物质指定基团上的质子引起的共振峰面积进行比较，当样品与内标均经精密称重时，则样品的绝对重量(Wu)可由下式求得：Wu/Ws=Au·EWu/ As·EWs ——Wu=Ws·Au·EWu/ As·EWs 式中：Au为样品测得和峰面积（不少于5次测定的平均值）；As为内标物测得的峰面积（不少于5次测定的平均值）；EWu为样品在该化学位移处的质子当量；EWs为内标在该化学位移处的质子当量。若样品重为W，则百分含量=Wu/W ×100% 对内标物要求：(1)最好能产生单一的共振峰，在扫描的磁场区域中，参比共振峰与样品峰的位置至少有30Hz的间隔；(2)应溶于分析溶剂中；(3)应有尽可能小的质子当量(EWs)；(4)不应与样品中任何组分相互作用。常用的内标物有：苯或苯甲酸苄酯（在5.3ppm处，由C6H5COOCH2-C6H5中的-CH2所致），适用于非芳香化合物；马来酸，适用于非链烯型化合物。

常用除草剂简介汇总

1 常见除草剂简介 草甘膦：属于内吸传导广谱灭生性茎叶处理除草剂，可作：果园、荒地、路旁、免耕地等地除草。每亩用草甘膦40-200克。其杀草谱：防除很多种出苗后的一年生、多年生的禾本科杂草、阔叶杂草、莎草科杂草。剂型：30%、46%水剂、30%、50%和65%、70%可溶粉剂。74.7%、88.8%和98%、95%草甘膦铵盐可溶粒剂 草铵膦：属于非选择性触杀除草剂，有一定内吸作。可用于果园、葡萄园、非耕地、马铃薯田等防治一年生和多年生双子叶及禾本科杂草，如鼠尾看麦娘、马唐、稗、野生大麦、多花黑麦草、狗尾草、金狗尾草、野小麦、野玉米，多年生禾本科杂草和莎草，如：鸭芽、曲芒发草、羊茅，等等，每亩用草铵膦67-135克。剂型：20%AS 百草枯：属于触杀型广谱灭生性茎叶处理除草剂。可作：果园、茶园、橡胶园、非耕地、免耕地、玉米、甘蔗等防除一年生、多年生杂草，对多年生杂草只能杀死地上部分，而不能杀死地下部分。每亩用百草枯20-40ml 。剂型：20%AS 2甲4氯钠：属于选择性内吸传导性茎叶处理的除草剂，可作：甘蔗、玉米等禾谷类作物田、果园防治日本草、胜红蓟、香附子等阔叶杂草和莎草。2甲4氯亩用28-56克，可与,敌草隆、阿特拉津、莠灭净、草甘膦等复配。剂型 70%、56%钠盐水溶原粉，20%水剂。 莠灭净：属于内吸传导型选择性茎叶兼土壤处理除草剂，可作：甘蔗、玉米、果园等作物防治马唐、日本草、胜红蓟等一年生禾本科杂草、阔叶杂草。每亩用莠灭净80克。可与敌草隆、阿特拉津、2甲4氯等复配。剂型：可湿性粉剂。 莠去津（阿特拉津）：属于内吸传导型选择性茎叶兼土壤处理除草剂，可作：甘蔗、玉米、果园等作物防治马唐、牛筋草、日本草、胜红蓟等一年生禾本科杂草和阔叶杂草，对多年生杂草也有一定的抑制作用。每亩用莠去津57-95克。可与

活性多糖构效关系研究进展

中图分类号：TS23；文献标识码：A；文章篇号:1007-2764(2004)01-0037-0104 活性多糖构效关系研究进展 孙 群 阚健全 赵国华 陈宗道 （西南农业大学食品科学学院 重庆北碚 400716） 摘 要：活性多糖具备抗肿瘤、抗病毒等多种多样的生物功能，而活性多糖的功能与结构关系密切。关于活性多糖的构效关系研究已成为生命科学的最前沿领域之一。本文详细论述了对活性多糖一级结构、高级结构与其生物学活性关系的研究进展。 关键词：活性多糖；构效关系；一级结构；高级结构 糖类是自然界最多的有机化合物，多糖是重要的生物高分子物质，但在较长时期内未受到重视，所以多糖的研究比蛋白质核酸晚，现在已知自然界组成多糖的单糖已超过百种。近几十年来，人们不断发现糖类物质具有多种多样的生物功能，如促进免疫、抗肿瘤、抗突变、降血脂、抗病毒等。所以常把多糖称为“生物应答效应物”（biological response modifer, BRM）或活性多糖。而它的化学结构则是其生物活性的基础，为此，构效关系成为当前糖化学和生物学共同关注的焦点问题。本文就活性多糖构效关系的最新研究进展作一论述。 1 活性多糖一级结构与其生物活性的关系 1.1 活性多糖组成和糖苷键类型 主链糖单元的组成决定了多糖的种类，不同种类的多糖，其生物学活性存在较大差异。根据主链糖单元的组成可将多糖分为两类：同多糖和杂多糖。同多糖是指主链的重复单元相同的多糖；杂多糖则是由两种或两种以上的单糖连接而成的多糖。从菌体中获得的活性多糖一般是由葡萄糖构成的（香菇多糖、裂褶多糖、灰树花多糖等）。葡聚糖是自然界许多动植物和微生物多糖的基本结构单元，据推测，它可能是生物产生宿主防御机制的基本诱发基因[1]。 从高等植物中获得的具有激活补体作用的多糖一般为酸性杂多糖，酸性部分主要为半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸。Kiyohara H研究甘草根中的果胶多糖发现一些中性低聚糖也具抗补体和促进有丝分裂活性。Hirano M[2]等对多糖活性决定簇研究中认为分支区与补体作用、促进有丝分裂和调节巨噬细胞Fc受体兴奋有关。例如柴胡、当归和甘草的果胶多糖PG-2含有收稿日期：2003-10-16 作者简介：孙群(1979-)，女，硕士研究生, 研究方向：食品化学与营养学带 (KDO)糖链。这与淋巴细胞、单核细胞壁中的鼠李半乳糖醛酸聚糖相似，因为淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞的表面发现有数个脂多糖(LPS)受体分子，其中一个LPS受体有一种对LPS上KDO起决定作用的潜在特殊属性。现已知在人体的单核细胞产生IL-1时，LPS中LDO基团起重要的信号作用。因此，含有KDO 氨基酸残基的特异性果胶可能被细胞表面上的LPS受体所识别，从而启动了一些相应的生物活性。 硫酸化均多糖比硫酸化杂多糖更具活性，如岩藻依聚糖和葡聚糖等均多糖的磺酸化酯比肝素等杂多糖磺酸酯有更强的抗HIV-Ⅲ，抗人类T淋巴细胞病毒Ⅲ的活性[3]。关于多糖的类型与活性的一般规律还有待进一步深入研究。 多糖主链上糖苷键的类型也是决定多糖活性的重要因素。具有抗肿瘤活性的多糖是由β（1→3）键连接的β-D-葡聚糖往往具有较明显的抗肿瘤活性，若骨架结构主要由（1→6）键或其他键连接，则抗肿瘤活性就很低。香菇多糖、猪苓多糖、裂褶多糖和核盘菌多糖都属于含有β（1→3）键连接的D-葡萄糖残基为骨架葡聚糖，因此对小鼠移植性肉瘤S180有较强的抑制力，表现出较强的抗肿瘤活性。除了葡聚糖外，其他多糖的活性也受到糖苷键类型的影响，如具有抗肿瘤活性的甘露多糖为（1,6）键型；活性半乳多糖则以（1,3）键型连接。 1.2 官能团与其生物活性的关系 1.2.1 羧甲基化 多糖羧基化后对活性有很大影响，如淀粉无活性，但其羧甲基产物羧甲基淀粉（CMS）和羧甲基直链淀粉（CMA）均具有免疫调节作用[4]。CMS和CMA对小鼠S-180的生长有抑制作用，抑制率均为50%，且使小鼠的胸腺增重，胸腺细胞数增多，还能促进大鼠移植膀胱宿主的免疫应答反应，这主要是依赖T细胞 104

多肽定量构效关系与分子设计

多肽定量构效关系与分子设计 丁俊杰　丁晓琴3 　赵立峰　陈冀胜 (北京药物化学研究所　北京102205) 摘　要　综述了多肽定量构效关系和计算机辅助多肽分子设计方法的最新进展,重点介绍了多肽定量 构效关系研究中的化学结构定量描述符和建立数学模型的统计方法,并对模拟肽学和虚拟组合多肽库在多肽分子设计中的应用进行了简要的论述。 关键词　多肽定量构效关系　遗传算法　人工神经网络　模拟肽学　虚拟组合多肽库中图分类号:Q516;O641　文献标识码:A 文章编号:10052281X (2005)0120130207 The Polypeptide Q SAR and Computer 2Aided Molecular Design Ding Junjie Ding Xiaoqin 3 　Zhao Lifeng Chen Jisheng (Beijing Institute of Pharmaceutial Chemistry ,Beijing 102205,China ) Abstract The advances in polypeptide QS AR and com puter 2aided m olecular design are reviewed.The chemical structure descriptors and statistical method of mathematical m odeling in the polypeptide QS AR study are introduced in de 2tail.The application of peptidomimetics and virtual combinatorial peptide library in the com puter 2aided polypeptide de 2sign are brielfly described. K ey w ords polypeptide QS AR ;genetic alg orithm ;artificial neural netw orks ;peptidomimetics ;virtual combina 2torial peptide library 收稿:2003年11月,收修改稿:2004年7月　3通讯联系人　e 2mail :dingxq @https://www.wendangku.net/doc/6d12162980.html, 多肽是维持生命过程中必不可少的物质,由于它们具有高活性、高选择性以及副作用小等特点,现已逐渐成为药物研究的热点之一。对肽类药物的研究开发及先导化合物的发现,至今仍是一件耗资巨大但效率很低的工作。造成这种状况的一个主要原因就是缺乏深入的理论指导和先进的分子设计方法,因此迫切需要新的理论方法和多肽分子设计技术的出现。近年来,以各种理论计算方法和分子模拟技术为基础的计算机辅助分子设计,在各种肽类化合物的研究开发中得到了广泛的应用。利用计算机分子图形学、分子动力学和量子化学等进行构象分析,寻找多肽及类似物的药效团,进行二维和三维的定量构效关系(QS AR )研究,及应用各种分子设计方法,设计有较高活性的肽类和非肽模拟物,已成为国际上十分活跃的研究领域。 一、多肽的定量构效关系研究 在多肽类似物的研究和开发中,定量构效关系是一个重要的理论计算方法和常用手段。所谓多肽的QS AR ,就是用数学模式来表达多肽类似物的化学结构信息与特定的生物活性强度间的相互关系。多肽的QS AR 研究方法同其它药物的QS AR 研究方 法一样,基本上可分为以下5个步骤[1] :(1)选择和设计一系列多肽类似物;(2)类似物的化学结构的定量描述;(3)合成设计化合物并进行生物活性的测定;(4)建立数学模型,确定化学结构与生物活性之间的函数关系;(5)新类似物的活性预测以及新的高活性类似物的设计。近年来,多肽的QS AR 研究主要集中在如下两个方面:多肽的化学结构定量描述符的研究和建立QS AR 数学模型的统计方法。 第17卷第1期2005年1月 化　学　进　展 PROG RESS I N CHE MISTRY Vol.17No.1 　Jan.,2005

定量分析方法总结

一、灰色关联分析 灰色关联分析是系统态势的一种量化比较分析，其实质就是比较若干数列所构成的曲线到理想数列所构成的曲线几何形状的接近程度，几何形状越接近，其关联度就越大。可见，灰色关联分析是一种趋势分析，它对样本的大小没有太高的要求，一般情况下比较适合小样本，贫信息的数据，并且样本数据不需要典型的分布规律，因而，具有广泛的适用性。 灰色关联分析模型的建立： (1)确定比较数列与参考数列; 设Xi={xi(1)，xi （2），…xi(n)}为创业板上市公司的财务指标形成的比较数据列，其中，i=1,2…17.同时，把每项指标中的最优值作为最优指标集X0，可得到参考数列:X 0={x 0(1),x 0(2),…x 0(n)} (2)无量纲化处理；无量纲化的处理方法通常有初值化、均值化、规范化三种方法，而本文采用的是不同指标的标准化处理方法，如前文所示。 (3)各个指标权重的确定w （k ）； (4)计算关联系数δi(k); (5)计算关联度r i 设参考数列为:X 0={x 0(1),x 0(2),…x 0(n)}，关联分析中被比较数列记为X i ={x i (1)，x i （2），…x i (n)}，i=1,2,…28；n=1,2,3…12. 对于一个参考数列X 0，比较数列Xi ，可用下述关系表示各比较曲线与参考曲线在各点的差： |(k)x -(k) x |ρm ax m ax |(k)x -(k)x | | (k)x -(k)x |m ax m ax ρ |(k)x -(k)x |m inm in (k)δi o i o i o i o i ++=

式中，δi(k)是第k 个时刻比较曲线x i 与参考曲线x o 的相对差值，这种形式的相对差值称为x i 对x 0在k 时刻的关联系数。ρ为分辨系数，ρ∈(0,1)，引入它是为了减少极值对计算的影响。在实际计算使用时，一般取ρ=0.5. 若记：Δmin=minmin|x o (k)-x i (k)|, Δmax= maxmax|x o (k)-x i (k)|,则Δmin 与Δmax 分别为各时刻x o 与x i 的最小绝对差值与最大绝对差值，从而有 ρΔm ax |x -x |ρΔm ax Δm in δi(k)0(k)）k i(++= 根据关联系数计算关联度，得到灰色关联模型为： r i = ∑=n 1i )(*)(k w k i δ 二、层次分析法构建经营绩效评价模型 层次分析法(Analytic Hierarchy Process 简称AHP)是美国运筹学家匹茨堡大学教授Saaty 于二十世纪70年代初期提出的。层次分析法（AHP ），它是系统工程中对非定量事件作定量分析的一种简便方法，也是人们对主观判断进行客观描述的一种有效方法。它将复杂问题分解成若干个层次，逐步进行分析。这种做法，首先要求把问题层次化，根据问题的性质和要得到的目标，将问题分解为不同的组合因素，并将问题按不同的层次聚集组合，形成一个多层次的分析结构模型。通过两两比较的方法，确定层次中诸因素的相对重要性，然后组合人们的判断以决定诸因素相对于总目标的相对重要性数值或相对优劣次序的排序。 层次分析法的核心思想可以归纳为“先分解后综合”，应用层次分析法进行上市公司经营绩效评价进，应包括如下基本步骤[27]: （1）建立层次结构 应用层次分析法进行综合经营绩效评价时，首先建立评价问题的层次结构(Hierarchy)。层次结构是应用层次分析法把复杂问题分解简化的关键，必须建立在对决策问题深刻分析和对决策目标以及决策主体意图的充分理解之上。层次结构的建立过程是首先确定决策目标，其次罗列出与该目标相关的各种因素，然后

常用除草剂

1、二甲戊灵 二甲戊灵是一种优秀的旱田作物选择性除草剂，可以广泛应用于玉米、大豆、花生、棉花、直播旱稻、马铃薯、烟草、蔬菜等多种作物田除草。二甲戊灵为选择性除草剂，适用性广。 喷洒后不用混土，能够阻止杂草幼苗生长，对一年生禾本科杂草和部分阔叶杂草如：稗草、马唐、狗尾草、千金子、牛筋草、马齿苋、苋、藜、苘麻、龙葵、碎米莎草、异型莎草等效果显著。对禾本科杂草的防除效果优于阔叶杂草，对多年生杂草效果差。 需注意每季作物只能使用一次。二甲戊灵为选择性芽前、芽后旱田土壤处理除草剂。杂草通过正在萌发的幼芽吸收药剂，进入植物体内的药剂与微管蛋白结合，抑制植物细胞的有丝分裂，从而造成杂草死亡。旱稻，水稻旱育秧田：每亩用33%二甲戊灵乳油150-200毫升，兑水15-20千克，播种后出苗前表土喷雾。 注意事项： ①土壤有机质含量低、沙质土、低洼地等用低剂量，土壤有机质含量高、粘质土、气候干旱、土壤含水量低等用高剂量。 ②土壤墒情不足或干旱气候条件下，用药后需混土3-5厘米。 ③在土壤中的吸附性强，不会被淋溶到土壤深层，施药后遇雨不仅不会影响除草效果，而且可以提高除草效果，不必重喷。 ④在土壤中的持效期为45-60天。 2、吡嘧磺隆 吡嘧磺隆属于磺酰脲类除草剂，为选择性内吸传导型除草剂，主要通过根系被吸收，在杂草植株体内迅速转移，抑制生长，杂草逐渐死亡。水稻能分解该药剂，对水稻生长几乎没有影响。 药效稳定，安全性高，持效期25~35天。适用于水稻秧田、直播田、移栽田。可以防除一年生和多年生阔叶杂草和莎草科杂草，如异性莎草、水莎草、萤蔺、鸭舌草、水芹、节节菜、野慈姑、眼子菜、青萍、鳢肠。对稗草、千金子无效。一般在水稻1~3叶期使用，每亩用10%可湿性粉剂15~30克拌毒土撒施，也可兑水喷雾。药后保持水层3~5天。移栽田，在插后3~20天用药，药后保水5~7天。 注意事项： 吡嘧磺隆对水稻安全性好，但晚稻品种（粳、糯稻）相对敏感，应尽量避免在晚稻芽期施用，否则易产生药害。

定量构效关系(QSAR)及研究方法

分为三部分内容： 1定量构效关系及研究现状 2二维定量构效关系的概念模式及研究方法 3三维定量构效关系研究 一、定量构效关系及研究现状 1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。 2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。 QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能： 根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向 根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物 活性所呈现的机制 3、QSAR的发展主要历程了三个阶段： 早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。 定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C) 定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。 4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点： 综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法 理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程 程序化即专家系统和数据库的开发和研制 二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法 1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤： 选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。 从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数 选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型 模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围 实际应用，预测新化合物的活性 2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。目前比较普遍使用的QSAR数值模型有：Hansch线性自由能关系模型，Free-Wilson取代基贡献模型，辛醇-水分配系数法和分子连接法。 Hansch线性自由能关系模型 这个图是Hansch方程的一个发展历程。 最下面是经典的Hansch方程形式，这个模型是以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。它的基本思想认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。

定量分析方法重点整理

v1.0 可编辑可修改 1、公共管理：是一门研究公共组织尤其是政府组织的管理活动及其规律的学科。公共管理研究的内容：①公共组织的结构、功能、环境和运行机制；②行政管理体制改革、中央与地方的关系；③市场经济条件下政府的职能与作用、政府与市场、政府与企业、政府与社会的关系；④公共人力资源的开发与利用；⑤公共管理中的规划、计划与决策、监督与控制，公共项目评估，行政立法、司法和执法；⑥公共信息管理和咨询服务；⑦财政管理、教育管理、科技管理和文化管理。 2、定量分析方法的主要内容 系统模型与系统分析、线性回归预测分析、社会调查程序与方法、统计分析方法、线性回归预测分析、马尔可夫预测方法、投入产出分析方法、最优化方法（线性规划、运输问题、动态规划、资源分配问题）、评价分析方法、层次分析法、对策论、风险型决策与多目标决策、管理系统模拟、排队论、系统动力学方法、网络计划方法 3、为什么在系统分析中广泛使用系统模型而不是真实系统进行分析人类认识和改造客观世界的研究方法，一般有实验法和模型法。实验法是通过对客观事物本身直接进行科学实验来进行研究的，因此局限性比较大。公共管理问题大多是难以通过实验法直接进行研究，广泛使用系统模型还基于以下五个方面的考虑：①系统开发的需要只能通过建造模型来对系统或体制的性能进行预测；②经济上的考虑对复杂的社会经济系统直接进行实验，成本十分昂贵；③安全性、稳定性上的考虑对有些问题通过直接实验进行分析，往往缺乏安全性和稳定性，甚至根本不允许；④时间上的考虑使用系统模型很快就可得到分析结果；⑤系统模型容易操作，分析结果易于理解 4、系统分析的要点和步骤 要点(1)任务的对象是什么即要干什么(what)； (2)这个任务何以需要即为什么这样干(why)； (3)它在什么时候和什么样的情况下使用即何时干(when)； (4)使用的场所在哪里即在何处干(where)； (5)是以谁为对象的系统即谁来干(who)； (6)怎样才能解决问题即如何干(how)。步骤 (1)明确问题与确定目标。当一个有待研究分析的问题确定以后，首先要对问题进行系统的合乎逻辑的阐述，其目的在于确定目标，说明问题的重点与范围，以便进行分析研究。 (2)搜集资料，探索可行方案。在问题明确以后，就要拟定解决问题的大纲和决定分析方法，然后依据已搜集的有关资料找出其中的相互关系，寻求解决问题的各种可行方案。 (3)建立模型。为便于对各种可行方案进行分析，应建立各种模型，借助模型预测每一方案可能产生的结果，并根据其结果定性或定量分析各方案的优劣与价值。(4)综合评价。利用模型和其他资料所获得的结果，对各种方案进行定性与定量相结合的综合分析，显示出每一种方案的利弊得失和效益成本，同时考虑到各种有关因素，如政治、经济、军事、科技、环境等，以获得对所有可行方案的综合评价和结论。（5）检验与核实。 5、简述霍尔三维结构与切克兰德“调查学习”模式之间的区别。 1）霍尔三维结构将系统的整个管理过程分为前后紧密相连的六个阶段和七个步骤，并同时考虑到为完成这些阶段和步骤的工作所需的各种专业管理知识。三维结构由时间维、逻辑维、知识维组成。霍尔三维结构适用于良结构系统，即偏重工程、机理明显的物理型的硬系统。2）切克兰德“调查学习”模式的核心不是寻求“最优化”，而是“调查、比较”或者说是“学习”，从模型和现状比较中，学习改善现存系统的途径，其目的是求得可行的满意解。适用于不良结构系统，偏重社会、机理尚不清楚的生物型的软系统。3）处理对象不同：前者为技术系统、人造系统，后者为有人参与的系统；4）处理的问题不同：前者为明确、良结构，后者为不明确，不良结构；5）处理的方法不同：前者为定量模型，定量方法，后者采用概念模型，定性方法；6）价值观不同：前者为一元的，要求优化，有明确的好结果（系统）出现，后者为多元的，满意解，系统有好的变化或者从中学到了某些东西。 6、定性分析的方法：目标--手段分析法、因果分析法、KJ 分析法 7、社会调查的含义：是人们有意识、有目的地通过对社会现象的考察、了解和分析，来认识社会生活的本质机器发展规律的实践活动和认识活动。 基本原则①客观性原则，核心是实事求是，这是社会调查

常用除草剂简介

草甘膦：属于内吸传导广谱灭生性茎叶处理除草剂，可作：果园、荒地、路旁、免耕地等地除草。每亩用草甘膦40-200克。其杀草谱：防除很多种出苗后的一年生、多年生的禾本科杂草、阔叶杂草、莎草科杂草。剂型：30%、46%水剂、30%、50%和65%、70%可溶粉剂。74.7%、88.8%和98%、95%草甘膦铵盐可溶粒剂 草铵膦：属于非选择性触杀除草剂，有一定内吸作。可用于果园、葡萄园、非耕地、马铃薯田等防治一年生和多年生双子叶及禾本科杂草，如鼠尾看麦娘、马唐、稗、野生大麦、多花黑麦草、狗尾草、金狗尾草、野小麦、野玉米，多年生禾本科杂草和莎草，如：鸭芽、曲芒发草、羊茅，等等，每亩用草铵膦67-135克。剂型：20%AS 百草枯：属于触杀型广谱灭生性茎叶处理除草剂。可作：果园、茶园、橡胶园、非耕地、免耕地、玉米、甘蔗等防除一年生、多年生杂草，对多年生杂草只能杀死地上部分，而不能杀死地下部分。每亩用百草枯20-40ml。剂型：20%AS 1 2甲4氯钠：属于选择性内吸传导性茎叶处理的除草剂，可作：甘蔗、玉米等禾谷类作物田、果园防治日本草、胜红蓟、香附子等阔叶杂草和莎草。2甲4氯亩用28-56克，可与,敌草隆、阿特拉津、莠灭净、草甘膦等复配。剂型70%、56%钠盐水溶原粉，20%水剂。 莠灭净：属于内吸传导型选择性茎叶兼土壤处理除草剂，可作：甘蔗、玉米、果园等作物防治马唐、日本草、胜红蓟等一年生禾本科杂草、阔叶杂草。每亩用莠灭净80克。可与敌草隆、阿特拉津、2甲4氯等复配。剂型：可湿性粉剂。 莠去津（阿特拉津）：属于内吸传导型选择性茎叶兼土壤处理除草剂，可作：甘蔗、玉米、果园等作物防治马唐、牛筋草、日本草、胜红蓟等一年生禾本科杂草和阔叶杂草，对多年生杂草也有一定的抑制作用。每亩用莠去津57-95克。可与2甲4氯、敌草隆、莠灭净等复配。剂型：40%悬浮剂、50%可湿性粉剂。

定量分析方法案例(1)

案例1. 中国的消费函数 本案例以中国的收入与消费的总量数据为基础，建立中国消费函数，以说明定量分析方法所遵循的一般步骤。 一、理论或经验总结 凯恩斯的绝对收入假说：随着人们收入水平的增加，消费增加；但消费增加的幅度小于收入增加的幅度；收入与消费之间存在着稳定的函数关系。 从而有 )(Y f C = 线性形式： Y C 10ββ+= （101<=

三、数据收集与整理 有关中国的总量消费资料如下： 中国的GDP与总消费的一组数据（1990——2000，亿元） 中国的GDP与总消费的散点图如下：

四、估计模型 根据上述数据，运用OLS 进行参数估计，从而得到估计模型。回归结果如下： Y C *593.0141.0?+= Se 666.94 0.011 Stat t - 0.0002 53.33 Value p - 1.000 .000 9968.02=R ， Se of Regression = 924.56 五、检验模型 1. 经济意义检验： 0 < MPC = 0.593 < 1 2. 统计检验: 9968.02=R ，说明拟合优度非常高； Stat t -＝53.33，表明收入对消费的影响非常显著。 六、应用模型 1. 预测：中国2002年的GDP 为107514.2亿元，代入回归方程得到2002年总消费的估计值为63756.1亿元（2002年的实际总消费为62364.6亿元）。 2. 政策评价：由MPC ＝0.593，可以计算出财政支出乘数为： 46.211 =-= MPC m 从而，政府支出每增加1亿元人民币，GDP 增加大约2.46亿元。 进一步，还可计算对就业的影响等。

几种除草剂的使用

几种除草剂的使用 草甘膦使用有技巧 农户在使用草甘膦时常出现一些问题：一是药效差异很大；二是如何才能充份发挥草甘膦的除草剂效果；三是在使用草甘膦时对农作物的安全问题。 一、施用草甘膦除草剂时药效为何有差异 草甘膦是一种有机膦吸传导型灭生性除草剂，广泛应用于免耕田化学除草和林、果园的定向除草，能杀死地面生长的各种杂草，但对地下萌芽未出土的杂草无效。草甘膦对40多科杂草都有防效，包括单子叶、双子叶、一年生和多年生的草本杂草及灌木、藻类、蕨类等。 农户反映的草甘膦除草效果不一致问不外乎以下这几个原因： 一是耕作方式不同药效会有差异。使用草甘膦除草剂最好用于免耕播种。于作物播前1-3天喷药，为抢季节播种也可在喷后播种。播前用药因药物不与作物种子直接接触，不会影响作物种子发芽和幼苗生长，因而除草和抑草效果均优于翻耕。免耕没有将土壤里层的杂草种子翻到表土层，因而杂草种子难以发芽，一旦作物成长封行后，杂草种子和幼苗因见不到而不能萌发生长。因此草甘膦除草剂用于免耕地的除草效果就会好于翻耕地。 二是杂草不同生育期用药，药效会有差异。草甘膦是吸传导型除草剂，所以要在杂草生长最旺盛时用药。在时间上一般在3-10月，在植物学特性上，应以开花前用药最佳时期。一般来说一年生杂草有15厘米左右高度、多年生杂草有30厘米高度、6-8片叶时喷是最适宜的。不考虑杂草的生育时期，待杂草老化后再盲目喷药除草，当然就收不到理想的防治效果了。在作物行间除草，当作物植株较高与杂草存在一定的落差时，用药效果较好且安全。此时用草甘膦除草剂时作物因下部叶片已经老化，对药物的敏感度低，传导力差，因而药物对作物的影响很小。如玉米行间的除草，上架后的豆类、瓜类行间除草等都可以用这种方法。 三是喷施浓度不同药效会有差异。据调查，农户在用草甘膦时用药浓度不像其它农药一样有较严格的要求，随意性较大，加大用量或减少用量的现象时有发生。在确定用药浓度时一定要考虑杂草的类型。一般禾本科杂草对草甘膦较敏感，能被低剂量的药液杀死，而防除阔叶杂草时则要提高浓度；对一些多年生的根茎繁殖的恶性杂草则需要较高的浓度，杂草叶龄大、耐药力提高，相应的用药量也要提高。如防除果园杂草时，一年生禾本科杂草时可用10%草甘膦500-700克兑水30-40公斤；防除一年生阔叶杂草时药液用量应增加到750-1000克；防除多年生恶性杂草时，用药量应达到1250-1500克。但用药过量时会迅速杀死植物的传导组织，反而不利于药液吸收而降低药效，因此为了经济用药，应先用较低浓度把嫩草杀死，然后约10天后再用相应的浓度定向喷除恶性杂草。 二、如何充分发挥草甘膦的除草效果 首先草甘膦药液要大量地传导到杂草地下根茎组织，才能起到除草效果。这需要杂草有较多的叶片，在使用前若杂草面积小、光合作用不强则根部贮存的养分由下向上传导，此时用药则药液向下输入根部的量很少，起不到杀草效果。而杂草生长的中后期，光合作用强，光合产物由上往下传导，此时用药效果最好。因此使用草甘膦最重要一条就是要选定最佳用药时期。如用草甘膦防除玉米田杂草最好是在玉米苗高米下部有2-3片老残叶，草高已达10厘米时施药为最佳。 其次是要讲究环境条件。在24-25℃围，随着温度的升高杂草对草甘膦的吸收量增加一倍，因此大气温度高比气温低时用药效果好。空气相对湿度高可延长药液在植物表面的湿润时间有利于药物的传导。土壤干旱含水量少时不利于植物的新代，因而不利于药物在杂草中传导所以药效也下降。 再次关于草甘膦与其它除草剂混配的问题，有的农户想除多种草，为了节省用工，在使用草甘膦时任意加入其它除草剂，但其结果反而不好，因为有些除草剂是不能与草甘膦混配的，如二甲四氯、克无踪等速效型除草剂是不能与草甘膦混配使用的，以免杂草地上部分过早死亡，丧失了对草甘膦的吸传导功能，降低了草甘膦对地下杂草根茎的杀灭效果。但草甘膦中加入一些植物生长调节剂和辅剂可提高防效。 第四是选择最佳的施药方法。用药方法对草甘膦防除杂草很关键，因为在一定的浓度围浓度越高，喷雾器的雾滴越细，有利于杂草的吸收。在浓度相同的情况下用量越多则除草效果越好。在草甘膦中加入%的洗衣粉，或是每亩用量加入30克柴油均能增强药物的展布性、渗透性和粘着力，提高防效。

常用除草剂的使用方法

常用除草剂的使用方法

常用除草剂的使用方法 乙草胺 乙草胺内吸性酰胺类除草剂，是选择性芽前除草剂。可被植物幼芽吸收，单子叶植物通过芽鞘吸收，双子叶植物下胚轴吸收传导，必须在杂草出土前施药，有效成分在植物体内干扰核酸代谢及蛋白质合成，使幼芽、幼根停止生长，如果田间水分适宜幼芽末出土即被杀死，如果土壤水分少，杂草出土后，随土壤湿度增大杂草吸收药剂后而起作用，禾本科杂草至叶卷曲萎缩，其它叶皱缩，整株枯死。对马唐等禾本科杂草活性高，反枝苋敏感，对藜、马齿苋、龙葵等双子叶杂草有一定防效并抑制生长，活性比禾本科杂草低，对大豆菟丝子有良好防效，大豆等耐药性作物吸收乙草胺在体迅速代谢为无活性物质，正常使用对作物安全。 乙草胺是选择性芽前除草剂，适用柑橘、葡萄、果园等旱田作物芽前防除一年生禾本科杂

草及某些双子叶杂草、大豆菟丝子。制剂有90％禾耐斯乳油、50％乙草胺乳油、88％乙草胺乳油和20％乙草胺可湿性粉剂等。 敌草胺 敌草胺又名草胺、丙酰草胺，属低毒除草剂，对眼睛和皮肤有轻微刺激作用，在实验剂量中无致畸、致突变、致癌作用，对鱼类和水生动物毒性较低。 敌草胺为选择性芽前土壤处理剂，杂草根和芽鞘能吸收药液，使芽不能生长而死亡。敌草胺杀草谱较广，如稗草、马唐、狗尾草、野燕麦、千金子、看麦娘、早熟禾、雀稗等，也能杀许多重要的双子叶杂草，如藜、猪殃殃、繁缕、马齿苋等。 本品适用于茄科、十字花科、葫芦科、豆科、石蒜科作物田以及果、桑、茶园除草，对多年生杂草无效。敌草胺施用后混土的半衰期长达70天左右，持效期长，施药依次可解决杂草危害问题。

使用方法： 1、辣椒、番茄、茄子等作物田，可在作物播后苗前或移栽后，灌水或降雨后，土壤潮湿的情况下施药，100～150克／667m2，兑水50kg喷雾。 2、油菜、白菜、芥菜、菜花、萝卜等十字花科作物直播或移植田，可在播后苗前或移植后，土壤湿润情况下施药，100～120克／667m2，兑水50kg喷雾，也可拌潮湿细土150kg，均匀撒施。 3、大豆、花生及其他豆科作物，在播后苗前，100～150克／667m2，兑水50kg喷雾。 4、烟草苗床，可于播前喷雾，100～150克／667m2，本田可于烟草移植后施药，120～200克／667m2，兑水50kg，喷雾，土壤干旱时，可浅湿土3～5cm。

定量构效关系(QSAR)在新兽药研发中的应用

定量构效关系（QSAR）在新兽药研发中的应用 利用化合物定量构效关系（QSAR）方法研制新兽药，是今后药物研究开发的热点和重点。此稿介绍应用QSAR法通过化学的合成获得新药——鱼腥草素α-位衍生物、大蒜新素衍生物和水溶性氟苯尼考琥珀酸钠的方法原理，扩大了发展新药的思路，谨供阅览。 定量构效关系（Quantitative structure-activity relationship, QSAR）是在传统构效关系的基础上，以数学和统计学手段，研究化合物分子的理化性质参数或结构参数与其生物活性的定量关系。在药理学中，可利用化合物的理化性质参数或结构参数，结合物理化学中常用的经验方程推测化合物的药理活性，一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式，预测或解释有机小分子的药理活性，以及在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质。在药物设计中，可利用受体或药理作用靶位特点，结合化合物分子的量子化学参数或结构参数，通过经验方程设计新化合物结构，在体外模拟其生物活性，有目的的合成新药物分子。 1、定量构效关系（QSAR）的研究背景 1868年，A Crum-Brown等人提出了Crum-Brown方程，用化学结构的函数来表示化合物的生理活性，药物构效关系研究由定性研究发展到定量研究。随着技术和分子生物学、分子药理学的快速发展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的意义。 QSAR研究中涉及了多种经验方程。1962年，美国波蒙拿学院的Hansch提出了表示二维定量关系的Hansch方程。1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性。1979年，Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”；1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”；1988年Cramer等人提出了“比较分子场方法”（CoMFA）。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域，成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法；1990年代，又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法。1997年，Hopfinger引入了4D-QSAR的概念[1]。2002年，Vendani和Dobler[2-4]提出了5D-QSAR的概念。4D-QSAR 、5D-QSAR模型验证能力与3D-QSAR虽有一定优越性，但由于考虑的受体结果因素过多，所以2D-QSAR、3D-QSAR方法依然在药物定量构效关系研究方面占据重要的地位。 结构参数是构成定量构效关系的要素之一，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等。 活性参数是构成定量构效关系的另一大要素，人们根据研究的体系选择不同的活性参 数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型，活性参数在定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。 2、定量构效关系（QSAR）在兽药研发中的应用 笔者课题组先后利用QSAR方法设计研究了多种新的兽用药物，包括鱼腥草素α-位衍生物、大蒜新素衍生物、氟苯尼考琥珀酸钠、苦参碱磺酸钠等。 2.1鱼腥草素α-位衍生物 1