前药的药代动力学研究进展_朱胤慈

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综述与讲座

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中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办ＣＮ　３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ　１００９－２５０１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ２０１２Ｄｅｃ；１７（１２）：１４３３－１４４０

２０１２－０４－１９收稿　２０１２－０７－

２６修回“十一五”重大新药创制科技重大专项资助（２００９ＺＸ０９３０４－００１

），中央高校基本科研业务费专项资助（ＪＫＰ２００９００７）朱胤慈，女，硕士研究生，研究方向：药物代谢动力学。Ｔｅｌ：１３６０１５８９０５１　Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｕｙｃ０８１２＠１６３．ｃｏｍ孙建国，通信作者，男，副教授，研究方向：药物代谢动力学。Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｇｓｕｎ＿ｃｐｕｃｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ王广基，通信作者，男，教授，研究方向：药物代谢动力学。Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｕａｎｇｊｉｗａｎｇ

＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ前药的药代动力学研究进展

朱胤慈，孙建国，彭英，王广基

中国药科大学药物代谢动力学重点实验室，南京２１０００９，江苏

摘要　前药是自身无活性，在体内经生物转化后释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药设计已成为改善药物的一些不良性质如水溶性低、生物利用度差、半衰期太短及缺乏理想的靶向性等的一种重要手段。然而如何从药物代谢动力学角度评价前药尚缺乏统一的标准。本文对近年来前药的药代动力学研究状况进行了概括总结，并提出如何从吸收、分布、代谢和排泄角度对前药的药代动力学性质进行全面评价。关键词　前药；药物代谢动力学；转化中图分类号：Ｒ９６９．１文献标识码：Ａ

文章编号：１００９－２５０１（２０１２）１２－１４３３－

０８普通药物在成药过程中的局限性可以归结为三个方面的问题：

水溶性差，脂溶性差，不良的味道，

组织或黏膜刺激性等药剂学不良性质；生物利用度低，半衰期短，首过效应强和体内表观分布容积大等药代动力学不良性质；缺乏理想的组织或器官靶向性从而引起广泛的毒性等药效学不良性

质［１］

。前药是在给药后经体内化学或酶代谢，能

释放出有药效活性或原药的化合物

［２］

。它是将原

药与载体经化学键或其它方式连接，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内被激活释放出原药而发挥其药效作用。因此前药设计作为改善上述药物不良性质的一种重要手段越来越受到

药物开发工作者的重视［

３］

。据保守统计，在德国上市的药品中原药所占

的比例为６．９％［４］

。目前上市的血管紧张素转化

酶抑制剂，β

－内酰胺类抗生素和抗病毒类药物中多数是前药［

５］

。前药已成为提高药物吸收程度，增强靶向作用从而达到理想的治疗效果的重要手段。大约有１／３在药效学上有很好作用的研发药物由于吸收或分布性质不佳等因素而被淘汰，在现今新药研发投资大、风险高的情况下，前药的研究因而备受关注。

经典前药设计一般通过在母体药物的基础上键合小分子如脂肪酸或醇、

氨基酸或多肽、磷酸基等以增加母体药物的水溶性或脂溶性，增强小肠被动转运或减少代谢来提高药物的吸收。水溶性差的药物经过修饰形成具有带电基团或亲水基团的前药如磷酸酯类前药、氨基酸酯类前药、聚乙

烯－乙二醇共聚物前药等［１，６］

；很多羧酸型的药物

经过酯化修饰后形成的前药的脂溶性增加，从而

提高了药物的生物利用度［５］；而将母体药物中容

易被代谢的基团通过适当的修饰加以保护后则可

以减缓代谢，改善药物的药代动力学特征［

１］

。随着载体技术的不断发展，前药的载体从最初简单的化学小分子到后来的特异靶向性载体（如１，４－二氢－Ｎ－甲基烟酸酯的脑靶向、糖苷酶的结肠靶向性等）

的出现，再到依据抗原导向和基因导向前药的应用，前药得到了突飞猛进的发展［

７－１０

］。前药作为一个全新合成的化合物需对其制剂性质，药理作用，药代动力学性质，药效作用以及

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可能产生的毒性反应进行全面的评估。目前我国对前药的药代动力学性质评价方面尚缺乏统一的标准，刘昌孝院士主编的《实用药物动力学》一书对前体药物的药物动力学进行了较系统的阐述［１１］，本文重点综述了近年来前药的药代动力学研究现状，并针对前药的不同化学特性提出如何从药代动力学角度对前药进行系统完整的评价。

１　前药的药代动力学研究

前药在体内转化成活性成分的速度和程度是其发挥药效作用的关键。对于不同类别的前药，首先必须进行二个方面的研究。一是前药的稳定性研究，包括前药的化学稳定性和代谢稳定性研究两部分。前药的化学稳定性研究即考察前药在不同ｐＨ值缓冲液（如人工肠液或胃液）中的稳定性；而前药的代谢稳定性研究即为前药转化为原药的研究，包括转化过程中涉及的代谢酶及转化速率研究。例如许多前药是经由血浆或组织中的酯酶如碱性磷酸酯酶、羧酸酯酶等水解为原药后发挥作用，因而对前药在不同种属间血浆和组织中稳定性的考证成为研究这类前药代谢性质的一个重要方面。一般来说磷酸酯类前药稳定性较好，在体内经由肝肠中的磷酸酯酶水解后迅速转化为原药，并且磷酸酯类前药在不同的临床前物种间的水解速率近似；而对于经由羧酸酯酶水解的前药，由于羧酸酯酶在啮齿类动物血浆中含量较高，因而此类前药在不同种属间会表现出明显的水解速率差异［１２－１３］。由于种属差异的存在，前药在不同种属体内的转化速率可能存在很大的差别，而临床前药代动力学结果可能不能反映人体的药代动力学特性，因此采用体外模型进行前药的人体药代动力学特性预测至关重要。常采用的预测前药吸收的体外模型有：（１）Ｃａｃｏ－２细胞模型；（２）体外肠微粒体、肠Ｓ９温孵系统；（３）人源化的在体动物模型。建议考察前药在小鼠、大鼠、犬、猴、人的血浆，肝Ｓ９，Ｃａｃｏ－２细胞中的稳定性，有条件的情况下可考察不同种属的肠、肾、肺等血流丰富组织的Ｓ９稳定性。二是对于不同给药方式的前药，应在临床前整体动物试验水平上尽可能同时进行血管内给予原药的试验，提供前药给药后体内原药的绝对生物利用度；并且为了证明前药的药效、药剂或药代动力学性质确实优

于原药，在试验设计上应尽可能提供原药对照组的药代动力学参数，即给出与前药等摩尔剂量的原药给药后原药在体内的吸收和排泄情况，与前药给药后原药在体内的相应参数进行比较。

在此前提下，以前药在体内的转化情况为依据将前药如下分类，并对不同类别的前药需关注哪些方面的研究进行论述。

２　不同类别的前药的药代动力学性质研究

２．１　在体内迅速完全转化为原药的前药的药代动力学性质研究　加巴喷丁（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）临床用于治疗癫痫、带状疱疹神经痛等，但由于其吸收过程受小肠上端的低容量转运体的制约导致加巴喷丁在不同个体之间的体内暴露量存在着较大的变异性及不可预测性。ＸＰ１３５１２是新合成的加巴喷丁的消旋体前药，口服给药后可被广泛存在于肠道内的多种高容量养分转运体（如单羧酸酯转运体－１，钠依赖的多维生素转运体等）主动吸收后经主要存在于肠细胞中的非特异性酯酶水解迅速转化为加巴喷丁［１４］。体外稳定性试验显示ＸＰ１３５１２在３７℃、ｐＨ２～８的缓冲液中一小时内基本稳定；前药ＸＰ１３５１２在人血浆中的转化速率较慢，在人胰液和Ｃａｃｏ－２细胞中转化速率适中，在大鼠血浆、肝脏和人肝中的转化速率较快［１４］。由于ＸＰ１３５１２被广泛存在于肠道中的多种转运体主动吸收并经由酯酶的水解作用迅速转化为加巴喷丁，因而在大鼠、猴和人体口服给予ＸＰ１３５１２后血浆中均检测不到前药［１４，１６］。等摩尔口服给予ＸＰ１３５１２速效释放胶囊制剂后人体内加巴喷丁的ＡＵＣ和剂量之间呈现出线性动力学特征，ＸＰ１３５１２速效释放胶囊给药后加巴喷丁在人体内的暴露量（ＡＵＣ和Ｃｍａｘ）均高于等摩尔剂量给予加巴喷丁后的对应值，人体口服生物利用度显著提高。因而同加巴喷丁相比，有着良好的药代动力学性质的前药ＸＰ１３５１２在人体内有着更加理想的吸收过程，可减少不同个体间的变异性，为临床减少用药次数进而提高病人的治疗顺应性提供了可能［１４］。

血管内皮生长因子抑制剂Ｂｒｉｖａｎｉｂ由于其自身在水溶液中的溶解度有限，药物溶出速率成为影响高剂量给药时吸收的主要因素，且体内暴露量的增加比例低于与剂量的增加。研究者为了

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克服这些问题开发了其丙氨酸酯前药，前药经体内的非特异性酯酶水解为原药Ｂｒｉｖａｎｉｂ，由于啮齿类动物的血浆中含有较高浓度的非特异性酯酶，因而Ｂｒｉｖａｎｉｂ前药在小鼠和大鼠血浆中的半衰期短、稳定性差，而在狗、猴和人血浆中半衰期较长；进一步体外试验表明Ｂｒｉｖａｎｉｂ的丙氨酸酯前药在人肝微粒体、人肝Ｓ９和人肠Ｓ９中可以迅速水解为原药Ｂｒｉｖａｎｉｂ，半衰期不到１０ｍｉｎ，提示Ｂｒｉｖａｎｉｂ的丙氨酸酯前药在体内不会产生有效的循环浓度。而接下来的体内试验结果表明给予Ｂｒｉｖａｎｉｂ的丙氨酸酯前药的水溶性口服制剂后，前药在体内迅速并完全水解为Ｂｒｉｖａｎｉｂ，血浆中几乎检测不到原药，Ｂｒｉｖａｎｉｂ在体内的暴露量随前药给药剂量的增加而成比例，因而口服生物利用度也随之提高（口服给予Ｂｒｉｖａｎｉｂ后在小鼠、大鼠、比格犬和猴中的生物利用度分别为８８％，２５％，２２％，６８％；口服给予Ｂｒｉｖｉｎｉｂ丙氨酸酯前药后等剂量换算Ｂｒｉｖａｎｉｂ在上述四种动物体内的生物利用度分别为８０％，５５％，５２％和９７％）［１７］。前药在体内完全转化为Ｂｒｉｖａｎｉｂ后主要以Ｂｒｉｖａｎｉｂ经由粪便排泄；Ｂｒｉｖａｎｉｂ经体内多种酶的代谢生成多种代谢产物，并且代谢产物所占比例较高［１８－１９］。临床试验显示Ｂｒｉｖａｎｉｂ的丙氨酸酯前药具有良好的抗肿瘤活性及较好的安全性［２０－２１］。

ＨＩＶ蛋白酶抑制剂安泼那韦具有相对理想的吸收性质，但其在临床中的给药方案（一天二次，每次８粒胶囊）却会给某些病人带来一定的用药负担。福沙那韦作为ＨＩＶ蛋白酶抑制剂安泼那韦的磷酸酯前药，其水溶性提高了１０倍以上，口服给药后在肠上皮细胞经由碱性磷酸酯酶的水解快速完全转化为安泼那韦，仅有微量的福沙那韦参与到体循环过程中［２２－２４］。在健康受试者中等摩尔单剂量口服给予福沙那韦和安泼那韦胶囊后安泼那韦在体内的暴露量生物等效，但福沙那韦在体内的吸收过程不受食物的影响。与安泼那韦的给药方案相比，临床中福沙那韦的给药方案（一天二次，每次４片）更加简便，可以提高病人的治疗顺应性和依从性［２５］。

其他可在体内完全转化为原药的前药还有苯妥英的磷酸酯前药磷苯妥英［２６］，大黄酸的前药双醋瑞因［２７］，阿德福韦的二匹伏酯前药阿的福韦［２８－２９］等。

此类药物涵盖不同类别的前药，但其共同点为通常在体内迅速并完全水解为原药，前药自身在系统循环过程中的浓度很低，因而前药给药后与原药制剂有着相同的体内物质基础，前药的后续体内过程即为原药的吸收分布代谢排泄过程，未见前药所生成的特异性代谢产物，因而在药效作用、制剂方面或是药代动力学性质得到改善的同时产生新毒性的可能性很小，所以对此类前药的药代动力学研究集中在原药的吸收、分布、代谢和排泄上。

２．２　在体内部分转化为原药的前药的药代动力学性质研究　此类前药在体内仅部分转化为原药，因而前药自身在体内具有一定的暴露量，除对原药进行研究外，前药的药代动力学性质同样需要得到关注。现以这类前药在体内的代谢情况为依据将其分为如下二类。

２．２．１　在体内以原药为主要代谢产物的部分转化的前药的药代动力学性质研究　抗真菌药氟康唑由于自身存在给药方案带来的不便因而被开发成磷酸酯化前药膦氟康唑，前药膦氟康唑给药后在体内碱性磷酸酯酶的水解作用下转化为氟康唑，多数受试者给药后５ｍｉｎ血浆中即可检测到氟康唑。体外试验表明膦氟康唑不具有抗真菌活性，需在体内代谢转化为氟康唑后发挥药效。在所给予的前药剂量范围内，氟康唑在人体内的暴露量（ＡＵＣ和Ｃｍａｘ）为剂量依赖性，呈现出线性动力学特征，消除半衰期ｔ１／２为３２．２～３７．６ｈ；与此同时前药膦氟康唑在人体内的消除半衰期远快于原药，为１．５～２．５ｈ，多数受试者给药后１６ｈ血浆中基本检测不到膦氟康唑。此外，前药膦氟康唑血浆蛋白结合率较高（１０μｇ／ｍＬ时结合率为９８％），随着膦氟康唑浓度的增加血浆蛋白结合率降低（２００μｇ／ｍＬ时结合率为７８％），可能是由药物与蛋白结合达到饱和所致。虽然仅有少量的膦氟康唑经尿液排泄（小于给药剂量的４％），但其排泄分数随着剂量的增加而增加。膦氟康唑高剂量时人体的分布容积与胞外容积（０．２Ｌ／ｋｇ）相近，提示由于其自身具有的高极性导致膦氟康唑无法穿过细胞膜分布到组织中。临床试验表明给予５０～２０００ｍｇ剂量范围的膦氟康唑静脉制剂后，无临床不良反应报告，受试者耐受性良好［３０］。

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奥塞米韦是流感病毒神经氨酶选择性抑制剂奥塞米韦羧化物的乙酸酯前药，口服给药后奥塞米韦迅速经胃肠道吸收后经体内酯酶水解，约８０％的奥塞米韦转化为奥塞米韦羧化物参与到体内循环过程中。单剂量口服给予健康受试者奥塞米韦３０ｍｉｎ后血浆中可以检测到奥塞米韦羧化物，其在人体内的达峰时间为２～３ｈ，消除半衰期为６～１０ｈ；相比之下奥塞米韦在人体内消除较快，消除半衰期为１～３ｈ，并且奥塞米韦在人体内的暴露量显著低于奥塞米韦羧化物［奥塞米韦的峰浓度为（１１１±３４）μｇ／Ｌ，ＡＵＣ为（２５３±６２）μｇ·ｈ·Ｌ－１；奥塞米韦羧化物的峰浓度为（４５６±６７）μｇ·ｈ·Ｌ－１，ＡＵＣ为（５４３６±１２９２）μｇ·ｈ·Ｌ－１］。奥塞米韦的血浆蛋白结合率约为４２％，人体内除奥塞米韦羧化物外未检测到其他代谢物；体外试验表明奥塞米韦和奥塞米韦羧化物与ＣＹＰ４５０酶、葡萄糖醛酸转移酶无药物相互作用。奥塞米韦主要经由肾脏排泄，尿液中羧化物占６０～７０％，奥塞米韦所占比例小于５％；粪便排泄量不到口服给药剂量的２０％，其中奥塞米韦和羧化物各占５０％。临床试验表明奥塞米韦耐受性良好，无严重不良反应，仅在高剂量时出现短暂性的胃肠不适症状［３１］。

抗丙型肝炎病毒药２＇－Ｃ－甲基胞苷自身的口服生物利用度低，其３＇－Ｏ－Ｌ－缬氨酸酯化前药Ｖａ－ｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ主要经酯酶的水解作用转化为２＇－Ｃ－甲基胞苷，由于不同组织中酯酶的含量和活性存在不同，因而前药在不同组织中的转化速率有所差异：Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ在人血浆和全血中的转化半衰期分别为１３０和４０ｍｉｎ，在人肝胞浆和Ｓ９中１ｈ内约３０％的Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ转化为２＇－Ｃ－甲基胞苷。口服给予大鼠Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ后前药Ｖａ－ｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ的达峰时间为０．５～１ｈ，峰浓度为３．６２μｇ／ｍＬ，消除半衰期为０．６４ｈ，给药后１２ｈ血浆中检测不到前药；活性代谢物２＇－Ｃ－甲基胞苷在给药后１～２ｈ后达到峰浓度（６．１２μｇ／ｍＬ），消除半衰期为７．１ｈ，消除速率远低于前药，并且２＇－Ｃ－甲基胞苷的血药浓度－时间曲线下面积ＡＵＣ值（３０．０μｇ·ｈ·Ｌ－１）为前药Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ的ＡＵＣ值（８．９５μｇ·ｈ·Ｌ－１）３倍多。前药Ｖａｌｏ－ｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ和原药２＇－Ｃ－甲基胞苷均为低蛋白结合药物，与大鼠血浆蛋白的结合率分别为７％和５％。口服给予大鼠放射性同位素标记的前药Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ后得到的代谢物数据显示粪便为排泄的主要途径（检测到的放射性占给药剂量的６３．５％），其次为尿液排泄（占给药剂量的３１．９％）［３２］。

神经氨酶抑制剂Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ的辛酰酯化前药ＣＳ－８９５８经水解酶如羧酸酯酶水解后释放出原药Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ发挥药效作用。单剂量给予健康受试者ＣＳ－８９５８吸入制剂后，前药ＣＳ－８９５８在各个给药浓度时的暴露量（ＡＵＣ值和Ｃｍａｘ）均高于原药Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ，但原药的消除半衰期远长于前药。人体给药后１４４ｈ收集的尿液中前药ＣＳ－８９５８占给药剂量的２．３％～３．６％，原药Ｌａｎｉ－ｎａｍｉｖｉｒ所占比例为１０．７％～１４．６％。体外试验显示前药ＣＳ－８９５８和原药Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ的人血浆蛋白结合率分别为６７％和不到０．１％。临床试验表明前药ＣＳ－８９５８的耐受性良好，无严重不良反应发生［１７］。大鼠给予前药后１ｈ血浆中除前药和原药外未见其他代谢产物，仅在气管和肺部检测到少量代谢产物（前药的二个酰基化产物）［３３－３４］。

这类前药在体内除了转化为原药外并不存在其他的代谢途径，因此未见前药所生成的特异性代谢产物。但由于前药在体内仅部分转化为原药，前药自身在体内具有一定的暴露量，因而除原药外同样需对前药的体内药代动力学性质予以关注，对其在体内暴露量可能引起的有效性及毒性变化、药物相互作用进行评估。

体外研究应关注的内容：

（１）蛋白结合率：一般情况下，只有游离型药物才能通过脂膜向组织扩散，被肾小管滤过或被肝脏代谢，因此药物与蛋白的结合会明显影响其分布与消除的动力学过程，并降低药物在靶部位的作用强度，因而在体外采用平衡透析法、超过滤法等实验手段研究前药和原药与不同种属血浆蛋白的结合情况显得十分的必要。对蛋白结合率高于９０％的药物，则应考察临床上可能合用的高蛋白结合率药物对所研究药物蛋白结合率的影响。例如氟康唑的前药膦氟康唑与人血浆蛋白的结合率为７８％～９８％［３０］，属于高血浆蛋白结合药物，因此对此类前药在临床应用过程中可能产生的药物间血浆蛋白结合相互作用需予以重视。

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（２）对代谢酶的影响：主要比较前药和原药对药物代谢酶活性的影响，特别是对细胞色素Ｐ４５０同工酶的诱导或抑制作用。在临床前阶段可以采用底物法观察对动物和人肝微粒体Ｐ４５０酶的抑制作用。

体内研究应考察的内容：

除了给出与前药等摩尔剂量的原药给药后原药在体内的吸收和排泄情况与将前药给药后原药在体内的相应参数进行比较外，应选用大鼠或小鼠进行组织分布试验或采用放射性同位素标记前药的手段考察前药和原药在体内的分布情况，特别是药物浓度高、蓄积时间长的组织和器官及在药效或毒性靶器官的分布（如抗肿瘤药物广泛存在的造血系统毒性，应考察在骨髓的分布）。２．２．２　在体内可生成多种代谢产物（包括原药）的部分转化的前药的药代动力学性质研究　抗血小板前药普拉格雷和氯吡格雷经过酶的水解氧化作用转变成为具有药理活性的代谢物从而发挥其抗血小板聚集活性。普拉格雷首先经酯酶迅速水解为其硫代内酯中间体，然后硫代内酯中间体主要经由ＣＹＰ２Ｂ６和ＣＹＰ３Ａ４的氧化代谢后转化为活性代谢物Ｒ－１３８７２７；氯吡格雷则首先经ＣＹＰ１１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６和ＣＹＰ２Ｃ１９氧化为其硫代内酯中间体，然后其硫代内酯中间体再通过ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９和ＣＹＰ３Ａ４的作用生成活性代谢物［３５］。然而普拉格雷和氯吡格雷在体内除了被代谢为活性物质外，还可以经由多种其他代谢途径生成不同的代谢产物，如普拉格雷的硫代内酯中间体可以生成包括活性代谢物在内的含巯基的代谢物［３６－３７］，氯吡格雷自身可以被人肝羧酸酯酶水解为氯吡格雷酸，虽然氯吡格雷酸在体内不具有药理活性，但氯吡格雷的酯酶水解作用却是其主要代谢途径［３５］。因而在对此类药物进行研究时，除了关注其体内活性物质外，需对比例较大的非活性代谢物如氯吡格雷酸在体内的暴露量和可能引起的毒副作用进行研究。

抗凝血药美拉加群的前药Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ可以克服美拉加群的低口服生物利用度及吸收存在较大变异的不足，前药Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ需二步水解反应转变为活性物质美拉加群，因此生成二个代谢中间体－乙基美拉加群和羟基美拉加群［３８］。单剂量口服给予健康受试者前药Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ后

除较高浓度的美拉加群外，血浆中可以检测到前药Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ及少量的代谢中间体乙基美拉加群和羟基美拉加群，但与活性物质美拉加群相比后三者在体内的消除半衰期短很多。人体尿液排泄数据显示美拉加群为尿液中主要的化合物（约占给药剂量的１５．９％），前药Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ、乙基美拉加群及羟基美拉加群所占比例分别为２．１％、１．２％和１．５％。临床试验表明前药Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ的耐受性良好，不良反应发生率较低［３９］。

这类前药在体内除了转化为原药外，同时存在着其它的代谢途径，有特异性的代谢产物生成，因而除了关注在体内具有一定暴露量的前药的药代动力学性质外（吸收、消除、蛋白结合率等），同样需对其在体内可能经由其他途径产生的新的代谢产物进行结构和毒性研究，例如可采用体外肝微粒体模型进行前药和原药代谢差异的比较。当有多种迹象提示可能存在有较强活性或含量较高的代谢产物时，则应尽早开展活性代谢产物的研究。

３　总结与展望

在前药的研究过程中药学工作者面临着诸多的挑战，比如前药的合成与选择，物理化学性质与药代动力学性质研究以及潜在毒性的评估等［４０－４３］。前药在体内虽然转化为原药发挥作用，由于存在转化速度和程度的影响，在体内的药代动力学特征有可能发生显著的改变，如生物利用度、吸收速度、分布、排泄和代谢等与原药有较大不同，因而在新药开发过程中不能单纯地以原药的特性来推测前药的药代和药效特性。例如大黄酸在动物体内药代动力学研究表明其吸收有待提高［４４］，经结构改造后得到的甲酸酯和乙酸酯前药大鼠给药后在体内虽然完全转化为大黄酸，但与同等剂量给予大黄酸的对照组相比，大黄酸在体内的吸收速度和程度下降，从而导致生物利用度显著降低，提示对大黄酸成酯化的这一前药策略并不能达到理想的药代和药剂性质［４５］，但其乙酰化前药双醋瑞因则具有良好的药代动力学特性［４６］，提示不同的前药策略表现在药代动力学特性上结果迥异。

在对已成药的前药进行药代动力学性质研究

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时，除了基础的原药药代动力学性质研究、前药转化为原药的代谢酶和转化速率研究以及前药给药后原药的药代动力学参数比较外，对在体内存在着不同转化情况的前药尚需进行其他方面的研究，如图１所示。特别是对于在体内不能完全转化为原药的前药，前药自身在动物或人体内的暴露量（ＡＵＣ和Ｃｍａｘ）、消除快慢、排泄途径及组织中的特异性分布都可能会产生新的毒副作用；前药代谢过程中是否会出现新的代谢产物同样对其安全性提出了新的挑战；而前药与血浆蛋白的高结合率、与代谢酶和转运体之间存在的相互作用则可能引起临床中药物合用时的不良反应。因此必须对前药的各方面药代动力学性质进行全面评估，从而为其在临床中的安全使用提供依据和保障

。

图１　体内不同转化类型的前药的药代动力学研究内容

参考文献

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ｐｏｏｒｌｙ　ｐｅｒｍｅａｂｌｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｄｉｓ－

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［１０］Ｗｕ　ＫＭ．Ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｒｅｇｕｌａ－ｔｏｒｙ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００９，２

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［１２］Ｒａｕｔｉｏ　Ｊ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ　Ｈ，Ｈｅｉｍｂａｃｈ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔ

Ｒｅｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ，２００８，７（３）：２５５－２７０．

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［１４］Ｃｕｎｄｙ　ＫＣ，Ｓａｓｔｒｙ　Ｓ，Ｌｕｏ　Ｗ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｈａｒ－ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ＸＰ１３５１２，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄ　ｐｒｏ－

ｄｒｕｇ　ｏｆ　Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，４８（１２）：１３７８－１３８８．

［１５］Ｃｕｎｄｙ　ＫＣ，Ｂｒａｎｃｈ　Ｒ，Ｃｈｅｒｎｏｖ－Ｒｏｇａｎ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．ＸＰ１３５１２［（±）－１－（［（α－ｌｓｏｂｕｔａｎｏｙｌｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒ－

ｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏｍｅｔｇｙｌ）－１－ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ　Ａｃｅｔｉｃ　Ａｃｉｄ］，ａ

ｎｏｖｅｌ　Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ　ｐｒｏｄｒｕｇ：Ⅰ．Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｔｏ　Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，ａｎｄ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｂｙ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｏｌｕｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ

Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ，２００４，３１１（１）：３１５－３２３．

［１６］Ｃｕｎｄｙ　ＫＣ，Ａｎｎａｍａｌａｉ　Ｔ，Ｂｕ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．ＸＰ１３５１２［（±）－１－（［（α－ｌｓｏｂｕｔａｎｏｙｌｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉ－

ｎｏｍｅｔｇｙｌ）－１－ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ　Ａｃｅｔｉｃ　Ａｃｉｄ］，ａ　ｎｏｖｅｌ

Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ　ｐｒｏｄｒｕｇ：Ⅱ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｏｒａｌ　ｂｉｏａｖａｉｌ－

ａｂｉｌｉｔｙ，ｄｏｓｅ　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ，ａｎｄ　ｃｏｌｏｎｉｃ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ

ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ａｎｄ　ｍｏｎｋｅｙｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ，２００４，３１１（１）：３２４－３３３．［１７］Ｍａｒａｔｈｅ　ＰＨ，Ｋａｍａｔｈ　ＡＶ，Ｚｈａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆｂｒｉｖａｎｉｂ（ＢＭＳ－５４０２１５），ａｐｏｔｅｎｔ　ＶＥＧＦＲ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｎｄ　ｉｔｓ　ａｌａｎｉｎｅ　ｅｓｔｅｒ　ｐｒｏｄｒｕｇ　ｂｒｉｖａｎｉｂ　ａｌａｎｉｎａｔｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，６５（１）：５５－

６６．

［１８］Ｇｏｎｇ　Ｊ，Ｇａｎ　Ｊ，Ｃａｃｅｒｅｓ－Ｃｏｒｔｅｓ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ［１４Ｃ］Ｂｒｉｖａｎｉｂ　Ａｌａｎｉｎａｔｅ　ａｆｔｅｒ　ｏ－

ｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｒａｔｓ，ｍｏｎｋｅｙｓ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎｓ

［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｐｏ，２０１１，３９（５）：８９１－９０３．［１９］Ｍｅｋｈａｉｌ　Ｔ，Ｍａｓｓｏｎ　Ｅ，Ｆｉｓｃｈｅｒ　ＢＳ，ｅｔ　ａｌ．Ｍｅｔａｂｏ－ｌｉｓｍ，ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｏｒａｌＢｒｉｖａｎｉｂ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｓｏｌ－

ｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｐｏ，２０１０，３８（１１）：１９６２－１９６６．

［２０］Ｊｏｎｋｅｒ　ＤＪ，Ｒｏｓｅｎ　ＬＳ，Ｓａｗｙｅｒ　ＭＢ，ｅｔ　ａｌ．Ａ　ｐｈａｓｅⅠｓｔｕｄｙ　ｔｏ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｔｈｅ　ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　ａ　ｄｕａｌ　ＶＥＧＦＲ　ａｎｄ　ＦＧＦＲ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｂｒｉｖａｎｉｂ，ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｏｒ

ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２２

（６）：１４１３－１４１９．

［２１］Ｐａｒｋ　ＪＷ，Ｆｉｎｎ　ＲＳ，Ｋｉｍ　ＪＳ，ｅｔ　ａｌ．ＰｈａｓｅⅡ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｂｒｉｖａｎｉｂ　ａｓ　ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａ－

ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１１，１７（７）：１９７３－１９８３．

［２２］Ｃｈａｐｍａｎ　ＴＭ，Ｐｌｏｋｅｒ　ＧＬ，Ｐｅｒｒｙ　ＣＭ．Ｆｏｓａｍｐｒｅｎａ－

ｖｉｒ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎ－

ｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ－ｎａｉｖｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＩＶ　ｉｎｆｅｃ－

ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２００４，６４（１８）：２１０１－２１２４．

［２３］Ｗｉｒｅ　ＭＢ，Ｓｈｅｌｔｏｎ　ＭＪ，Ｓｔｕｄｅｎｂｅｒｇ　Ｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ－

ｐｒｅｎａｖｉｒ　ｐｒｏｄｒｕｇ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００６，４５（２）：１３７－１６８．

［２４］Ｆｕｒｆｉｎｅ　ＥＳ，Ｂａｋｅｒ　ＣＴ，Ｈａｌｅ　ＭＲ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ＧＷ４３３９０８，ａ　ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｒｏｄｒｕｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉ－

ｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ［Ｊ］．Ａｎ－

ｔｉｍｉｃｒｏｂ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４，４８（３）：７９１－

７９８．

［２５］Ｆａｌｃｏｚ　Ｃ，Ｊｅｎｋｉｎｓ　ＪＭ，Ｂｙｅ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ－ｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ＧＷ４３３９０８，ａｐｒｏｄｒｕｇ　ｏｆ　Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ，ｉｎ

ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，４２（８）：８８７－８９８．

［２６］Ｂｒｏｗｎｅ　ＴＲ，Ｋｕｇｌｅｒ　ＡＲ，Ｅｌｄｏｎ　ＭＡ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ－ｇｙ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ［Ｊ］．Ｎｅｕ－

ｒｏｌｏｇｙ，１９９６，４６（６）：Ｓ３－Ｓ７．

［２７］Ｍａｈａｊａｎ　Ａ，Ｓｉｎｇｈ　Ｋ，Ｔａｎｄｏｎ　ＶＲ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｉａｃｅｒｅ－ｉｎ：ａ　ｎｅｗ　ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　ｓｌｏｗ　ａｃｔｉｎｇ　ｄｒｕｇ　ｆｏｒ　ｏｓｔｅｏａｒ－

ｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００６，８（３）：１７３－１７５．［２８］Ｂａｒｄｉｔｃｈ－Ｃｒｏｖｏ　Ｐ，Ｔｏｏｌｅ　Ｊ，Ｈｅｎｄｒｉｘ　ＣＷ，ｅｔ　ａｌ．Ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）ａｃｔｉｖｉ－

ｔｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ａｄｅｆｏｖｉｒ　Ｄｉｐｉｖ－

ｏｘｉｌ（９－［２－（ｂｉｓ－ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅ－

ｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）ｉｎ　ＨＩＶ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ，１９９７，１７６（２）：４０６－４１３．

［２９］Ｑａｑｉｓｈ　ＲＢ，Ｍａｔｔｅｓ　ＫＡ，Ｒｉｔｃｈｉｅ　ＤＪ．Ａｄｅｆｏｖｉｒ　Ｄｉｐ－ｉｖｏｘｉｌ：ａ　ｎｅｗ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ

Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｔｈｅｒ，２００３，２５

（１２）：３０８４－３０９９．

［３０］Ｓｏｂｕｅ　Ｓ，Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ　Ｋ，Ｓｈｉｍａｔａｎｉ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｆｏｓｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ　ａｆｔｅｒ　ｓｉｎｇｌｅｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｂｏｌｕｓ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，４４（３）：２８４－２９２．

［３１］Ｈｅ　Ｇ，Ｍａｓｓａｒｅｌｌａ　Ｊ，Ｗａｒｄ　Ｐ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉ－ｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｒｕｇ　Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅ－

ｔａｂｏｌｉｔｅ　Ｒｏ　６４－０８０２［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，１９９９，３７（６）：４７１－４８４．

［３２］Ｐｉｅｒｒａ　Ｃ，Ａｍａｄｏｒ　Ａ，Ｂｅｎｚａｒｉａ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ（ＮＭ２８３），ａｎ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｐｒｏｄｒｕｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉ－ＨＣＶ　ａｇｅｎｔ２′－Ｃ－Ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２００６，４９

（２２）：６６１４－６６２０．

［３３］Ｉｓｈｉｚｕｋａ　Ｈ，Ｙｏｓｈｉｂａ　Ｓ，Ｏｋａｂｅ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｌａｎｉｎａｍｉｖｉｒ，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｌｏｎｇ－ａｃｔ－

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９

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１

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中国临床药理学与治疗学２０１２Ｄｅｃ；１７（１２）

ｉｎｇ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｆｔｅｒ　ｓｉｎｇｌｅ　ａｎｄ　ｍｕｌｔｉ－

ｐｌｅ　ｉｎｈａｌｅｄ　ｄｏｓｅｓ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｐｒｏｄｒｕｇ，ＣＳ－８９５８，ｉｎ

ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，５０（１１）：１３１９－１３２９．

［３４］Ｋｏｙａｍａ　Ｋ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｍ，Ｎａｋａｉ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＣＳ－８９５８，ａ　ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ

ｐｒｏｄｒｕｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｏｖｅｌ　ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｌａｎｉ－

ｎａｍｉｖｉｒ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２０１０，４０（３）：２０７

－２１６．

［３５］Ｈａｇｉｈａｒａ　Ｋ，Ｋａｚｕｉ　Ｍ，Ｉｋｅｎａｇａ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉ－ｓｏｎ　ｏｆ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｉｏｌａｃｔｏｎｅｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏ－

ｌｉｔｅｓ　ｏｆ　ｐｒａｓｕｇｒｅｌ　ａｎｄ　ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ａｎｄ　ｄｏｇｓ

［Ｊ］．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２００９，３９（３）：２１８－２２６．

［３６］Ｆａｒｉｄ　ＮＡ，Ｓｍｉｔｈ　ＲＬ，Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ　ＴＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ｄｉｓ－ｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒａｓｕｇｒｅｌ，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ｉｎ　ｈｕ－

ｍａｎｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ　Ｄｉｓｐｏ，２００７，３５（７）：１０９６

－１１０４．

［３７］Ｓｍｉｔｈ　ＲＬ，Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ　ＴＡ，Ｒａｓｈ　ＴＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｄｉｓｐｏｓｉ－ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｆａｔｅ　ｏｆ　ｐｒａｓｕｇｒｅｌ　ｉｎ　ｍｉｃｅ，ｒａｔｓ，ａｎｄ　ｄｏｇｓ［Ｊ］．Ｘｅｎｏｂｉｔｉｃａ，２００７，３７（８）：８８４－９０１．［３８］Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ　Ｄ，Ｅｌｇ　Ｍ．Ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｒａｌ　ｄｉｒｅｃｔ　ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｉｎｈｉｂｉ－

ｔｏｒ　ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｍｅｌａｇａｔ－

ｒａｎ：ａ　ｍｉｎｉ－ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂ　Ｒｅｓ，２００３，１０９

（Ｓｕｐｐｌ　１）：Ｓ９－１５．

［３９］Ｅｒｉｋｓｓｏｎ　ＵＧ，Ｂｒｅｄｂｅｒｇ　Ｕ，Ｇｉｓｌｅｎ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒ－ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　ｘｉｍｅｌａｇａｔ－

ｒａｎ，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｏｒａｌ　ｄｉｒｅｃｔ　ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ　ｙｏｕｎｇ

ｈｅａｌｔｈｙ　ｍａｌｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，５９（１）：３５－４３．

［４０］Ｂｅｕｍｅｒ　ＪＨ，Ｅｉｓｅｓｍａｎ　ＪＬ，Ｇｉｌｂｅｒｔ　ＪＡ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｌａｓ－ｍａ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｏｒａｌ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ３，４，５，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｕｒｉｄｉｎｅ（ＴＨＵ）ｐｒｏｄｒｕｇ，ｔｒｉ－

ａｃｅｔｙｌ－ＴＨＵ（ｔａＴＨＵ），ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅ－

ｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，６７（２）：４２１－４３０．

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［４５］Ｐｅｎｇ　Ｙ，Ｓｕｎ　ＪＧ，Ｗａｎｇ　ＧＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｓｔｕｄｙｏｆ　Ｒｈｅｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃａｒｂｏｘｙｌ－ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２００９，７（３）：２２８－２３３．［４６］Ｎｉｃｏｌａｓ　Ｐ，Ｔｏｄ　Ｍ，Ｐａｄｏｉｎ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒ－ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｄｉａｃｅｒｅｉｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，１９９８，３５（５）：３４７－３５９．

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｐｒｏｄｒｕｇｓ

ＺＨＵ　Ｙｉｎ－ｃｉ，ＳＵＮ　Ｊｉａｎ－ｇｕｏ，ＰＥＮＧ　Ｙｉｎｇ，ＷＡＮＧ　Ｇｕａｎｇ－ｊｉ

Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｃｈｉｎａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ　２１０００９，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ

ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ　ａｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ｗｉｔｈ　ｌｉｔｔｌｅｏｒ　ｎｏ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｗｈｉｃｈ　ｃａｎ　ｂｅｃｈａｎｇｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ａｆｔｅｒｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｖｏ．Ｔｈｅ　ｄｅ－ｓｉｇｎ　ｏｆ　ｐｒｏｄｒｕｇｓ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｗａｙ　ｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅ　ｔｈｅ　ｓｈｏｒｔｃｏｍｉｎｇｓ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｐｏｏｒｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ｌｏｗ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｓｈｏｒｔ　ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｈａｌｆ－ｌｉｆｅ，ｄｅｖｏｉｄ　ｏｆ　ｉｄｅａｌ　ｔａｒｇｅｔｓ　ａｎｄ　ｓｏ　ｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ　ｓｔｉｌｌ　ｌａｃｋｓ　ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　ｖａ－ｒｉｏｕｓ　ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｐｒｏｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ａｎｄ　ｐｒｏ－ｐｏｓｅｓ　ｆｕｌｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕ－ｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．

ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ　Ｐｒｏｄｒｕｇ；Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍ

本文编辑：储冀汝

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·Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ　２０１２Ｄｅｃ；１７（１２）

药物毒代动力学研究指导原则

附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组

药代动力学(王广基)word

前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉

容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法

(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

中药药代动力学研究进展

中药药代动力学研究进展 摘要：近年来，为了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，推动中药现代化，研究者们在生物效应法和药物浓度法等经典药代动力学研究方法的基础上提出了一些新方法、新思路，大大推进了中药药代动力学研究的发展。在查阅通过近年来中药药代动力学相关研究的文献，并对其中新方法新思路进行总结，综述了中药药代动力学近年来的研究现况和前沿进展。 关键词：药代动力学，药代标记物，指征药代动力学，方法学 前言:药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径 （如静脉注射液、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学，已经在生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药理学等学科领域中得到了广泛应用。在中药学研究中，药代动力学被广泛的应用于揭示中药作用机制及设计优化的研究，并衍生出了中药药代动力学这门新兴学科。中药药代动力学基于动力学原理研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的动态变化规律及其体内时量－时效关系，并用数学函数对其加以定量描述。 1.中药药代动力学研究方法 1.1生物效应法 药效的变化取决于体内药量的变化，可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征，更符合中医药理论。该法包括药理效应法、药物累计法，微生物指标法。 1.1.1药理效应法 药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。该法己越来越广泛地用于中药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。肇丽梅[1]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。李成洪[2]等以血清一氧化氮变化为药理效应指标，研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。以时间标本存量进行数学模型拟合，符合一级吸收二室模型，禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快，分布也快，而消除较慢，体内存留时间长，药效维持时间长。宋丽

临床前药物代谢动力学研究指导原则(动物)

临床前药物代谢动力学研究指导原则 一、研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。 二、动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。 三、药物在生物样品中的分离与测定 要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度： 一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性： 必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性： 用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。(四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。 2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。 3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。(如有特殊情况，请加以说明。) (五)分离及测定： 1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。 2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要＞95％。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。 3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异性。 4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。 四、药物动力学参数测定 (一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)： 1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试，摸索各自范围。

生物技术药物的药代动力学研究进展

生物技术药物的药代动力学研究进展 摘要：本文介绍了生物技术药物药代动力学的特点和基本机制，概述了生物技术药物药代动力学的研究方法。 关键词：生物技术药物药代动力学方法学 1．简介 近年来，生物技术药物飞速发展，为了正确评价各种生物制品在人体内的疗效及安全性,必须研究生物因子在动物体内和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。而与传统的药物相比生物技术药物具有种族特异性、免疫原性和非预期的多向活性等特点,使得其在体内的药代动力学的研究受到诸多因素的限制。蛋白多肽类药物因其生理活性强、疗效高,而日益受到人们的重视。对于蛋白质类药物来说,最重要的一个特性是,这类药物蛋白质与内源性的蛋白质结构相似,由共同的氨基酸组成,微量的需要被测定的生物因子及蛋白质存在于大量的内源性蛋白质中。蛋白多肽类药物的药动学有其特征，吸收方面来看，一般而言，小分子肽的吸收是由被动扩散或载体转运完成的，脂溶性多肽可通过膜脂扩散,高度亲脂性的药物则能通过淋巴系统被吸收;水溶性分子则可通过水合孔和/或细胞间隙扩散,通过内吞或胞饮过程摄取入细胞，还有一些细胞转运肽(cell penetrating peptide)可通过非耗能途径穿过真核细胞的质膜,这些多肽已被成功地用于在细胞内转运比自身的相对分子质量大许多倍的大分子物质。由于大多数蛋白多肽类药物具有相对分子质量大和水溶性的特点,若无主动的转运或消除机制,它们大多保留在细胞间隙。蛋白多肽类药物的主要代谢途径是体内广泛存在的蛋白多肽酶使其失活。不同的给药途径、给药方案、体内蛋白结合、种属特异性、内源性物质等对蛋白多肽类药物的体内药物动力学有至关重要的影响。 因此, 设计合适的实验方案、选择正确的药代动力学研究方法和可靠的测定方法至关重要。 2．药代动力学的研究方法 2．1 同位素示踪法 同位素示踪法是通过目标蛋白质多肽上标记同位素,从而鉴别目标蛋白质和内源性多肽的方法。所使用的同位素有Ｈ3、Ｃ14、Ｓ32、Ｉ125等,Ｉ125其因比放射性高、半衰期适宜、标记制备简单而最为常用。标记方法有两种,一是内标法,即把含有同位素的氨基酸加入生长细胞或合成体系,该法对生物活性的影响可能较小,但由于制备复杂而限制了其广泛应用;二是外标法,常用的化学方法如氯胺Ｔ或Lodogen法将Ｉ125连接于大分子上,其标记的样品比放射性高，制备容易半衰期短，成为现在最常用的生物技术药物标记物。姚文兵等运用同位素示踪法Ｉ125标记来研究聚已二醇修饰干扰素а2ｂ的药代动力学,赵宁等用碘标法研究重组人肿瘤坏死因子在小鼠体内药代动力学和组织分布,都证明了同位素示踪法的灵敏度高,省时省力的特点,特别是对研究基因工程产品在动物体内的组织分布具有与其它方法相比有不可比的优越性。关于标记位点的选择,理论上任何部位均可被标记,但需考虑是否存在标记氨基酸被机体再利用合成新的蛋白质而影响检测结果的问题。当然,如果生物技术药物含有非天然氨基酸(如Ｄ氨基酸),标记位点的选择就不必再担心这样的问题了。

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)

（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性

化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)

化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。

药理毒代动力学及其研究方法

全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.wendangku.net/doc/6a13543451.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1

15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究

第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293

纳米药物的药代动力学研究进展

第１６卷第７期中国现代医学杂志 Ｖｏｌ．１６Ｎｏ．７２００６年４月 ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ Ａｐｒ．２００６ 收稿日期：２００６－０１－２０ 本文就国内近年来纳米药物药动学研究的动向及成果加以概述。 １纳米药物药代动力学的研究方法 纳米药代动力学的研究方法与化学药品的药代 动力学研究没有本质区别，其方法分为血药浓度法和生物效应法。１．１血药浓度法 血药浓度法是药动学研究的经典方法，主要研究纳米药物中有效成分明确者，也是计算药代动力学最常用最准确的一种方法。常采用分光光度法、原子吸收光谱法、薄层层析法、薄层扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法、放射性同位素法和放射性免疫法等方法进行测定。如张阳德等［１］利用荧光分光光度法建立了半乳糖化白蛋白磁性阿霉素纳米粒在大鼠体的研究。刘炜等［２］建立高效液相色谱法测定小鼠血浆中丝裂霉素Ｃ聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米球浓度的方法。 １．２ 生物效应法 纳米中药复方成分复杂，干扰因素多，难以用常 规的血药浓度的方法测定其药代参数。８０年代产生 了以药效为指标进行药代动力学研究的的理论和方法。 １．２．１药理效应法药理效应法是以药物的效应强度，包括量效关系，时效关系为基础的研究药代动力学的方法。目前，该法已越来越广泛地用于纳米中药及其复方，尤其是有效成分不明的中草药药代动力学研究。薛焰等［３］用药理效应法测定药动学，比较了超细粉马钱子和普通粉马钱子的药动学参数。１．２．２微生物指标法其原理主要是含有试验菌株的琼脂平板中抗菌药扩散产生的抑菌圈直径大小与抗菌药浓度的对数呈线性关系。选择适宜的敏感菌株测定体液中抗菌中草药的浓度，然后按照药代动力学原理确定房室模型，并计算其药代动力学参数。如陈鹏，毛天球等［４］以抑菌效应为指标，测定纳米羟基磷灰石复合胶原材料药动学参数。 文章编号：１００５－８９８２（２００６）０７－１０２８－０４ ?综述? 纳米药物的药代动力学研究进展 张阳德１，赵志坚１，张浩伟２，张彦琼３ （１．中国卫生部肝胆肠外科研究中心，湖南长沙４１０００８；２．美国加州医疗中心， 加利弗尼亚州文图拉ＣＡ９３００３；３．中南大学生物医学工程研究院，湖南长沙４１０００８） 摘要：纳米药物载体在近年研究已取得飞跃的发展。该文从药物代谢动力学的角度综述了纳米药物的吸收、分布和转化的研究进展。 关键词：纳米药物；药代动力学中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ Ｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ ＺＨＡＮＧＹａｎｇ－ｄｅ１，ＺＨＡＯＺｈｉ－ｊｉａｎ１，ＺＨＡＮＧＨａｏ－ｗｅｉ２，ＺＨＡＮＧＹａｎ－ｑｉｏｎｇ３ （１．ＮａｔｉｏｎａｌＨｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ＆ＥｎｔｅｒｉｃＳｕｒｇｅｒｙＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；２．ＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａＣＡ９３００３，ＵＳＡ；３．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｎｄ ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１０００８，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄｃａｒｒｉｅｒｈａｓｍａｄｅｆａｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ．Ｆｒｏｍｔｈｅｐｏｉｎｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｂｓｏｒｐａｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｅｒｔｉｏｎｏｆｎａｎｏ－ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎａｎｏ－ｄｒｕｇ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ

体内药代动力学及药效学研究

体内药代动力学及药效学研究 中药药代动力学是指在中医理论的指导下，利用动力学原理和数学模型处理方法，定量描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究给药后体内的药物位置、数量、疗效和时间之间关系的科学。目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：(1)以某一成分为代表研究体内药物动力学：它适用于化学成分比较明确的制剂；(2)生物药效法：包括药理效应法、药物累积法和效量半衰期法。在本研究中，牡丹皮为组方中的君药，丹皮酚为其主要有效成分，因此，以血药浓度法测定血浆中代表成分丹皮酚的含量，并测定对豚鼠冠脉流量的增加百分率以考察其综合药效，从而将二者结合来考察通栓救心缓释微丸的体内药动学过程。 1．血药浓度法药物动力学研究将原料药粉按处方比例混合装胶囊作为参比制剂，受试与参比制剂的服用量均相当于丹皮酚500mg。采用健康家犬进行交叉实验，受试制剂(T)与参比制剂(R)的药一时曲线如图9-30所示。根据所测血药浓度结果，得到受试制剂的相对生物利用度为123. 08%。 2．生物效应法药物动力学研究离体豚鼠心脏冠脉流量实验具体方法‘3：为：取豚鼠( 300～350g)，雌雄兼用；击头处死后迅速取出心脏，按Langendoff法制备离体心脏，以氧饱和的任洛氏液(任洛氏液的配制： NaCl 9g, KCl o．42g, NaHC()30．Sg, CaCl2 o．24g，葡萄糖lg，加蒸馏水至1 000ml）恒温、恒压灌流，待稳定后，从灌流系统中注入各组血清Iml，测定给药后5分钟内每分冠脉流量，计算给药后流量的最大增加百分 率，剂量一效应曲线、时间一效应曲线分别如图9-31、9-32所示，药动学参数结果见表9-11。

中药药代动力学研究意义及现状

论文关键词:中药;药代动力学;中医药现代化 论文摘要:从中药复方的特点和研究现状入手,对有效成分明确和不明确的中药及其复方制剂在药动学上的应用进行了论述和比较,指出了各种研究方法存在的不足;强调应进一步加强对中药复方药理学和药物动力学的研究,用科学的语言阐明中药复方的作用过程和机理;此举将对中医药实现现代化,走向国际市场产生重要影响。 1中药药代动力学研究意义 中药及其复方的药物动力学研究,是近十多年兴起的中药药理学分支,主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄,用数学模型来定量描述药物在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。中药药动力学研究是阐明中药作用机理必不可少的环节。药代动力学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据。受多种因素的影响,毒性试验观察到的毒性反映往往不与剂量相关而与血药浓度相关,如果高浓度的药物剂型不利于药物吸收,进入体内的药量与剂量不成正比,就有可能造成毒性剂量评估上的偏差。众所周知,进行中药及其复方制剂的药代动力学研究会有不小的困难,因此,更需要广大的医药学工作者集中力量,找出中药作用中有代表性,有规律性的机理或具有可行性、可操作性的系统研究方法学,使中药药代动力学的研究更科学、更系统,更能满足现代临床治疗的要求。 2中药复方的自身特点及中医对药代动力学的认识 中药复方是中医防治疾病的主要手段。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观,发挥药物的整体调节作用,并用辩证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减,而是方中药物之间所发生的协同、制药或改性等作用,使复方达到预期的治疗目的。目前,国内对复方的研究中,有相当一部分在药理效应及临床疗效的观察阶段,虽然也引用了一些西药药理学手段,但仅表现在对几个特异性指标的观测上,且重复研究居多,所研究的中药复方组成不稳定,药效重现性差,难以全面而准确地反映出复方药物的作用机制,这使得国内复方制剂稳定性差,质量标准不高,较难与国际医药市场接轨。中药成分十分复杂,即使是单味药物,其所含的有效成分也达数种之多;而且在多数情况下又是以复方制剂给药。许多中药到目前为止其有效成分和作用机制还不是很清楚,加之中药中的一些有效成分含量很少,并且还有不少结构相似的类似物。来源产地不同,不同季节采收,不同方式加工等特点,使得常规的化学分析以及数据的解析产生困难,实验结果不易重复,给药代动力学的研究带来了许多困难。 3中药药代动力学研究的现状 中药的药物代谢动力学的研究与西药相比有很多不同的地方,因此决定了其研究方法也存在一定的差异。一般按有效成分明确的中药及其制剂的药物代谢动力学研究和有效成分不明的中药及其制剂的药物代谢动力学研究两种情况来进行评述。 3.1有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学现状 有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学研究方法与西药类似。随着对中药中有效成分的研究方法和检测技术的改进和完善,目前许多中药特别是单味中草药的有效成分已相当明确,据统计在九十年代前就已对120多种中药的有效成分进行过研究[1]。并已对相当一部分进行了体内外代谢的研究,且得出了明确的代谢产物,并对其体外药代动力学参数进行了研究。如毕惠嫦[2]研究了丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学,指出了参与丹参酮Ⅱ_A体内代谢的肝微粒体酶。艾路等[3]对复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物进行了研究,采用液相色谱-电喷雾离子阱多级质谱(LC-ESI-MSn)法检测出5种乌头生物碱代谢产物。陈勇[4]等对葫芦巴碱在大鼠体内的代谢产物进行了推测,从大鼠尿中检测出原药及其三种代谢产物。 3.2中药复方及其制剂的药代动力学研究现状 到目前为止还有许多中药及其复方制剂或因化学结构不明,或由于是混合物而非单体,无

(完整版)眼部药物代谢动力学的研究

眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物

临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析

发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容

究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组

临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题

(天津药物研究院,天津药物代谢动力学与临床药理研究室,天津300193) 任何物质均具有两重性,药物也不例外,在剂量适当时它有治疗疾病的作用,在超过一定剂量时它会出现副作用。临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度,以及剂量和给药时程与毒性的关系,毒性靶器官与药物的关系。但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。在药物安全性评价研究中,开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果,发现毒性的剂量水平和时程的关系,提高毒性研究资料的价值。 1994年10月国际协调会议(ICH)采纳了并提出了三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。随着科学的发展,对新药研究要求的提高,我国也准备将毒代动力学研究列入新药研究的必须项目。这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后,供新药研究者参考。 1毒代动力学研究目的 毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度的大小,而且也取决于药物在体内驻留时间的长短,在此用暴露(exposure)来表达药物浓度和驻留时间的关系。 毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露( (Systemic exposure)与毒性的关系。毒代动力学研究不同于药代动力学研究,前者是在毒性试验条件下进行的研究,用于解释毒性试验,而不是描述药物的基本药物动力学参数的特征;后者是在治疗剂量下研究体内药物浓度的经时过程和代谢变化规律,描述药物或代谢物的基本药物动力学参数和特征,用于指导临床合理和安全用药。 毒代动力学研究的主要目的: 一是在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系;二是比较动物与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值;三是为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)提供依据。最终目的是通过不同毒性试验中的毒代动力学研究,并与不同的毒性研究结果共同为药物的安全性提供评价依据。

群体药代动力学

发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室? 康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指 南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法， 例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药 品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体 药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措