贝诺酯实验报告 彩彩
摘要
实验目的：利用正交设计法探索贝诺酯的最佳合成制备工艺。
实验方法：以阿司匹林和扑热息痛为原料合成。之后以NaoH溶液的浓度和酯化时间为两个因素，最后把溶剂作为单独的因素进行实验，经过计算直观比较从而筛选出最佳反应条件。
实验结果：最佳实验条件为：15%NaOH溶液+90min反应时间+乙酸乙酯作溶剂。反应条件温和，操作简便，反应收率提高。
关键词：贝诺酯正交设计法合成条件
目录
摘要 (1)
一、引言 (3)
1.贝诺酯简介 (3)
2.合成路线发展及对比 (3)
二、正文 (5)
1.路线的确定 (5)
2.实验所用试剂及性质 (5)
3.实验步骤 (7)
4.因素水平、正交表的确定 (9)
5.小组实验结果 (10)
6.大组实验结果 (10)
7.大组结果分析 (12)
8.定性分析 (14)
9.贝诺酯处方及工艺设计 (14)
三、小结
1.实验收获 (15)
2.实验意见与建议 (15)
四、参考文献 (16)
一、引言
1.贝诺酯简介
【结构式】
【化学名】2-（乙酰氧基）苯甲酸4-（乙酰胺基）苯酯
【分子式】C17H15NO5
【英文名】benorilate
【其他名称】扑炎痛、解热安、苯乐安
【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末，无味，不溶于水，甲醇或乙醇中微溶，易溶于热醇中。本品的熔点为177-181℃。
【药物功效】本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。是一种新型抗炎、解热、镇痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。
【作用机理】贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。我国于1984年批准该药在全国使用。
2.合成路线发展及对比
(1)阿司匹林酰氯化两步法，首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。理论收率55% ~ 65%。线路如图所示：
特点：该路线操作简便，生产周期短，但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响后面酯化过程的收率和质量。
(2)在路线一的基础上对溶剂系统优化，具体反应如下：
特点：酰氯化过程中采用吡啶为催化剂，但此催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，本路线采用无水操作以防水解时，其酰化活性明显下降；若温度过高，在生成酰氯时易发生酯基的水解，使生成的酰氯纯度不高；在酯化时，使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂，而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差，导致贝诺酯收率低，产品质量差，生产上亦存在危险性。
(3)结合实际，在参考文献的基础上，我们选择醋酸正丁酯作溶剂、PEG-6000为相转移催化剂，对贝诺酯的合成进行了改进，其合成路线如下：
特点：酯化反应以相转移催化剂催化，可缩短反应时间，合成贝诺酯，总收率可达90.8％。反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。
二．正文
1.路线的确定
选择路线（3）：
2.实验所用试剂及性质
试剂性状分子
量密度熔
点℃
沸
点℃
溶解度
阿司匹林白色针状或板
状结晶或粉
末。无气味，
微带酸味。在
干燥空气中稳
定，在潮湿空
气中缓缓水解
成水杨酸和乙
酸。
1
80.1
6
1.
35g/cm
³
1
36
在乙醇中易溶，
在乙醚和氯仿
溶解，微溶于
水，在氢氧化钠
溶液或碳酸钠
溶液中能溶解，
但同时分解。
氯化亚砜淡黄色至红
色、发烟液体，
有强烈刺激气
1
18.9
6
1.
638g/m
-
105
7
8.8
可混溶于苯、氯
仿、四氯化碳等
味。
扑热息痛白色结晶粉末
从乙醇中得棱
柱体结晶无气
味，味苦。饱
和水溶液pH
值5.5-6.5。
1
51.1
6
1.
293(21
/4℃)
1
69-17
1
能溶于乙醇、丙
酮和热水，难溶
于水，不溶于石
油醚及苯。
氢氧化钠氢氧化钠为白
色半透明结晶
状固体。其水
溶液有涩味和
滑腻感。
3
9.99
71
2.
130
g/cm
3
18
1
388
极易溶于水，溶
解时放出大量
的热。易溶于
水、乙醇以及甘
油。
甲苯无色透明液
体，有类似苯
的芳香气味
9
2.14
相
对密度
（水
=1）：
0.87
-
94.9
1
10.6
不溶于水，可混
溶于苯、醇、醚
等多数有机溶
剂。
丙酮无色透明易流
动液体，有芳
香气味，极易
挥发。
5
8.08
相
对密度
（水
=1）：
0.80
-
94.6
5
6.5
与水混溶，可混
溶于乙醇、乙
醚、氯仿、油类、
烃类等多数有
机溶剂。
乙酸乙酯无色澄清体，
有芳香气味，
8
8.10
相
对密度
-
83.6
7
7.2
微溶于水，溶于
乙醇、丙酮、乙
易挥发。 51 （水=1）：0.90
醚、氯仿、苯等多数有机溶剂。
3.实验步骤
（1）乙酰水杨酰氯的制备 ① 反应式
②试剂：阿司匹林、氯化亚砜、（乙酸乙酯／甲苯／丙酮） ③操作步骤：在装有搅拌、回流冷凝器（上端加装氯化钙干燥管，排气管导入水中）、温度计的100mI 三口烧瓶中，加入阿司匹林10g ，氯化亚砜 5.5mL ，滴入2滴吡啶，反应至无气体放出（35min 左右），冷却，得乙酰水杨酰氯，然后减压蒸去过量的氯化亚砜，得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入l0mL 的（乙酸乙酯／甲苯／丙酮）待用。将反应液倾入干燥的100ml 滴液漏斗中，混匀，密闭备用。 ④实验装臵图：
（2）扑炎痛的制备
①反应式
②试剂：扑热息痛、水、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯的（乙酸乙酯／甲苯／丙酮）溶液
操作步骤：
③操作步骤：在装有搅拌棒及温度计的250ml三口烧瓶中，加入扑热息痛10g，水50ml。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加（10％／15％／20％）氢氧化钠溶液。滴加完毕，在8~12℃之间及强烈搅拌下，慢慢滴加上述实验制得的乙酰水杨酰氯（乙酸乙酯／甲苯／丙酮）溶液（在20min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应（30min／60min／90min)，抽滤，水洗至中性，得粗品。
④实验装臵图：
（3）精制
①操作步骤：取粗品5 g臵于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在油浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏
漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。
②试剂：乙醇、活性炭 ③实验装臵图：
4.因素水平、正交表的确定
（1）因素水平的确定
水平
因素A
因素B NaOH 溶液浓度% 酯化反应时间min
1 1
2 30 2 15 60 3
20
90
（2）实验具体安排：按正交实验表进行因子安排
试验号 水平组合
NaOH 溶液浓
度(%)A
酯化反应时间
(min) B 1 A1B1 12 30 2
A1B2
12
60
3 A1B3 12 90
4 A2B1 1
5 30 5 A2B2 15 60
6 A2B3 15 90
7 A3B1 20 30
8 A3B2 20 60 9
A3B3
20
90
5.小组实验结果
第二小组完成实验2、3、4，具体情况如下：
6.大组实验结果
贝诺酯的制备及工艺条件考察实验结果汇总表
实验组
NaOH 溶液浓度(%)A
酯化反应时间(min)
B
产物产量∕g
熔点∕℃
第二小组 马彩霞 宣怡
12 60 1.03 181-183℃ 12 90 7.96 180-182℃ 15
30
7.23
178-181℃
实验组NaOH溶液
浓度(%)A 酯化反应
时间(min)
B
产物产量
∕g
熔点∕℃
李佳莹安琪12 30 1.03 12 60 8.00 12 90 12.40 20 90 5.20
马彩霞宣怡12 60 1.03 181-183℃12 90 7.96 180-182℃15 30 7.23 178-181℃
任博刘婵婵12 90 10.71 15 30 1.20 15 60 15.20
雷晓欢雷琼贾金叶15 30 8.26 15 60 2.82 15 90 9.04 12 30 3.40
陈焕冯斐15 60 3.79 15 90 6.32 20 30 4.39
7.大组结果分析
强维亮 冯壮壮 卢帅领 15 90 1.30 20 30 5.91 20 60 6.84 12 60 4.27 朱叶 张晓慧 张倩 20 30 5.20 20 60 6.02 20 90 12.83 吴祥 张德辉
20 60 2.93 20 90 1.90 12
30
1.80
试验号 水平组合
NaOH 溶液浓度(%)A
酯化反应时
间(min) B
平均产量 1 A1B1 12 30 2.08 2 A1B2 12 60 4.43 3 A1B3 12 90 10.35 4 A2B1 15 30 5.56 5 A2B2 15 60 7.59 6 A2B3 15 90 5.55 7 A3B1 20 30 5.17 8
A3B2
20
60
5.26
9 A3B3 20 90 6.64
K1 16.86 12.81
K2 18.70 17.28
K3 17.07 22.54
k1 5.62 4.27
k2 6.23 6.76
k3 5.69 7.51
R 0.61 3.24
主次顺序B>A
优水平A2 B3
优组合A2B3
最佳实验条件：15%NaOH溶液+90min反应时间
针对第三种因素：溶剂，小组成员进行了单独的因素分析。在优组合的实验基础上，我们分别分析了乙酸乙酯／甲苯／丙酮三种溶剂对产率的影响。
丙酮：丙酮对阿司匹林的溶解度很大，在第一步乙酰水杨酰氯的制备过程中，阿司匹林很快溶解，在用旋转蒸发仪蒸出丙酮后，所得到的乙酰水杨酰氯以结晶的形式附着在圆底烧瓶壁上，在第二步扑炎痛的制备过程中，效果都很不理想。酯化过程的溶液颜色土黄且黏性特别大，静臵后的酯化溶液，无分层，起泡；难抽滤，强粘性。勉强抽滤烘干后得到的粗品，灰色结块，不是粉末状。故进行
了精制。精制后放臵过夜，析出的产品量非常少。
甲苯：在保证其他条件均一致的前提下，用甲苯作溶剂得到的产品质量分别为：2.93g；3.4g；6.02g。可得反应产率低于乙酸乙酯做溶剂时的产率。且甲苯有一定的毒性。
综上所述：最佳实验条件为：15%NaOH溶液+90min反应时间+乙酸乙酯作溶剂
8.定性分析
用熔点测定仪微量法分别测原料和成品的熔点，阿司匹林135℃，扑热息痛169-171℃，若测得成品贝诺酯熔点为177-181℃，说明所得成品中不含有阿司匹林等原料杂质。
第二小组测定熔点结果见小组实验结果表
9.贝诺酯处方及工艺设计
（1）工艺流程：湿法制粒粉碎（提高均匀性，溶解性）
混合（均匀）
制软材
制粒
烘干
压片
（2）处方设计：
主药：贝诺酯35g
辅料：淀粉（稀释剂、崩解剂、填充剂）7.92g
羧甲基淀粉钠（崩解剂）2.24g
羟丙基纤维素（粘合剂）2.8g
糊精（稀释剂）7.92g
微粉硅胶（润滑剂）0.8g
（3）处方计算结果
堆密度ρ=7/18=0.39
休止角arc tan(1.9/4)=25.4°
硬度：5.12
三、小结
1.实验收获
（1）加强了自己思考及动手将理论运用于实践的能力；
（2）团队意识的培养，与组员及各小组间联系密切；
（3）真正了解了综合设计性实验的完成步骤以及多因素水平分析的方法与具体安排；
（4）学会使用旋转蒸发仪；
2.实验意见与建议
（1）实验之前应把所用试剂一一罗列，注意其对人体有无毒害、刺激性。
（2）遵守实验室的规章制度，并按时完成本组当天的方案。
（3）牢记实验的注意事项：
①反应用阿司匹林需在60℃干燥4h，除去所含的水分。
②因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪
器均需干燥；加热时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。
③在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。
④在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70℃。
⑤制得的酰氯放臵时间不能过长。反应仪器用前需干燥。
⑥酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。
⑦用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且产品质量差一些。
四、参考文献
1.沈广志，邹桂华，才玉婷，吴宜艳：《消炎镇痛药贝诺酯的合成》
(牡丹江医学院，黑龙江牡丹扛157011)
2.王秋芬，郑更，广左，张同林：《消炎镇痛药贝诺酯的合成工艺改进》，（山东建材学院应化系，济南，250022）
3.陈旭冰、陈光勇、施桂荣、刘光明：《贝诺酯的合成工艺改进》，
(大理学院药学院，云南大理671000)
实验二 贝诺酯的合成-20110601
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备
表1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml 1 冰水浴缸-- 1 三颈瓶250ml 1 三颈瓶100ml 1 球形冷凝器-- 1 干燥管-- 1 圆底烧瓶100ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 量筒100ml 1 量筒50ml 1 烧杯250ml 2 烧杯50ml 若干 抽滤瓶-- 1 漏斗-- 1 滴管1ml 2 表2设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N 郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司
年产500吨贝诺酯生产工艺设计
一、 生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 二、 产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为： 分子式：C 17H 15NO 5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 【药理毒理】 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛 及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1830mg/Kg ；小鼠 经口LD50为2000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。 【药代动力学】 口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。
2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体 部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。 贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。 三、合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条： a) 、合成路线一
实验四 贝诺酯的制备
实验四贝诺酯的制备 一、目的与要求 1.通过乙酰水杨酰氯的制备，掌握氯化试剂的选择与酰氯的制备操作方法。 2.通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3.掌握酰氯为酰化试剂进行酯化反应的原理和操作方法。 二、实验原理 扑炎痛（Benorglate，有名苯乐来，贝诺酯）为一新型解热镇痛抗炎药，它由扑热息痛和阿司匹林利用拼合原理制成。阿司匹林系酸性物质，可引起胃肠道反应，严重时可致胃肠道出血。利用扑热息痛的酚羟基在碱性条件下与之形成酯，既保留两者原有作用，又兼有协同作用，副作用减少。 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。熔点174~178℃，溶于丙酮和氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。 阿司匹林与氯化亚砜在少量吡啶存在下进行羧羟基的氯置换反应，生成乙酰水杨酰氯。扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，在于乙酰水杨酰氯进行缩合酯化反应，生成扑炎痛。反应式如下： 三、仪器药品 仪器：水浴锅、布氏漏斗、抽气瓶、水泵、滤纸、烧杯、温度计（100℃）、冰浴、熔点测定仪、试管、玻棒、电子天平、量筒 药品：阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、20%氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性炭
四、实验步骤 1. 卤置换反应——乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的250mL三口烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林5g，氯化亚砜2.8mL，迅速装上球形冷凝器（顶端装有氯化钙干燥管，干燥管连有一导气管，可将导气管另一端通到水池）。置油浴上缓慢加热至70℃（在20min左右），维持浴温在（70±2）℃，反应1.5～2h，冷却，倾入干燥的锥形瓶中，加无水丙酮10mL混匀，密封备用。 2. 酯化反应——贝诺酯的制备 在装有搅拌器、温度计的250mL三颈瓶中，加入扑热息痛5g，水25mL。用冰水浴冷却至10℃左右，在搅拌下慢慢滴加上步制得的酰氯丙酮溶液（在30min左右滴完）。调节pH>10，控制温度在8～12℃之间，反应1～1.5h。然后抽滤，水洗至中性，得粗品。 3. 精制 将粗品加入6～8倍量（W/V）95%的乙醇中，水浴加热回流使溶解、稍冷，加入适量的活性炭脱色，回流0.5h小时，趁热过滤，滤液放冷自然降温至10℃以下，析出结晶，抽气过滤，以少许乙醇洗涤，抽干，测定熔点，计算收率。 五、附注 1. 制备乙酰水杨酰氯是所用仪器均需干燥，加热时不能用水浴。 2. 吡啶用量不能过多，制得的酰氯不能久置。 3. 阿司匹林原料在60℃干燥4h。 六、思考题 1. 制备乙酰水杨酰氯时，操作上应注意那些事项？为什么？ 2. 制备扑炎痛时，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化反应，而不直接酯化。
贝诺酯的合成
贝诺酯的合成 一、目的要求 1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 2、掌握前药的概念、前药设计的目的。 3、了解贝诺酯的制备方法 二、实验原理 COOH OH O H3CCO H3CCO H2SO4 COOH OOCCH3 CH3COOH + 50-60℃ + COOH OOCCH3 SOCl2 COCl OOCCH3 SO2HCl ++ DMF H3CCONH OH NaOH H3CCONH ONa H3CCONH ONa COCl OOCCH3 COO OOCCH3 NHOCCH3 三、实验仪器 温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台 四、实验步骤 1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。
2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。 3．取恒温加热磁力搅拌器，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝 管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三 颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同 时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温 度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐 渐缓慢升温至70℃。反应2h.。 4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量 的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下烧瓶观察瓶口， 若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水 杨酰氯。加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻 轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。 5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为 1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。 6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH 调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。熔点175-176℃。易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol） 7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣 用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。 8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），
实验一-贝诺酯的分化
实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。
用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达
贝诺酯的合成
贝诺酯的合成 引言 贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯 甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为: 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求 1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶 于氯仿、丙酮。合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HCl SO2 NaOH OH 3 ONa 3 +++ COCl OCOCH3 + ONa 3 OCOCH3 COO NHCOCH
在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器 圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂 阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比 原料名称规格用量摩尔数摩尔比 阿司匹林药用9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶CP 1滴 扑热息痛药用g 氢氧化钠CP g 丙酮AR 6 ml 五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备 （1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h ；
药化实验——扑炎痛的合成
扑炎痛的合成 一、【药物概述】 扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式： 3，分子式：C17H15NO5， 是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。 肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min 可见效。又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。 本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。
贝诺酯的制备
福州大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1 茄形瓶 100ml 1 抽滤瓶 250ml 1
滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林山东新华制药股份有限公司分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）上海化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙上海豪恩化工有限公司分析纯适量氢氧化钠上海试剂总厂分析纯9g 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂有限公司分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司 X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司 电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司 磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 旋转蒸发仪R-100IN 郑州长城科工贸有限公司 四、实验步骤
贝诺酯的制备
大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生：童林足晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸 -4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1
茄形瓶100ml 1 抽滤瓶250ml 1 滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林新华制药股份分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮成海化学工业分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙豪恩化工分析纯适量氢氧化钠试剂总厂分析纯9g 无水乙醇三鹰化学试剂分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 长城科工贸 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 长城科工贸 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型精宏实验设备 X-4显微熔点仪SGWX-4 精密科学仪器 电子天平赛多利斯科学仪器（） 电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 精宏实验设备 磁力搅拌器85-1A 长城科工贸 旋转蒸发仪R-100IN 长城科工贸
扑炎痛的合成实验报告
目录 一、前言 ...................................................................................................... - 1 - 二、实验目的 ............................................................................................. - 1 - 三、实验原理 ............................................................................................. - 1 - 四、物理常数 ............................................................................................. - 3 - 五、主要试剂规格及用量...................................................................... - 3 - 六、仪器与试剂......................................................................................... - 3 - 七、实验装置图......................................................................................... - 3 - 八、实验步骤 ............................................................................................. - 5 - 九、结构确证 ............................................................................................. - 6 - 十、实验流程图......................................................................................... - 6 - 十一、实验结果.......................................................................................... - 7 - 扑炎痛的合成实验报告 十二、思考题........................................ 令狐采学 班级：应用化1001 学号：101020124 扑炎痛又名贝诺酯，既有阿司匹林的解热镇 痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作 用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了 阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林 用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺 点。 姓名：朱伟光 2013/5/26
贝诺酯实验报告 彩彩
摘要 实验目的：利用正交设计法探索贝诺酯的最佳合成制备工艺。 实验方法：以阿司匹林和扑热息痛为原料合成。之后以NaoH溶液的浓度和酯化时间为两个因素，最后把溶剂作为单独的因素进行实验，经过计算直观比较从而筛选出最佳反应条件。 实验结果：最佳实验条件为：15%NaOH溶液+90min反应时间+乙酸乙酯作溶剂。反应条件温和，操作简便，反应收率提高。 关键词：贝诺酯正交设计法合成条件
目录 摘要 (1) 一、引言 (3) 1.贝诺酯简介 (3) 2.合成路线发展及对比 (3) 二、正文 (5) 1.路线的确定 (5) 2.实验所用试剂及性质 (5) 3.实验步骤 (7) 4.因素水平、正交表的确定 (9) 5.小组实验结果 (10) 6.大组实验结果 (10) 7.大组结果分析 (12) 8.定性分析 (14) 9.贝诺酯处方及工艺设计 (14) 三、小结 1.实验收获 (15) 2.实验意见与建议 (15) 四、参考文献 (16)
一、引言 1.贝诺酯简介 【结构式】 【化学名】2-（乙酰氧基）苯甲酸4-（乙酰胺基）苯酯 【分子式】C17H15NO5 【英文名】benorilate 【其他名称】扑炎痛、解热安、苯乐安 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末，无味，不溶于水，甲醇或乙醇中微溶，易溶于热醇中。本品的熔点为177-181℃。 【药物功效】本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。是一种新型抗炎、解热、镇痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 【作用机理】贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。我国于1984年批准该药在全国使用。 2.合成路线发展及对比 (1)阿司匹林酰氯化两步法，首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。理论收率55% ~ 65%。线路如图所示：
实验一贝诺酯的合成精编版
实验一贝诺酯的合成精 编版 MQS system office room 【MQS16H-TTMS2A-MQSS8Q8-MQSH16898】
实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ;０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
贝诺酯的制备
贝诺酯的制备 一．实验目的 1.了解贝诺酯的性质和用途。 2.熟悉贝诺酯合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 3.掌握贝诺酯的制备原理和实验方法。 二．实验原理 1.性质和用途 乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯（贝诺酯）为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。是对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物，具有解热，镇痛及抗炎作用，其作用机制基本与阿司匹林及对乙酰氨基酚相同。疗效与阿司匹林相似，不良反应比阿司匹林少。特点是较少引起胃肠道出血，患者易于耐受，作用时间比阿司匹林或对乙酰氨基酚长。国外资料认为，乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯不比其他非甾体抗炎药更优越，且不良反应可能超过它的好处。 2.合成原理 贝诺酯的制备课用下列化学反应方程式表示 ： COOH OH O H 3CCO H 3CCO H 2SO 4 COOH OOCCH 3CH3COOH +50-60℃ +COOH OOCCH 3 SOCl 2COCl OOCCH 3SO 2HCl ++DMF H 3CCONH OH NaOH H 3CCONH ONa H 3CCONH ONa COCl OOCCH 3 COO OOCCH 3NHOCCH 3 贝诺酯是乙酰水杨酸（阿司匹林）与对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）通过拼合原理以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。该制备方法分三步完成；第一步是阿司匹林的制备，第二步是乙酰水杨酰氯的制备，第三步是贝诺酯的制备。 反应涉及酰化、卤化、成盐、成酯。
三．主要仪器与试剂 仪器：250ml三颈瓶，250ml圆底烧瓶，搅拌器，量筒，烧杯，锥形瓶，玻璃棒，温度计，球形冷凝管，抽滤瓶，布氏漏斗，漏斗，电热套。 试剂：水杨酸，乙酸酐，无水乙醇，95%乙醇，浓硫酸，二甲基甲酰胺（DMF），氯化亚砜，20％氢氧化钠，对乙酰氨基酚，蒸馏水，活性炭。 四．实验内容 1.阿司匹林的制备 在装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的250ml三颈瓶内，加入水杨酸20克，乙酸酐28ml，搅拌，缓慢升温至50℃。滴加3－5滴浓硫酸，50-60℃搅拌反应25分钟，检查终点。反应完毕，慢慢冷却至室温，倒入300ml冷蒸馏水，搅拌冷却，抽滤压干。将压干的固体溶于60ml温热的乙醇后，立即倒入150ml温热的蒸馏水中。冷却，抽滤的阿司匹林精品，干燥，水杨酸限量检查，测熔点，称重。 2.乙酰水杨酰氯的制备 在装有温度计、球形冷凝管（干燥管及尾气吸收装置）的250ml的三颈瓶内加入阿司匹林10克，二甲基甲酰胺（DMF）3－5滴，控制内温30℃以下，缓慢滴加氯化亚砜5ml，然后缓慢升温，于60－65℃反应1.5小时，冷却，密封备用。 3.贝诺酯的制备 在装有温度计、搅拌器和滴液漏斗的250ml的三颈瓶内加入对乙酰氨基酚7克，加水30ml，搅拌，冷却至10℃以下，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液15ml，溶解后，于0－5℃均匀滴加乙酰水杨酰氯，30分钟完毕，控制pH在13以上，于10-15℃搅拌反应2小时，密封放置。 反应液过滤，滤饼以10ml水浸润洗涤，抽滤，如此反复三次，水洗至中性，抽滤，压干，得粗品。在装有球形冷凝管的250ml圆底烧瓶内加入粗品及8倍量的95％乙醇，加热回流使其溶解，稍冷，加入适量活性炭，继续加热回流15分钟。趁热过滤，滤液放置析晶。 所得滤液抽滤，用少量无水乙醇洗涤一次，抽滤，干燥，测熔点，计算产率。 五．注意事项 1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。 2.二氯亚砜遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故在置换反应中应保证干燥体系，三颈瓶在加完药品后应预先用磨口塞堵住左右两个口，并且仪器需预先干燥。 3.酰氯化反应时，有二氧化硫和氯化氢生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入氢氧化钠溶液中，防止倒吸。 4.在实验前应先计算反应物的摩尔量，预先了解它们的摩尔比，从而进一步体会它们各自的作用和性质，比如在本次实验中，二氯亚砜是过量的，原因是二氯亚砜易分解，且挥发。 六．思考题 1.在贝诺酯的合成中，调节PH在13以上的原因是什么？ 答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。 2.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？
(完整版)药物贝诺酯的合成
贝诺酯的合成 一、 目的要求 1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 2、掌握前药的概念、前药设计的目的。 3、了解贝诺酯的制备方法。 二、 实验原理 COOH OH O H 3CCO H 3CCO H 2SO 4 COOH OOCCH 3 CH3COOH + 50-60℃+ COOH OOCCH 3 SOCl 2 COCl OOCCH 3 SO HCl + DMF H 3CCONH NaOH H 3CCONH H 3CCONH COCl OOCCH 3 COO OOCCH 3NHOCCH 3 三、 实验方法 （一）阿司匹林的制备（1） 1、主要仪器 250ml 三颈瓶 搅拌器 量筒 烧杯 温度计 球形冷凝管 抽滤瓶 布氏漏斗 电热套 在装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的250ml 三颈瓶内，加入水杨酸20克，乙酸酐28ml ，
搅拌，缓慢升温至50℃，对照实验（注1）。滴加3－5滴浓硫酸，50－60℃搅拌反应25分钟，检查终点（注1）。反应毕，慢慢冷却至室温，倒入300ml冷蒸馏水，搅拌冷却，抽滤压干。 （二）阿司匹林的制备（2） 1、主要仪器 玻璃棒量筒烧杯抽滤瓶布氏漏斗 将固体溶于60ml温热的乙醇后，立即倒入150ml温热的蒸馏水中，冷却，抽滤的阿司匹林精品，干燥，水杨酸限量检查，测熔点，称重。 （三）乙酰水杨酰氯的制备 1、主要仪器 三颈瓶温度计球形冷凝管干燥管量筒烧杯漏斗电热套 在装有温度计、球形冷凝管（干燥管及尾气吸收装置）的250ml的三颈瓶内加入阿司匹林10克，二甲基甲酰胺（DMF）3－5滴，控制内温30℃以下，缓慢滴加氯化亚砜5ml，然后缓慢升温，于60－65℃反应1.5小时，冷却，密封备用。 （四）贝诺酯的制备（1） 1、主要仪器 三颈瓶搅拌器温度计球形冷凝管滴液漏斗量筒烧杯电热套 3、操作 在装有温度计、搅拌器和滴液漏斗的250ml的三颈瓶内加入扑热息痛7克，加水30ml,搅拌，冷却至10℃以下，缓慢滴加20％氢氧化钠溶液15ml，溶解后，于0－5℃均匀滴加乙酰水杨酰氯，30分钟完毕，控制pH在13以上，以球形冷凝管替换滴液漏斗，于10－15℃搅拌反应2小时，密封放置。 （五）贝诺酯的制备（2） 1、主要仪器 圆底烧瓶250ml 球形冷凝管量筒烧杯电热套锥形瓶布氏漏斗抽虑瓶
贝诺酯的合成
实验一阿司匹林的制备 一、实验目的 （1）掌握酯化反应和精制的原理； （2）熟悉酯化反应和中和反应的注意事项； （3）了解温度在反应中的重要性。 二、化学反应式 三、主要试剂及数量： 四、操作步骤： （1）实验装置：在集热式磁力搅拌器水浴锅中，安装配有磁性搅拌子、温度计、回流冷凝管的250 mL三颈瓶； （2）阿司匹林的制备：在三颈瓶中加入10 g水杨酸和14 mL乙酸酐，开动搅拌，逐滴加入1 mL硫酸，水浴加热到70℃，反应30分钟；冷却到室温，即有结晶析出(1)；向反应混合物中慢慢加入200 mL水，使结晶完全；抽滤，冷水洗涤滤饼两次，抽干得粗品。 （3）阿司匹林的纯化：将粗品移至250 mL的烧杯中，搅拌下加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，加完后继续搅拌直至不再有气泡产生；抽滤，除去不溶性副产物，得滤液；将滤液倒入由20 mL盐酸与20 mL水配成的溶液中(2)，析出大量沉淀；待其冷却至室温后，抽滤，水洗涤滤饼两次，抽干得产品；将产品转移至培养皿中，干燥后计算产量和产率。Mp.135－140℃。 五、注意事项 (1) 如不结晶，可用钢铲或玻璃棒摩擦瓶壁并将反应物置于冰水中冷却使结晶产生。 (2) 本项操作应慢，以免反应剧烈时，反应液从烧杯中溢出。 六、预习思考题 （1）反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？ （2）本反应可能产生的副反应有哪些？写出其化学反应式。 （3）本实验阿司匹林的精制方法与重结晶的精制方法在原理上有何不同？用粗产物纯化过程原理流程图说明其原理。 实验二对乙酰氨基酚的制备 一、实验目的 （1）了解选择性乙酰化对氨基苯酚的氨基而保留酚羟基的方法； （2）掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。 二、化学反应式
年产500吨贝诺酯生产工艺设计
一、生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 二、产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为： 分子式：C 17H 15 NO 5， 分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品 为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 【药理毒理】 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg，腹腔注射LD50为1830mg/Kg；小鼠经口LD50为2000mg/Kg，腹腔注射LD50为1255mg/Kg。 【药代动力学】 口服后以原形吸收，吸收后很快代成为水酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l小时。进一步在肝中代，主要以水酸及对乙酰氨基酚的代产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。
2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体 部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨 基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。 贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。 三、合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条： a)、合成路线一