浅谈细胞周期调控

浅谈细胞周期调控

朱春森

摘要：近年来有关细胞周期调控机制研究进展较快，细胞周期调控可分为G1期调控和非G1期调控。在G1期调控中，细胞周期蛋白依赖性激酶复合体CDK激活后,通过Rb蛋白和转录因子启动基因转录。P16、p21、p15等蛋白通过抑制CDK的活性而发挥作用。P53蛋白和ｍｄｍ2蛋白协同调节细胞周期活动。细胞周期的停滞或细胞凋亡对维护基因组稳定有重要意义。

关键词：细胞周期调控 Cyclin CDK CDI 调控机制

细胞周期调控是指各种调控因子通过自身的激活和灭活,使细胞启动和完成细胞周期重要事件,并保障这些事件按次序正常进行。细胞周期调控对维护基因组的稳定有着重要的意义。

1. 细胞周期调控的分子基础

细胞周期调控的分子基础包括细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期蛋白依赖蛋白激酶(CDK)和细胞周期蛋白依赖蛋白激酶抑制物(CDI)。它们分别包括CyclinA、CDK17和ｐ21、ｐ27、ｐ18等,ｐ53和视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)也参与细胞周期调控。

1.1 Cyclin

周期蛋白不仅仅起激活CDK的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在

脊椎动物中为A

1-2、B

1-3

、C、 D

1-3

、E

1-2

、F、G、H等。分为G

1

型、G

1

/S型S型和M型4类（见表

1）。各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。

表1不同类型的周期蛋白

*包括D1-3，各亚型cyclin D，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效

1.2 CDK

CDC2与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，因此CDC2又被称为CDK1，激活的CDK1可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应。这些效应的最终结果是细胞周期的不断运行。因此，CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎。目前发现的CDK 在动物中有7种。各种CDK分子均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。

1.3 CDKI

CDKI家族即细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂家族，目前发现的CDKIS按其结构和功能不同分为两类:一类为INK4(Inhibito:of CDK4)家族，包括pl6、pls、p18、p19四名成员，其蛋白结

构均具有4个回钩状重复序列，特异性抑制Cyclin一CDK4/COK6的磷酸化激酶活性。另一类为cip/kiP(CDK一interacting protein/kinase inhibition pro-tein)家族，现已知有三名成员，包括p21(Cyclin in-hibition proteinl)、p27(kinase inhibition proteinl) 和p57(kinase inhibition proteinZ)，它们在C一末端均有一核定位信号，并在近氨基末端有一保守区，该家族蛋白可作用于各种细胞周期蛋白一细胞周期蛋白依赖激酶复合物(cyclin-CDK复合物)，发挥其抑制作用，使细胞周期停滞，阻断细胞增殖，诱导细胞凋亡。

2. 细胞周期调控机制

细胞周期主要调控分子彼此紧密联系，形成一个以CDK为中心的细胞周期调控网络，调控的基础是细胞周期检测点。细胞周期调控的核心是细胞周期素依赖激酶(CDKｓ),细胞周期素对其进行正性调节，CyclinD和CyclinE主要调控G1/S期转化，CyclinA主要负责S期的行进， CyclinB 主要与M期的完成有关。细胞周期素依赖性激酶抑制剂(CKIs)对其进行负性调节。CKIs是抑制CDKs活性的一组蛋白，一类为CIP/KIP蛋白，包括ｐ21、ｐ27、ｐ57，主要抑制CylinE，A/CDK2，CyclinB/CDK1等复合物活性；另一类为INK4蛋白，包括p16，p15，p18，通过与CyclinD竞争结合CDK4/6，抑制其对pRb的磷酸化作用。Cyclins，CDK，CDKI对细胞周期的作用主要通过两条途径，以pRb为主的网络调控途径，pRb是遗传性视网膜母细胞瘤中发现的抑癌产物，是G1/s 限制点的中心成分，当CyclinD与相应CDK结合为激酶复合物时可对pRb磷酸化，磷酸化pRb

可释放其结合的核转录因子E2F,E2F因子控制参与细胞增生、生长、分化、凋亡基因的表达，这些基因的产物促进细胞进入S期。ｐ53为主的途径是在细胞DNA受损时，诱导产生ｐ53蛋白，ｐ53蛋白转录激活下游靶基因ｐ21和MDM2的表达，从而抑制CDK活性，对细胞周期进行负性调控，使细胞停滞在G1或G2期，或促进细胞凋亡。包括：CDK复合体的细胞周期调控机制， CDK 抑制因子对细胞周期的调控机制等。

细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclinD表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。1）在G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。向细胞内注射CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期，说明细胞进入S期需要CyclinE的参与。同样将CyclinA的抗体注射到细胞内，发现能抑制细胞的DNA合成，推测CyclinA是DNA复制所必需的。2）在G2-M期，cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。在中期当MPF活性达到最高时，通过一种未知的途径，激活后期促进因子APC，将泛素连接在CyclinB 上，导致cyclinB被蛋白酶体（proteasome）降解，完成一个细胞周期。

2.1 CDK复合体的细胞周期调控机制

细胞要由Ｇ1期进入Ｓ期,首先要在一些促分裂信号(生长因子类物质及前列腺素Ｅ等)的作用下[1],与有丝分裂相关基因结合的组蛋白发生化学改变,致使核小体解聚,然后在转录因子和ＲＮＡ聚合酶的作用下启动细胞增殖蛋白相关基因的转录。与细胞周期调节相关的转录因子主要有两个家族:E2F家族和DP家族。在整个细胞周期中,这些转录因子的激活受到严密的控制,对它们的控制是通过视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白实现的。在G1期,Rb蛋白呈低磷酸化状态,可与E2F和DP等因子形成三聚体复合物,这时这些转录因子没有生物活性。在G1后期,Rb蛋白在细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合体Cyclin-CDK的作用下发生磷酸化,这时就会释放出这些转录因子,使依赖于E2F因子的转录被激活,细胞即由G1期进入S期。研究证明,Rb基因突变是许多恶性肿瘤细胞中出现非整倍体的主要原因。

2.2 CDK抑制因子对细胞周期的调控机制

对Cyclin-CDK复合体起负性调节作用的因子统称为CDK抑制因子(CDKI),已发现的CDKI依其构效性质可分为两大家族:一是INK4家族,包括ｐ16INK4a、ｐ15INK4b、ｐ18INK4c和ｐ19INK4d;

二是CipKip家族,包括ｐ21WAF1/Cip1、ｐ27kip1及ｐ57kip2,这两类蛋白均可与多种Cyclin-CDK 结合形成三聚体,广谱抑制G1期Cyclin-CDK复合体的激酶活性。由于CDKI具有强有力的抗增殖作用,已有学者将人工合成的CDKI导入细胞系中进行实验研究,发现其对肿瘤细胞的生长抑制作用甚至强于顺铂。

INK4aMTS1/CDKN2基因定位于染色体9ｐ21上,编码两个毫不相似的蛋白,即ｐ16和ARF蛋白。ｐ16和ARF蛋白在INK4a基因上有各自的启动子和第一外显子,但共用一个第二外显子和第三外显子,只是其阅读码不同,二者都具有促进细胞凋亡和抑制肿瘤作用,但作用机制不同。ｐ16不仅可直接抑制CyclinDCDK4、CyclinDCDK6复合体的活性,还可通过活化CipKip家族蛋白,间接抑制CyclinE、ACDK2复合体的活性。ｐ15对CyclinCDK复合体也具有抑制作用,与ｐ16不同的是ｐ15对细胞外刺激,如转化生长因子β、干扰素等,更加敏感。尽管其对细胞周期的调节作用比ｐ16要弱,但在恶性肿瘤发展中也是不可忽视的,因为在细胞恶变的过程中常常伴随着炎症增生等其他异常,伴随这些改变而分泌的干扰素等炎性介质就可以刺激ｐ15蛋白的表达,从而对恶性肿瘤的生长起抑制作用。在许多恶性肿瘤中都发现INK4家族成员的甲基化失活、突变、缺失以及其所在的9ｐ21位点的频繁的杂合性缺失,其突变及失活的频率与ｐ53相似。

在CipKip家族中,ｐ21、ｐ27和ｐ57[5]均通过多种途径抑制CyclinCDK复合体的活性。不少癌基因和抑癌基因就是通过与CipKip家族的相互作用而发挥作用。转录因子CDX2就是通过增加ｐ21的表达维持消化道上皮细胞的正常分化状态。有研究证明,尤文氏肉瘤的融合基因EWSFli1可以通过抑制ｐ27表达而促进瘤细胞增殖。

2.3 其他水平的细胞周期调控

细胞周期的调控除G1期向S期的调控外,还有一些其他水平的调控,如脆性组氨酸三联体(FHIT)基因的抑癌作用就是通过抑制Ｓ期DNA的合成而实现的。FHIT基因编码的FHIT蛋白是一种具有二腺苷三磷酸(Ap3A)水解酶活性的蛋白质,而Ap3A可与终末脱氧核苷酸转移酶(TdT)结合,从而抑制TdT与三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)的结合。如果TdT与dNTP结合则减少了胞核中dNTP 的浓度,对DNA复制有抑制作用。因此, FHIT蛋白水解掉Ap3A后,就增强了TdT对DNA复制的抑制作用。有研究发现将FHIT基因导入肿瘤细胞可使肿瘤细胞生长受到抑制。

3. 小结

综上所述,细胞周期的调控是一个非常复杂的过程,在这一过程中,各个正性调节因素和负性调节因素相互制约,形成多个反馈性调节机制,从而实现对细胞周期的精细调节。

参考文献

[1] 王贵英. 细胞周期调控因子与癌发生的关系.国外医学肿瘤学分册[J].2005（1）

[2] 盛方军.ATM参与细胞周期调控分子机制的研究进展. 国外医学遗传学分册[J].2005（2）

[3] 张洪文.ＨＰＶ对细胞周期调控影响的研究进展. 国外医学·生理、病理科学与临床分册[J]. 2004（4）

[4] 陈晨. 细胞周期调控对大鼠全脑缺血后海马迟发性神经元死亡的影响. 中国组织化学与细胞化学杂志[J]. 2005（14）

[5] 刘润. p27与胃粘膜上皮细胞周期调控的研究进展. 国外医学·消化系疾病分册[J]. 2003（1）

细胞周期调控的研究进展(精)

细胞周期调控的研究进展 高燕,林莉萍,丁健 * (中国科学院上海生命科学研究院药物研究所,国家新药研究重点实验室, 中国科学院研究生院,上海 201203 摘要 :细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程,有大量调节蛋白参与其中。此过程的核心是细 胞周期依赖性蛋白激酶 (CDKs。 CDKs 的激活又依赖于另一类呈细胞周期特异性或时相性表达的细胞周期蛋白 (cyclins,而 CDKs 调节的关键步骤是细胞周期检查点。 PLKs 是多种细胞周期检查点的主要调节因子, Aurora 蛋白激酶主要在细胞有丝分裂期起作用。本文就上述因素在细胞周期进程中的作用作一综述。 关键词 :细胞周期;调控;细胞周期检查点中图分类号:Q253文献标识码:A A review: cell cycle regulation GAO Yan, LIN Li-Ping, DING Jian* (State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institues for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China

Abstract: The cell cycle is a complex and elaborate process involving numerous regulatory proteins as directors.Central to this process are the cyclin-dependent kinases (CDKs, which are activated in a cyclin-dependentmanner at special points of the cell cycle. Cyclin protein levels rise and fall during the cell cycle and in the waythey periodically activate CDKs. Furthermore, the cell cycle checkpoint is also discussed as a key process inthe regulation of CDKs. PLKs are important mediators for various cell cycle checkpoints, while Aurora kinaseshave emerged as essential regulators of cell division. Here, we reviewed the effects of above factors on cellcycle regulation. Key words: cell cycle; regulation; cell cycle checkpoint 收稿日期 :2005-01-22; 修回日期 :2005-03-09 作者简介 :高燕 (1974— ,女,博士研究生;林莉萍 (1962— ,女,博士,副研究员;丁健 (1953— ,男, 研究员,博士生导师, *通讯作者。 文章编号 :1004-0374(200504-0318-05 1概述 细胞周期是指一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束 , 细胞由一个分裂为两个子细胞。细胞的分裂由两个连续的过程组成, 即 DNA 复制及染色体的分离。一个细胞周期包括准备阶段的间期和有丝分裂期 (图 1 。间期包括 G 1、 S 和 G 2期。 G 1期时,细胞为遗传物质 DNA 的合成作准备,而 DNA 的合成是在 S 期完成。 G 2期主要完成蛋白质的合成,为细胞进入有丝分裂期作准备。有丝分裂期 (M期又分为前期、中期、后期和末期,以完成染色体的凝集,中心粒移至细胞核对立的两极,核仁解体,核膜消失 (前期 ; 纺锤体形成和染色体排列于其间 (中期 ; 姐妹染色单体分开并移向两极 (后期 ; 子核形成和胞质分裂 (末期。另外, G 1期的 319

细胞周期调控

2001年诺贝尔生理学和医学奖

细胞周期调控 一、背景介绍 2001年诺贝尔生理学医学奖授予美国西雅图弗瑞德·哈钦森癌症研究中心的Leland H Hartwell、英国伦敦皇家癌症研究基金会的Sir Paul M. Nurse和R. Timothy Hunt，以表彰获奖者们在细胞周期调控方面的卓越发现和贡献。 Leland (1939年生)在上世纪60年代末便认识到用遗传学方法研究细胞周期的可能性。他采用啤酒酵母细胞建立系统模型，经过一系列试验，分离出细胞周期基因发生突变的酵母细胞。Hartwell和其他科学家相继发现了100多种与细胞周期调控相关的CDC基因族。其中，Hartwell发现的CDC28调控细胞周期G1期进程的第一步，故又称为“start”基因。另外，Hartwell在研究酵母细胞对辐射的敏感性基础上，提出了著名的“checkpoint”概念，即当DNA受损时，细胞周期会停止。这一现象的生理意义在于，在细胞进入下一个细胞周期之前能有足够的时间进行DNA修复。后来，Hartwell将“checkpoint”的概念扩展到调控并保障细胞周期各期之间的正确顺序。 Sir Paul (1949年生)继Hartwell之后在70年代中期采用非渊粟酒裂殖酵母细胞为模型，发现了cdc2基因在细胞分裂(从G2期到有丝分裂期)调控方面起重要作用。后来，他发现cdc2与Hartwell在啤酒酵母中发现的“start”基因相同，还可调控从G1期到S期的转变。因此，cdc2基因可调控细胞周期的不同阶段。 1987年，Nurse分离出人类的相应基因——CDK1。Nurse发现CDK的活性依赖可逆性的磷酸化反应。基于这些理论，又有一些人类的CDK分子相继被发现。R. Timothy Hunt(1943年生)在80年代早期发现了第一个周期蛋白分子。周期蛋白是一种在细胞周期中周期性产生和降解的蛋白质。周期蛋白与CDK分子结合，调节CDK的活性。Hunt首先发现，在海胆细胞中周期蛋白在细胞周期中会发生周期性的降解，这是调控细胞周期的重要机制。Hunt在其他物种中也发现了周期蛋白，这些周期蛋白在进化过程中高度保守。 3位诺贝尔奖获得者创建了细胞周期调控的分子机制。CDK分子的含量在细胞周期中是恒定的，但是它的活性却因周期蛋白的调控作用而不同。周期蛋白和CDK分子共同驱动细

【细胞分子生物学】第六章 细胞周期及其调节

第六章细胞周期及其调节 细胞增殖(cell proliferation)与细胞生长分裂周期． 第一节细胞周期 一、细胞周期(cell cycle)：指亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程，这个过程所需的时间称为细胞周期时间。 细胞周期由G1、S、G2和M期组成(G1、S和G2期又合称为分裂间期)。 G1(Gap1)期：DNA合成前期(复制前期)，从上次有丝分裂完成到DNA复制之前的阶段; S期：DNA复制期; G2期：合成后期，从DNA复制完成至有丝分裂开始; M期：有丝分裂(Mitosis)期，包括核分裂和胞质分裂． M期结束后形成两个新的子细胞。 注：①不同细胞的细胞周期时间不同，一般S+G2+M期较恒定，而G1期变化较大，因而它决定了细胞周期时间的长短； ②G1期细胞有三种可能的趋向：1)进入S期(即进入细胞周期)．2)处于静止期即Co期(在一定条件下可重新进入增殖周期)，3)分化、衰老、凋亡。 二、细胞周期中各时相的主要生化事件 细胞周期中每期都有其特殊功能，其中S期的DNA复制和M期细胞核的有丝分裂是细胞周期中2个最关键的过程： 1、G1期：为DNA复制作准备，G1早期合成各种RNA、结构蛋白和酶等，细胞通过一 1

个限制点(restriction point，R点)后在G1后期合成DNA复制有关的蛋白和酶。 在开始合成DNA之前有一个关卡(checkpoint)，检查染色体DNA是否有损伤，如有则先要进行修复。 2、S期：DNA(包栝端粒)的复制及组蛋白合成、核小体装配．S期后每一染色体复制成2个染色单体· S→G2期关卡：检查DNA复制是否完成 3、G2期：为有丝分裂作准备．有RNA和非组蛋白合成。 4、M期：染色体浓缩一仿锤体形成→染色体分离并移向细胞两端→染色体解聚，形成两个新核→胞质分裂。 第二节周期素依赖性蛋白激晦与细胞周期调节 周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs) 通过使特异底物磷酸化调节细胞周期进行，其活性依赖与周期素(cyclin)结合形成复合物。 一、周期素-周期素依赖性蛋白激酶 周期素家族和周期素依赖蛋白激酶(CDK)家族． 细胞周期的不同时相表达不同cyc-CDK，这些cyc-CDK复合物在各不同的细胞周期过渡点起作用． 1、G1期cyc-CDK G1期表达的周期素为周期素C、D（D1、D2、D3)和E。 D族周期素主要与CDK4(以及CDK2、CDK5、CDK6)结合成活性的蛋白激酶复合物，对细胞通过R点(G0→G1过渡有重要作用。 E族周期素与CDK2形成复合物。 cycE-CDK2复合物调控G1→S过渡。 2

细胞周期调控的研究进展a

生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences 第17卷 第4期2005年8月 Vol. 17, No. 4Aug., 2005 细胞周期调控的研究进展 高　燕，林莉萍，丁　健* （中国科学院上海生命科学研究院药物研究所，国家新药研究重点实验室， 中国科学院研究生院，上海201203） 摘　要：细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程，有大量调节蛋白参与其中。此过程的核心是细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)。CDKs 的激活又依赖于另一类呈细胞周期特异性或时相性表达的细胞周 期蛋白(cyclins)，而CDKs 调节的关键步骤是细胞周期检查点。PLKs 是多种细胞周期检查点的主要调节因子，Aurora 蛋白激酶主要在细胞有丝分裂期起作用。本文就上述因素在细胞周期进程中的作用作一综述。 关键词：细胞周期；调控；细胞周期检查点中图分类号：Q 253 文献标识码：A A review: cell cycle regulation GAO Yan, LIN Li-Ping, DING Jian* (State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institues for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China) Abstract: The cell cycle is a complex and elaborate process involving numerous regulatory proteins as directors.Central to this process are the cyclin-dependent kinases (CDKs), which are activated in a cyclin-dependent manner at special points of the cell cycle. Cyclin protein levels rise and fall during the cell cycle and in the way they periodically activate CDKs. Furthermore, the cell cycle checkpoint is also discussed as a key process in the regulation of CDKs. PLKs are important mediators for various cell cycle checkpoints, while Aurora kinases have emerged as essential regulators of cell division. Here, we reviewed the effects of above factors on cell cycle regulation. Key words: cell cycle; regulation; cell cycle checkpoint 收稿日期：2005-01-22；修回日期：2005-03-09 作者简介：高　燕(1974—)，女，博士研究生；林莉萍(1962—)，女，博士，副研究员；丁　健(1953—)，男，研究员，博士生导师，*通讯作者。 文章编号 ：1004-0374(2005)04-0318-05 1　概述 细胞周期是指一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束, 细胞由一个分裂为两个子细胞。细胞的分裂由两个连续的过程组成，即DNA 复制及染色体的分离。一个细胞周期包括准备阶段的间期和有丝分裂期(图1)。间期包括G 1、S 和G 2期。G 1期时，细胞为遗传物质DNA 的合成作准备，而DNA 的合成是在S 期完成。G 2期主要完成蛋白质的合成，为细胞进入有丝分裂期作准备。有丝分裂期(M 期)又分为前期、中期、后期和末期，以完成染色体的凝集，中心粒移至细胞核对立的两极，核仁解体，核膜消失(前期)；纺锤体形成和染色体排列于其间(中期)；姐妹染色单体分开并移向两极(后期)；子核形成和胞质分裂(末期)。另外，G 1期的

浅谈细胞周期调控

浅谈细胞周期调控 朱春森 摘要：近年来有关细胞周期调控机制研究进展较快，细胞周期调控可分为G1期调控和非G1期调控。在G1期调控中，细胞周期蛋白依赖性激酶复合体CDK激活后,通过Rb蛋白和转录因子启动基因转录。P16、p21、p15等蛋白通过抑制CDK的活性而发挥作用。P53蛋白和ｍｄｍ2蛋白协同调节细胞周期活动。细胞周期的停滞或细胞凋亡对维护基因组稳定有重要意义。 关键词：细胞周期调控 Cyclin CDK CDI 调控机制 细胞周期调控是指各种调控因子通过自身的激活和灭活,使细胞启动和完成细胞周期重要事件,并保障这些事件按次序正常进行。细胞周期调控对维护基因组的稳定有着重要的意义。 1. 细胞周期调控的分子基础 细胞周期调控的分子基础包括细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期蛋白依赖蛋白激酶(CDK)和细胞周期蛋白依赖蛋白激酶抑制物(CDI)。它们分别包括CyclinA、CDK17和ｐ21、ｐ27、ｐ18等,ｐ53和视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)也参与细胞周期调控。 1.1 Cyclin 周期蛋白不仅仅起激活CDK的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在 脊椎动物中为A 1-2、B 1-3 、C、 D 1-3 、E 1-2 、F、G、H等。分为G 1 型、G 1 /S型S型和M型4类（见表 1）。各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。 表1不同类型的周期蛋白 *包括D1-3，各亚型cyclin D，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效 1.2 CDK CDC2与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，因此CDC2又被称为CDK1，激活的CDK1可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应。这些效应的最终结果是细胞周期的不断运行。因此，CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎。目前发现的CDK 在动物中有7种。各种CDK分子均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。 1.3 CDKI CDKI家族即细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂家族，目前发现的CDKIS按其结构和功能不同分为两类:一类为INK4(Inhibito:of CDK4)家族，包括pl6、pls、p18、p19四名成员，其蛋白结

细胞周期调控与肿瘤发生

细胞周期调控与肿瘤发生 细胞周期(cell cycle)是细胞生命活动的基本过程,指从细胞分裂结束开始,到下一次细胞分裂结束为止的过程,DNA合成和细胞分裂是细胞周期的两个主要事件。在进化过程中,细胞发展并建立了一系列的调控机制,以确保细胞周期严格有序地交替和各时期依次有序变更。细胞的调控机制主要以蛋白质的相互作用为基础，以信号传递引起一系列级联反应为主要过程，以对整个过程的监督和控制为主要表现形式。 人们对细胞周期的调控是从MPF的发现开始的。最初，人们对MPF有以下两种解释： 1、细胞分裂期（M期）细胞中的一种能够使染色体凝集的因子，称为细胞促分裂因子（mitosis-promoting factor,MPF）或M期促进因子(M-phase-promoting factor,MPF) 。 2、成熟的卵细胞中的一种可以诱导卵母细胞成熟的物质，称为卵细胞促成熟因子（matuation-promoting factor,MPF）。 但是，随着对MPF的深入研究，科学家又给出了新的解释：MPF是一种能够 /M转换的周期蛋白激酶，含有两个亚单位，一个是催化促进细胞有丝分裂或G 2 亚单位，一个是调节亚单位。催化亚单位的激酶活性要通过与调节亚单位的结合才能体现出来。MPF的调节亚单位就是细胞周期蛋白（cyclin）。 cyclin是一类随细胞周期变化周而复始出现和消失的蛋白质。目前，人们已相继克隆和分离数十种cyclin，这些不同的cyclin在细胞周期中表达的时期不同，执行的功能各异。但各种周期蛋白之间有共同的结构特点，即均含有一段约100个氨基酸残基的保守序列，称为周期蛋白框（cyclin box）。周期蛋白框介导cyclin与CDK（周期蛋白依赖性蛋白激酶）的结合，不同的周期蛋白框识别不同的CDK，组成不同的周期蛋白-CDK复合体，表现不同的CDK激酶活性。M 期cyclin白分子的近N端含有一段9个氨基酸组成的特殊序列，称为破坏框 期cyclin分（destruction box），参与泛素介导的周期蛋白A和B的降解。G 1 期cyclin的更新有关。 子的C端含有一段特殊的序列，可能与G 1 而周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase，CDK），是蛋白质激酶家族中的一员，有三个重要的功能域，其中第二功能域结合cyclin，和cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclin-CDK复合物，通过CDK活性调节不同底物磷酸化，从而实现对细胞周期的调控。 在细胞周期中，CDK激酶的活性受到多种因素的综合调节。cyclin与CDK 的结合是CDK激酶活性的必要条件和先决条件，但并不是充分条件。如果仅仅是cyclin和CDK的结合，并不能激活CDK激酶的活性，因为激酶活性的体现还需要激酶本身的修饰（如磷酸化和去磷酸化）及一些细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDK inhibition,CDKI，可以通过抑制CDK激酶的活性，对细胞周期起负调控作用）的去除等。 细胞周期是一个高度有序的运转过程。如前所述,它的正确运转是在适宜的环境中通过对cyclin-CDK复合物的活性进行精确调控来实现的。cyclin、CDK 的异常表达、CDK抑制因子的缺失等都将使细胞周期发生紊乱,细胞的增殖失控,最终发生癌变。 肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病,细胞在增殖、分化和

细胞周期调控(图文并茂)

第四节：细胞周期调控 佚名 一、研究背景 Rao和Johnson(1970、1972、1974)将Hela细胞同步于不同阶段，然后与M期细胞混合，在灭活仙台病毒介导下，诱导细胞融合，发现与M期细胞融合的间期细胞产生了形态各异的早熟凝集染色体(prematurely condensed chromosome，PCC)，这种现象叫做早熟染色体凝集(premature chromosome condensation)。 G1期PCC为单线状，因DNA未复制。 S期PCC为粉末状，因DNA由多个部位开始复制。 G2期PCC为双线染色体，说明DNA复制已完成。 图13-15 不同形态的PCC 不仅同类M期细胞可以诱导PCC，不同类的M期细胞也可以诱导PCC产生，如人和蟾蜍的细胞融合时同样有这种效果，这就意味着M期细胞具有某种促进间期细胞进行分裂的因子，即成熟促进因子(maturation promoting factor，MPF)。 早在1960s，Yoshio Masui发现成熟蛙卵的提取物能促进未成熟卵的胚胞破裂(Germinal Vesicle Breakdown，GVBD)，后来Sunkara将不同时期Hela细胞的提取液注射到蛙卵母细胞中，发现G1和S期的抽取物不能诱导GVBD，而G2和M期的则具有促进胚胞破裂的功能，它将这种诱导物质称为有丝分裂因子(MF)。后来在CHO细胞，酵母和粘菌中也提取出相同性质的MF。这类物质被统称为MPF。 1960s Leland Hartwell以芽殖酵母（图13-16）为实验材料，利用阻断在不同细胞周期阶段的温度敏感突变株（在适宜的温度下和野生型一样），分离出了几十个与细胞分裂有关的基因(cell division cycle gene，CDC)。如芽殖酵母的cdc28基因，在G2/M转换点发挥重要的功能。Hartwell还通过研究酵母菌细胞对放射线的感受性，提出了checkpoint（细胞周期检验点）的概念，意指当DNA受到损伤时，细胞周期会停下来。