关于使用伊马替尼胶囊的函

关于使用伊马替尼胶囊的函

粤劳社函〔2005〕1260号

广州、深圳、珠海、佛山、汕头、惠州、江门、东莞、中山市劳动和社会保障局（社会保障局）：

伊马替尼胶囊是列入《广东省基本医疗保险和工伤保险药品目录》（2004年版）的品种（以下简称其商品名“格列卫”），为使参加城镇职工基本医疗保险的参保人员中确诊为该品种适应症的患者既能得到合适治疗，又能减轻基本医疗保险基金和个人的负担，我厅与上海诺华贸易有限公司经过协商，由上海诺华贸易有限公司通过中华慈善总会免费提供部分药品的援助。具体做法如下：

一、接受援助的条件

参加当地城镇职工基本医疗保险、享受公费医疗和家属统筹医疗并被指定医院诊断为慢性粒细胞白血病加速期、急变期、慢性期及胃肠道间质肿瘤的患者。

二、援助的形式

符合条件的患者自纳入援助计划之日起算，在每一个治疗年度，前6个月患者使用格列卫药品，按当地基本医疗保险的有关规定支付药费；后6个月患者所需的格列卫药品，由上海诺华贸易有限公司免费捐赠。具体办法由上海诺华贸易有限公司按《中华慈善总会格列卫病人援助项目二期方案》实施，请你市给予配合，对参保人员患者的参保情况予以确认。

三、援助项目的调整

本援助项目随广东省基本医疗保险药品目录的调整作相应的调整。

附件：1．基本医疗保险患者确认表（略）

2．中华慈善总会格列卫援助项目二期方案

广东省劳动和社会保障厅

二○○五年十一月二十二日

附件2

中华慈善总会格列卫援助项目二期方案

中华慈善总会在格列卫援助项目一期方案成功运行基础上，根据该援助项目循序渐进、稳步扩大的指导方针，为了使广大基本医疗保险的参保人员中慢性粒细胞白血病、胃肠道间质肿瘤的患者能得到伊马替尼胶囊（格列卫）的有效治疗，减轻基本医疗保险基金和个人的负担，经过与诺华制药有限公司的进一步协商，在条件具备的地区推出以下中华慈善总会格列卫援助项目二期方案。

一、方案的宗旨

伊马替尼胶囊（格列卫）对慢性粒细胞白血病及胃肠道间质肿瘤疾病疗效显著，且适应症具有明显的局限性，不易引起临床滥用，为了使城镇职工基本医疗保险参保人中被确诊为慢性粒细胞白血病及胃肠道间质肿瘤的患者都能够从伊马替尼胶囊（格列卫）的治疗中受益，同时减少基本医疗保险统筹基金的支出，特制订伊马替尼胶囊（格列卫）医保患者援助方案即中华慈善总会格列卫援助项目二期方案。

二、方案的形式

（一）在每一个治疗年度，城镇职工基本医疗保险各统筹地区和参保患者按当地基本医疗保险的有关规定承担该年度前6个月中患者使用伊马替尼胶囊（格列卫）的药费；

（二）在每一个治疗年度，上海诺华贸易有限公司负责捐赠该年度后6个月患者所需的伊马替尼胶囊（格列卫）药品。

三、方案的实施

（一）患者入选的基本条件：

1．本项目仅适用于参加各省城镇职工基本医疗保险、享受公费医疗和家属统筹医疗的患者；

2．患者被项目指定医院诊断为以下疾病并有相应的医学检查报告：慢性粒细胞白血病加速期、急变期、干扰素失败的慢性期及胃肠道间质肿瘤的成人患者。

（二）项目实施的统筹地区以各省劳动和社会保障厅发布的通知为准。

（三）申请的流程：

1．患者符合上述所规定的援助条件；

2．患者本人到项目指定的医院进行医学评估，完成项目必须检验后，医院出具《疾病诊断说明书》及检查报告；

注：初次医学诊断在非项目指定的医院的患者，将由所在地劳动和社会保障机构每月提供患者联系信息后，由中华慈善总会派专人协助办理此项事宜；

3．患者到所在统筹地区（市或者县）劳动和社会保障局（社会保障局）进行参保身份的确认；

4．所在统筹地区劳动和社会保障局（社会保障局）应在收到确认申请5个工作日内完成审核，并向患者出具确认表；

5．患者将援助确认表、《疾病诊断说明书》、项目指定医院的医学检查报告、前6个月使用伊马替尼胶囊（格列卫）治疗的依据（发票及病历复印件等）及6个月的药品空包装盒自行寄往上海诺华贸易有限公司指定的管理机构，即中华慈善总会伊马替尼胶囊（格列卫）项目办公室；

6．中华慈善总会伊马替尼胶囊（格列卫）项目办公室在收到患者资料5个工作日内答复病人通过申请，并将结果通知患者所在统筹地区（市或者县）劳动和社会保障局（社会保障局）、项目指定医院及上海诺华贸易有限公司，并抄送各省劳动和社会保障厅；

7．上海诺华贸易有限公司收到中华慈善总会伊马替尼胶囊（格列卫）项目办公室通知5日内分期将6个月治疗所需伊马替尼胶囊（格列卫）发给项目指定医院或药店；

8．项目指定医院或药店收到药品后通知患者领取药品，药品由患者本人或家属按月凭项目指定医院医生处方领取，次月领取时还需提供上月使用的药品空包装盒，患者领药后须在药品领用签收单上签字；9．进入下一治疗年度时重复以上流程；

10．上海诺华贸易有限公司承诺将保证上述符合条件的患者能够及时领取捐赠药品。

（四）项目的指定医院。

该方案的项目指定医院由项目管理机构在各省医疗保险协议医院选定。指定医院负责治疗的所有阶段，包括诊断、处方和随诊跟踪，确定适合使用这种药物治疗的患者。

（五）项目联络。

由中华慈善总会与上海诺华贸易有限公司协商指定整个项目的双方联络人。

四、方案的期限

在伊马替尼胶囊（格列卫）专利期内（至2013年），中华慈善总会将在上海诺华贸易有限公司的捐赠能力承受范围内持续地实施该项目。

五、审计

（一）中华慈善总会和诺华公司均有权对项目进行审计。所述审计应当符合区域法律，包括隐私权的规定。（二）如果发生伊马替尼胶囊（格列卫）和／或项目的非正常使用，中华慈善总会格列卫项目管理办公室和上海诺华贸易有限公司有权终止某类或者某个患者继续入选项目，并且有权终止相关的指定医院的参与资格。

中华慈善总会2005年11月

甲磺酸伊马替尼合理用药要点

甲磺酸伊马替尼合理用药要点 通用名:甲磺酸伊马替尼片，甲磺酸伊马替尼胶囊 制剂与规格:（1）片剂:100mg、400mg（2）胶囊:50mg、100mg 适应证: 1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期； 2.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者； 3.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者； 4.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合基因的成年患者； 5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。 合理用药要点: 1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有 PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗

效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件（>10％）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。 5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。 6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量，合并用药需谨慎。 7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）

分子靶向药物的不良反应及处理方法

分子靶向药物的不良反应及处理方法 在过去20年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。 根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。 一、皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。 二、心血管系统毒性 靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物及血管

内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。 三、曲妥珠单抗及其他HER2 靶向药物所诱发的心脏毒性 曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心衰相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）这3种HER2靶向药物也具有心脏毒性的风险，但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查LVEF。 四、VEGF通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱发LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的LVEF下降超过28%；另一项入组6398例舒尼替尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为4.1%，其中CTCAE 3~4级的心衰发生率为1.5%。 五、VEGF通路抑制剂的血管毒性 1、高血压 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压＜140/90 mmHg；对于有诸如糖尿病或慢性肾病既往史的患者，由于心血管副作用风险高，血压需要控制得更低。对于降压药物没有最佳的推荐，但非二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制细胞色素P450代谢，而索拉非尼及舒尼替尼部分经细胞色素P450代谢，所以要避免使用维拉帕米及地尔硫卓降压。

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的影响分析 发表时间：2019-07-22T11:57:54.823Z 来源：《健康世界》2019年第06期作者：岳雪，刘易其[导读] 甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 西昌市人民医院四川西昌 615000 【摘要】：目的：研究甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果，并分析其对免疫功能的影响。方法：选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34），其中对照组患者采取常规的化疗治疗，观察组患者在常规化疗基础上给予甲磺酸伊马替尼口服治疗，比较两组患者的临床疗效以及治疗前后 T细胞免疫功能的变化情况。结果：观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05）；观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05）。结论：甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 【关键词】：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；临床效果；免疫功能 慢性粒细胞白血病（CML）属于临床较为少见的恶性肿瘤，可产生大量不成熟的白细胞来抑制骨髓的造血功能，并能通过血液在患者的全身进行扩散，极易导致病人出现贫血、反复感染以出血倾向等不良症状[1]，多发于50岁以上老年人群体当中。甲磺酸伊马替尼作为临床常用的抗肿瘤药物，在慢性粒细胞白血病的临床治疗中也发挥着一定的作用。在此，本文对甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果进行了探讨与分析，全文如下。 1 资料及方法 1.1资料 选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34）。对照组中，男性患者24例，女性患者10例；年龄50-78岁，平均年龄（58.5±3.5）岁。观察组中，男性患者25例，女性患者9例；年龄51-79岁，平均年龄（59.6±3.6）岁。两组患者各项组间资料对比均不存在统计学意义，p值＞0.05。 1.2 方法 对照组：采取常规化疗治疗，根据患者病情分期的不同，采取不同的化疗药物进行治疗。慢性期可选用干扰素等药物进行干预，加速期以及急变期可针对性地提供IA、VMP以及DA等化疗方案，同时根据患者的实际情况进行抗感染、输血等基本操作。观察组：在常规化疗的基础上，给予甲磺酸伊马替尼片（Imatinib Mesylate Tablets (Glivec)；注册证号：H20100264，2010-04-16）进行口服，其中慢性期患者的用量为1 次/d，0.4 g/次，于早餐后半小时进行口服；加速期及急变期患者用量为1 次/d，其初始剂量为0.4g，若患者在用药后无明显不良反应，则于1周内调整剂量至0.6g/d。在治疗过程中，根据患者的血常规检验以及耐药性试验结果，对用药剂量进行合理的调整，并对患者的肝肾功能以及骨髓等指标进行密切的监测。两组患者的治疗周期均为半年。 1.3 观察指标 （1）对比两组患者的临床疗效 （2）对比两组患者治疗前后T淋巴细胞指标 1.4 统计学 将本文68例慢性粒细胞白血病患者的数据资料全部采用SPSS20.0软件进行处理，文中计数（卡方检验）、计量（t检验），P＜0.05表示对比数据有很大差别。 2 结果 2.1对比两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效可知，观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05），见表1。 表1：两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效对比 [n（%）] 2.2通过观察两组患者治疗前后的T淋巴细胞指标发现，观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05），可见下表。 表2：两组慢性粒细胞白血病患者治疗前后T淋巴细胞指标的对比（x±s）

抗肿瘤新药伊马替尼获国内首家生产批件―格列卫国产药终于到来

抗肿瘤新药伊马替尼获国内首家生产批件—格列卫国 产药终于到来 近日，从国家药监局传来消息，由江苏正大天晴药业自主研发的伊马替尼及胶囊（商品名： 格尼可）通过审评，获得生产批件，正大天晴成为国内首家获得生产批件的企业。 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂类药物，用于治疗慢性髓性白血病（CML）的急变期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期患者。甲磺酸伊马替尼胶囊于 2001年5月在美国上市，同年11月在欧洲上市，并于 2002年4月在中国上市。是治疗慢性髓性白血病（CML）的一线用药，能使CML患者的10年生存率达85%~90%，大大延长了患者的生命周期。 公司于2007年开始此产品的立项开发，历时6年完成申报，经过科研人员的不懈努力，不断探索新的工艺路线，最终成功攻克技术壁垒，突破了原研厂家β、ε、δ等8种晶型的专利保护，研发出拥有自主知识产权的α晶型（申请专利号： CN1256.5）。 在研发的过程中，科研人员严格质量控制，采用HPL C、LC-MS、GS-MS、离子色谱等多种手段进行检测，按照欧洲药品审评署（EMEA）的技术要求对全部杂质，尤其对微量杂质进行严格控制，从而使总杂质含量不足0.1%，微量杂质含量不足百万分之二。2011年底，公司对自制产品进行了人体生物等效性研究临床实验，同时与原研产品进行比较。研究结果表明，两种制剂各项药动学参数均为一致，自制制剂相对原研制剂的生物利用度为102.5%，正大天晴产品与进口制剂的疗效相当，安全性指标完全一致。 甲磺酸伊马替尼目前仅有原研厂家的进口制剂在国内销售，在国内大部分省市尚未纳入医保的情况下，2万多元一盒的昂贵价格非一般家庭所能承受，国

格列卫 (甲磺酸伊马替尼)说明书

格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书 【格列卫药品名称】 通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名：Imatinib Mesylate Capsules 汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang 【格列卫成分】 甲磺酸伊马替尼 【格列卫性状】 格列卫为胶囊，内容物为白色至类白色粉末. 【格列卫药理作用】 作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph +）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF) ，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I 期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60 岁，10～12 ％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6 个月，50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15 和30 天）。在12 个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。 a -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得相应的细胞遗传学反应患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的

伊马替尼致严重不良反应1例_陈文举

中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem ），2013年5月，第32卷第5期 ［11］王 霞，王 伟，卢翠舫，等.不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠 脉综合征患者血清OX -LDL 、hs -CRP 水平的影响[J].山东医药，2012，52（5）：51-52. ［12］李 军.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者高敏C 反应蛋白、 血脂水平及凝血功能的影响[J].郑州大学学报：医学版，2008， 43（4）：819-821. [收稿日期]2012-07-23[接受日期]2013-01-06 [作者简介] 陈文举，男，本科，主管药师，从事临床药学研究，Phn ：86-379-6416-9469，E-mail ：cwj3625@https://www.wendangku.net/doc/789577200.html, 伊马替尼（imatinib ）是一种分子靶向治疗药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡，在治疗胃肠间质瘤方面取得突破性进展。本院临床药师在临床查房工作中遇到1例口服伊马替尼引起严重不良反应的病例。作者查阅国内外有关文献，均未见相似报道，现报道如下。 患者，女性，54岁，无药物及食物过敏史。2011年 4月因“小肠间质瘤”术后肝转移，曾服用伊马替尼片400mg ，po ，qd [商品名：格列卫，每片100mg ，诺华制 药（瑞士）有限公司，批号不详]。约服药40d 后出现心慌不适（心率约90次·min -1），低热（37.0℃～38.5℃之间波动），全身水肿及剥脱性皮炎，即停服，且对症治疗后症状缓解。其后计划行导管介入栓塞治疗，因碘过敏而中止，又行肝脏转移瘤无水乙醇硬化治疗，因酒精刺激、患者剧烈腹痛而停止治疗。随后间断行超声聚焦刀治疗，无不良反应。 2012年2月中旬彩超提示：肝转移灶较前进展。于2012年2月27日12：40患者再次服用伊马替尼片400mg [诺华制药（瑞士）有限公司，批号：S0154]，当日16：00 出现双手瘙痒，恶心，逐渐加重至全身水肿，全身皮疹。于当日以“小肠间质瘤肝转移”急诊入院，17：00出现心慌不适，给予地塞米松磷酸钠注射液5mg ，im ，异丙嗪注射液25mg ，im ，继续观察。患者神志清，精神差，17：20突然出现脸色苍白，口唇稍紫绀，胸闷，查心率130次· min -1，血压80/50mmHg ，听诊：律齐，心音低钝，三尖瓣 听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进。立即给予低流量持续吸氧，同时静脉滴注（静滴）氯化钠注射液100mL +注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 40mg ，葡萄糖氯化钠注射液500mL +维生素C 注射液2g ，30min 后，患者胸闷症状缓解，面色红润。监护示：心率95次·min -1，血压110/65mmHg ，呼吸22次·min -1，SpO 298%。 入院第2日，患者无恶心，心慌不适症状缓解，但全身水肿症状加剧，睑结膜充血、水肿，全身皮肤瘙痒伴皮肤粗糙增厚。血常规示：白细胞计数10.82×109·L -1，中性粒细胞计数10.30×109·L -1，淋巴细胞计数0.43×109·L -1，嗜酸粒细胞计数0.02×109·L -1，单核细胞计数0.1×109·L -1；空腹血糖12.50mmol ·L -1；肝、肾功能和心电图正常。听诊：双肺呼吸音清，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 静滴、10%葡萄糖酸钙 ［文章编号］1007-7669（2013）05-0412-02 伊马替尼致严重不良反应1例 陈文举，梁延春，宋金森，姚惠凤 （中国人民解放军第150中心医院，河南洛阳 471031） ［关键词］ 伊马替尼；药物不良反应；过敏反应；水肿；皮炎，剥脱性 ［中图分类号］R979.1［文献标志码］B Serious adverse reaction induced by imatinib in one patient CHEN Wen -ju ，LIANG Yan -chun ，SONG Jin -seng ，YAO Hui -feng （150th Center Hospital of PLA ，Luoyang HE -NAN 471031，China ）［KEY WORDS ］ imatinib ；adverse drug reactions ；anaphylaxis ；edema ；dermatitis ，exfoliative 412··

关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑

发布日 20130416 期 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑 作者杨劲陈晓媛 部门化药临床一部 正文内 杨劲1陈晓媛2 容 （1.中国药科大学；2.国家食品药品监督管理局药品审评中心） 前言 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，Glivec）是一种针对BCR-ABL靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinases Inhibitors,TKI），通过抑制 细胞增殖的信号传导发挥作用。该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于 2001年首次获准在美国上市，也是首个批准上市的TKI类药物，目前已经在全 球多个国家批准上市。剂型包括：胶囊剂（50、100mg）、片剂（0.1g和0.4g）， 适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病 （CML）、胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。 诺华公司的甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg）于2002年4月获准进口中国，甲磺酸伊马替尼片（0.1g和0.4g）于2005年1月获准进口，商品名：格列卫。

因该化合物专利保护期至2013年4月2日，近期备受业界关注，目前国内已经有十余家企业申报仿制。 对于注册分类6口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药和被仿制药“一致性”评价的主要临床依据。由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计在某些方面不同于其它适应症领域的药物。本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。 1.受试人群的选择 抗肿瘤药物通常具有较为明显的不良反应，故多以患者为受试对象。近年来上市的小分子靶向药物作用机制与传统细胞毒类药物不同，毒性相对较轻，故采用健康志愿者进行低剂量单次给药的生物等效性也并非不可接受。目前对于伊马替尼的受试人群选择存在不同意见，FDA指南强调以CML或GIST患者为试验对象[1]，EMA审评部门则可以接受健康志愿者[2]。诺华公司在格列卫研发过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究（片剂和胶囊剂）、药物相互作用研究等[3,4]。伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性，即使是治疗剂量下单次给药也可观察轻度的恶心、呕吐不良反应。而且，伊马替尼临床前致突变、致畸性、致癌研究中均观察到阳性结果，尽管是长期大剂量使用情况下出现。为避免健康受试者遭受不必要的损害以及相关的伦理问题，审评建议尽可能选择患者作为受试对象，这也有利于收集临床疗效信息，进行PK/PD分析，进行临床疗效

格列卫-甲磺酸伊马替尼片黑龙江医保

在黑龙江省人力资源和社会保障厅可以查到： 关于印发《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》的通知 各市（地）人力资源和社会保障局，省农垦总局人力资源和社会保障局，省森工总局劳动和社会保障局，绥芬河市、抚远市人力资源和社会保障局： 根据《中华人民共和国社会保险法》、《工伤保险条例》、人力资源社会保障部《关于印发国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）的通知》（人社部发〔2017〕15号）和《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》（人社部发〔2017〕54号）规定，结合我省实际，经组织专家评审、论证，制定了《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》（以下简称《药品目录》）。经报人力资源社会保障部备案，现印发给你们，并提出以下要求，请一并抓好贯彻落实。 一、充分认识《药品目录》调整的重要性 《药品目录》的调整、制定，是贯彻落实全国卫生与健康大会精神，建立更加公平可持续的社会保障制度，稳步提高基本医疗保障水平，逐步建立完善基本医疗保险用药范围动态调整机制的具体举措。各市（地）要高度重视，进一步统一思想，提高认识，认真做好组织实施工作，不得以任何名义调整或另行制定药品目录。 二、严格执行《药品目录》的支付政策 （一）《药品目录》分为凡例、西药、中成药、中药饮片四部分。凡例是对《药品目录》的编排格式、名称剂型规范、限定支付范围等内容的解释和说明，西药部分包括了化学药和生物制品，中成药部分包括了中成药和民族药。西药部分和中成药部分采用准入法规定基金准予支付费用的药品，中药饮片部分采用排除法规定了基金不予支付费用的饮片。 （二）全省基本医疗保险、工伤保险和生育保险统一执行《药品目录》。基本医疗保险参保人员使用目录内西药、中成药及目录外中药饮片发生的费用，支付时区分甲、乙类；甲类药品按照基本医疗保险规定全额纳入基金支付，各地不得另行设定个人自付比例。乙类药品可根据基金承受能力，先设定一定的个人自付比例，再按基本医疗保险政策规定支付。其中，对乙类药品中主要起辅助治疗作用的药品，可适当加大个人自付比例，拉开与其他乙类药品支付比例差距。工伤保险和生育保险支付时不分甲、乙类。 （三）国家免费提供的抗艾滋病病毒药物和国家公共卫生项目涉及的抗结核病药物、抗疟药物和抗血吸虫病药物，参保人员使用且在公共卫生支付范围的，基本医疗保险、工伤保险和生育保险基金不予支付。 三、进一步完善《药品目录》使用管理 （一）全省使用统一的《药品目录》数据库，省级医保经办机构负责维护《药品目录》数据库，按照《社会保险药品分类代码》对目录药品进行对码，省级医保行政部门进行确认。省级医保经办机构要指导各市（地）做好目录内药品对码工作，并及时根据国家更新情况完善我省信息系统药品分类代码数据库；要尽快实行商品名信息更新材料的网上申报工作，简化办事流程。各市（地）经办机构要认真做好组织实施工作，抓紧组织定点医疗机构和零售药店做好药品信息库更新切换工作，确保新版药品目录顺利实施。 （二）各级人社部门要加强定点医疗机构和零售药店使用《药品目录》的管理，要将定点医疗机构和定点零售药店执行使用《药品目录》的情况，纳入定点服务协议管理和定点服务考核范围，严格药品费用支付管理，加大监督检查力度。医师开具西药处方须符合西医疾病诊治原则，开具中药处方须遵循中医辨证施治原则和理法方药，对于每一最小分类下的同类药品原则上不宜叠加使用。对按西医诊断开具中成药、按中医诊断开具西药等不合理用药、重复用药和药物滥用等，要明确相应的处罚措施并纳入定点协议管理。要采取措施鼓励医师

格列卫常见副作用及应对方法

第一部分 一、很常见的副作用 A 水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）----老年病人及有心脏、肾脏基础病的尤为明显！ 1、浮肿。苡米30克煮粥代早餐，生姜片10克煎水代茶饮。多吃橙、香蕉，清谈饮食，减少盐的摄入量，特别严重的应考虑使用利尿剂，最常用的方法静滴速尿！ B 中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）----血液学缓解前一定要加强监测，注意防护（白细胞低——防感染；血小板低——防出血） 1、中性粒细胞轻度减少。（低于正常值但高于1。5*10E9） 口服益元口服液，玉屏饮（主要成分黄芪30克，白术15克，防风10克）或黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水代茶饮。（此项针仅对cml患者，其中玉屏饮对表虚自汗，预防感冒效果亦佳） 2、血小板轻度减少。（低于正常值但高于50*10E9） 减少运动，避免碰撞，防止出血，不吃煎炸食物。用黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水烊化阿胶10克，代茶饮。或单用花生衣汤。 3、贫血。可以吃一些猪肝、鹅血、红豆、花生等辅助。根据情况可以使用促红细胞生成素。 C 很常见：头痛（11%）。 D 常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）----极为常见，随着用药时间的推移会逐渐好转，应特别注意用药方法：一半饭，4粒药，一杯水，另一半饭，同时两小时之内别睡觉！ 1、胃肠道反应。临证时，嘱患者鼻嗅鲜柠檬或鲜荠橙，以芳香化浊，并及时口服四君子合剂20毫升，藿香正气丸6克。饮食宜清淡，嘱其用苡米30克，山药30克，粳米50克，煮粥服用。 2、每天正餐时服用，并饮一大杯水，服药后两小时内不宜入睡。这样胃肠道的影响要小一些。实在恶心就在医院用格拉斯琼，可以缓解恶心状况。 3、拉肚子是比较常见的副作用，一天三次以内的话可以不采取措施；眼圈浮肿是比较正常的副作用，不用采取治疗措施。如果脸部及身体浮肿，但不严重，用薏米煮粥喝比较有效，喝薏米粥也有预防作用。如果浮肿比较严重，需要使用一些利尿剂（速尿或咨询医生）。 4、如果胃不舒服的话，轻的可以含服九制陈皮，重的可用香砂养胃丸，也有建议用可乐送药。 E 很常见：皮炎湿疹皮疹（共25%）。 1、局部痒发热可以试着用含有冰片一类的止痒擦剂

甲磺酸伊马替尼

甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate 格列卫?（甲磺酸伊马替尼）是世界上第一个分子靶向治疗药物。既往最好的Ph+ CML治疗方法――骨髓移植5年生存率62%，而根据大型国际临床研究（IRIS）结果显示：使用格列卫治疗慢性初诊的CML患者因CML疾病而导致的5 年死亡率<5%。目前格列卫已经成为国际上一线治疗慢性期成人Ph+ CML的首选治疗方法。 【适应症】 费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。国外研究资料证实，本药也适用于成人复发或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)和其他一些少见的适应症（参见产品说明书）。 【剂型规格】片：0.1g， 0.4g 胶囊：0.1g 【用法用量】 CML成人慢性期：400 mg qd，急变期和加速期：600 mg qd ；3岁以上儿童和青少年慢性期：260 mg/m2/日（最大剂量400 mg/日），急变期和加速期：340 mg/m2/日（最大剂量600 mg/日）。GIST患者 400 mg qd，治疗后未能获得满意反应者如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到600 mg/日。其他适应症：参见产品说明书。 【药理作用】 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制慢性粒细胞白血病患者因费城染色体异常而产生的Bcr-Abl酪氨酸激酶。该药能阻断BCR-ABL阳性细胞株和费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者的新生白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。 【专利保护情况】 甲磺酸伊马替尼在中国申请的化合物发明专利号为93103566.X，该专利的申请日为1993年4月2日，发明名称为“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”，于1999年6月2日由中华人民共和国国家知识产权局公告授权，专利到期日为2013年。

格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊)

格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊) 【药品名称】 商品名称：格列卫 通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名称：Imatinib Mesylate Capsules 【成份】 本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。 【适应症】 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。用于以下... 【用法用量】 治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg 剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。不能吞咽胶囊的患者(包括儿童)，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)，接触打开的胶囊后应立即洗手。 开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日;对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。 如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600

mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。 下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞 【不良反应】 晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4%的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。所 【禁忌】 对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。 【注意事项】 已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，

胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗

Z 001 胃肠间质瘤伊马替尼治疗失败后的诊断与治疗 陈振东 安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心 伊马替尼治疗不能手术、复发或转移性胃肠间质瘤(GIST)的效果令人印象深刻，但但绝大多数病人最终会治疗失败面对死亡。病人治疗失败时的表现、临终前生存状态、失败后的治疗及其后的生存时间，值得进一步关注。 一、治疗失败的定义 伊马替尼治疗失败可分类为原发性耐药和继发性耐药。 原发性耐药的一种说法是，辅助治疗后肿瘤复发和(或)转移，但治疗时间并无明确定义。辅助治疗过程中出现复发与转移，当然可被认为是原发性耐药。然而术后伊马替尼辅助治疗2-3年，停药多年后的复发或转移如何界定？ 原发性耐药的另一种说法是早期耐药，指伊马替尼治疗6个月内肿瘤进展，有10%～15%的GIST为原发性耐药，这一比例与伊马替尼初始剂量(400mg/d或800mg/d)无关[1]。有人将原发性耐药和早期耐药区别对待，因为毕竟有些病人在治疗的头几个月有效，但到6个月时无效，前者称为早期耐药为妥。根据这种划分，原发耐药为5%，早期耐药为14% [2]。kit外显子9突变、PDGFR-α外显子18 D842V突变及野生型GIST容易发生原发性耐药[3]。原发性耐药一般无二次突变。 继发性耐药指伊马替尼治疗有效6个月以上出现的肿瘤进展，也有定义为初始接受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次出现肿瘤进展[4]。继发性耐药常有二次基因突变，主要是kit外显子13和14 (激酶区)或外显子17和18(ATP结合区)突变。少见的有外显子15和l6的插入突变[5] 。继发突变的发生也与原发突变的基因类型有关，kit外显子11突变的易出现继发突变，外显子9突变的较少发生。野生型kit尚未发现kit继发突变者。PDGFR-α外显子14突变的患者较易产生18外显子D842V 突变，kit外显子11突变的GIST也有继发PDGFR-α外显子18突变者。继发耐药偶可与kit受体扩增有关。kit外显子14的T670I突变预后较差，而外显子13和17突变的肿瘤增殖较慢[6]。 药物毒副作用引起的治疗中断，不能简单归结为伊马替尼治疗失败，但同样要面临新治疗模式的选择。 二、治疗有效和失败所经历的时间 B2222研究表明，肿瘤对伊马替尼治疗的反应时间差别很大，部分病人服药一周左右即可看到明显效果，1/4患者要到23周才可以看到疗效，中位显效时间是12周。Verweij等[7]研究显示，治疗失败多发生在治疗1～2年之后，中位时间为24～29个月。 在SSGXVIII/A10试验中，辅助治疗3年组随访3年与5年时无复发生存率分别为86.5%和65.5%，即超过

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效观察

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效观察 目的探讨甲磺酸伊马替尼（IM）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床疗效。方法选择我院2009 年 1 月～2013 年12 月收治入院的经病理学证实的CML 患者100 例，根据治疗方法不同分为两组，对照组给予联合化疗方法，观察组给予IM 治疗，比较两组患者治疗后临床疗效。结果观察组患者完全缓解38例，部分缓解17例，未缓解45例，总有效率55.0%；对照组患者治疗后完全缓解8例，部分缓解18例，未缓解74 例，总有效率26.0%，两者治疗有效率差异有统计学意义（χ2=8.028，P＜0.05）。两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论IM 是CML 的理想治疗方法，有效率高。血液学毒性是其主要副作用，其余反应较轻，患者耐受良好。 标签：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；联合化疗 慢性髓系白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，国内中位发病年龄为45～50 岁[2，3]，而西方国家CML 的中位发病年龄为67 岁。但还有一小部分发病年龄小的人群，国外有文献报道年龄为15～29 岁相对高发慢性粒细胞性白血病白血病患者（AYA），目前国内尚缺少专门研究伊马替尼治疗AYA CP 疗效分析。我们通过甲磺酸伊马替尼（IM）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床疗效显著，现将材料归纳如下。 1资料与方法 1.1一般资料本文资料根据我院2009 年1 月～2013 年12 月收治入院的经病理学证实的CML 患者100 例，所有患者均符合CML 诊断和分期符合文献标准[4]。其中，男62例（6 2.0%），女38例（38.0%），年龄15～83 岁，平均（42.3±1 3.8）岁，中位年龄45岁。初治患者56 例（52.8%），病程4 月～12年，中位病程33个月；其中慢性期（CP）81 例（81.0%）加速期（AP）8 例8.0%），急变期（BP）11 例（11.0%）。全部患者均按医嘱服药。根据治疗方法不同分为两组，对照组给予联合化疗方法，观察组给予IM 治疗，两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）具有可比性。 1.2方法对照组患者给予联合化疗，采用HA方案，即高三尖杉酯碱4mg/d+阿糖胞苷200mg/d静脉给药，两药均为第1和第7d给药，1个月为1个周期，治疗3个周期后转为DA方案，即柔红霉素60mg/d+阿糖胞苷200mg/d，前者在第1～3d给药，后者第1和第7d给药，1个月为1个周期，治疗3个周期。6个月后两药交替使用，每个月换1次，继续治疗6个周期。观察组患者口服甲磺酸伊马替尼胶囊400mg/d，顿服，查血常规1 次/w，每月查肝、肾功能1 次，中性粒细胞计数450×109/L，或脾大；未缓解（NR）：未达到完全缓解，也未达到部分缓解。 1.4统计学方法数据采用SPSS17.0 软件包进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

甲磺酸伊马替尼项目简介

项目简介 甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。 1.1基本信息 1.1.1药品名称 中文通用名：甲磺酸伊马替尼 英文通用名：Imatinib Mesylate 化学结构式： N N N H N CH3 HN N N 3 CH3SO3H 1.1.2药品注册分类 原料药：3.1类 胶囊剂：6类 1.1.3适应症 （1）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。 （2）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

1.2专利情况 本品的化合物专利为CN93103566.X，其为包含伊马替尼的嘧啶类衍生物的化合物专利，申请日期：1993年4月2日，专利到期日为2013年4月。根据国家药品注册管理办法，专利药到期前2年内可提出注册申请，因此，至2011年4月将可提出申请，如果能够抢先注册成为国内首家，将具有很好的经济效益。 其他专利经全面专利检索，无障碍专利。 1.3国内外上市情况 2001年5月首次在美国批准上市，2002年4月首次在中国批准进口。 1.5本品研发情况 1.5.1合成工艺 通过4步反应合成，反应起始原料市场有大量供应，未使用特殊试剂，较易获得；反应收率相对较高；无柱分离过程，反应后处理方便；反应条件温和，工艺可控性好，最终产品为白色晶体，总收率约40%，批量做到1000g，纯度达99.92%。 本品工艺中有两个技术特点：（1）纯度做到99.9%以上，需要特殊的纯化精制工艺；（2）本品的结晶很难，需要特殊的技术处理，目前我们做出与诺华一致晶形，为β晶形。 原料药折算成本约10元/g，制成100mg×120粒胶囊，每瓶成本约120元。而甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg×120粒）国内售价约25000元/瓶。 1.5.2制剂工艺 经多处方摸索研究，最终确定本品处方、工艺，经体外溶出曲线对比，与诺华产品体外释放行为相似，在一定程度上表明两者的生物等效性，为本品的临床批准提供了技术保证。 1.5.3质量研究情况 对本品质量进行了较全面的研究，并依据诺华的甲磺酸伊马替尼进口标准，

甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

合成路线一： 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化 剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。

合成路线二： 用3- 乙酰吡啶(2) 和N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛(3) 反应得3- 二甲胺基-1-(3- 吡啶基)-2- 丙烯-1- 酮(4)，4 与2- 甲基-5- 硝基苯基胍硝酸盐(6) 经成环、还原、由4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约58％。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达 ９９．７５％（高效液相色谱法）。 合成路线三: 以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁

共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率27.0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。 合成路线四: 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。纯度可达99.7% ，且单一杂质＜0.1% 。结论新工艺的总收率达81.5% ，可工业化生产，前景广阔。

不良事件的处理

不良事件的处理 总体而言，伊马替尼治疗的耐受性良好，大多数不良事件属于轻度至中度。不良事件的典型处理方法是支持疗法，目标是维持用药以确保获得尽可能好的治疗反应。尽管伊马替尼治疗期间的剂量限制性不良事件的发生率通常很低，及时有效的处理不良事件对于鼓励患者遵从规定的治疗方案具有重要意义。在一项对CML患者对伊马替尼治疗依从性的研究中发现，治疗相关的并发症是一项对患者难以遵从规定治疗方案起促进作用的因素。 伊马替尼治疗相关的最常见的非血液系统不良事件是什么？ 在服用伊马替尼的晚期GIST患者中，最常见的各个级别的不良事件是水肿（常为眼眶周围），偶有肌肉痛性痉挛（常为手指与脚）、GI不良事件（恶心、呕吐以及腹泻）、疲乏以及皮疹47。 一项重要的2期临床研究中的非血液系统不良事件的发生率 一项伊马替尼治疗晚期GIST的重要的2期临床研究的常见非血液系统不良事件的发生率列于表1中。该项研究中患者服用伊马替尼的剂量范围是400mg/d至600mg/d 。 表1. GIST患者中非血液系统不良事件的发生率 伊马替尼治疗期间血液系统不良事件是否经常发生？

与接受伊马替尼治疗的CML患者相比，接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者的血液系统不良事件的发生率相对较低。最常见的血液系统不良事件包括贫血、中性粒细胞减少以及白细胞减少。骨髓抑制很少发生，而且似乎与剂量无关；这一点与CML不同。 一项重要的2期临床研究中的血液系统不良事件的发生率 一项伊马替尼治疗晚期GIST的重要的2期临床研究的常见血液系统不良事件的发生率列于表2中。该项研究中患者服用伊马替尼的剂量范围是400mg/d至600mg/d 20。 我应该如何处理GI不良事件，包括恶心、呕吐与腹泻？ 恶心是最常见的伊马替尼治疗相关不良事件之一。呕吐的发生率相对较低。这两种不良事件的程度多较轻（1级），但会随药物剂量增加而加重。这两种不良事件可能与伊马替尼的局部刺激性有关。伊马替尼治疗期间也常发生腹泻，但程度多较轻而且无需特殊治疗。关于这些GI不良事件的处理建议，请参见表3。 表2. GIST患者的血液系统不良事件的发生率20 表3. GI不良事件的处理建议 我应该如何处理水肿与液体潴留？ 水肿是伊马替尼治疗的常见不良反应，多达一半的患者可以发生水肿（图1）。然而，多数患者的水肿程度属轻中度并且是自限性的。水肿的发生率随伊马替尼剂量增加而增加。眶周水肿是最常见的水肿形式，而且常在清晨加重。外周水肿也可能发生，但较少见。对于大多数眶周水肿的患者而言，并不需特殊治疗。但是您应该告诫您的病人限制食盐的摄入。在部分患者，局部应用0.25％的苯肾上腺素可能有一定效果。作为一种常规，您应该指导您的患者定期测量体重，体重增加达2.25kg（5 lb）及以上者应该立即报告。全身液体潴留可以表现为肺水肿、胸腔或心包积液、腹水、全身水肿或脑水肿，但在伊马替尼治疗期间罕有发生（＜1％的患者），但有致命的可能性。如果您的患者