心力衰竭动物模型的研究进展
第20卷 第5期医学研究生学报Vol.20 No.5 2007年5月Journal of Medical Postgraduates May.2007
?综 述?
心力衰竭动物模型的研究进展
李昌繁综述, 江时森审校
第二军医大学南京临床学院
(南京军区南京总医院)
心血管内科,江苏南京210002
摘要: 心力衰竭动物模型的成功建立,对研究心力衰竭的发病机制、诊断及治疗起着重要作用。作者从近年来心力衰竭动物模型制备的动物选择、模型评价、模型类型等方面作一综述。
关键词: 心力衰竭; 模型; 动物
中图分类号: R541.6 文献标识码: A 文章编号: 100828199(2007)05205322033
The research progress of an i m al model of heart fa ilure
L I Chang2fan revie w ing, J I A NG Shi2sen checking
(D epart m ent of Ca rdiology,S chool of M edicine,Second M ilitary M ed ical U niversity,N anjing General Hospi2
tal of N an jing M ilitary Co mm and,PLA,N anjing210002,J iangsu,Ch ina)
Abstract:It is i m portant t o establish successfully ani m al models in the study of pathogenesis,diagnosis and treat m ent of heart failure.This article revie we drecent ani m al models of heart failure.
Key words: Heart failure; Models; Ani m al
0 引 言
心力衰竭(heart failure,HF)是泛指心脏在有适量静脉血回流的情况下,不能维持足够心排血量,以致组织灌注量减少,以循环障碍为主的综合征,是多种严重心脏疾病的最终转归。因此,HF的研究已成为近年来心脏研究的重点课题,而成功建立动物模型是开展实验性研究的首要步骤。我们就目前HF 动物模型的制作情况作一综述。
1 选择动物
许多动物可用于制作HF模型,如大鼠、兔、猫、犬、羊、猪、猴、狒狒等。其中,猪和犬的个体较大,心血管系统较为发达,神经体液调节较为完善,操作及观察较容易,是较理想的试验材料,但价格较贵。目前研究者多选用个体适中、价格相对便宜的大鼠和兔。
2 HF动物模型的评价
动物HF时,常表现为活动减少,精神不振,饮食减少;呼吸加快,皮毛疏松,紫绀,腹水,肢体水肿,肝瘀血肿大等。评价指标:通过心电图、超声心动图、心导管检查、心肌活检病理分析等手段,测定左心室压力(LVP)、左心室容积、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVE DP)、左心室压力变化最大速率(±dp/dt m ax)、心排血量(C O)、心排血指数(C I)、左心室射血分数(LVEF)、左心室质量/容量比值等。
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3收稿日期: 2005212206; 修订日期: 2006203203
基金项目: 全军“十五”卫生科研基金资助项目(批准号:01MB022)
作者简介: 李昌繁(19772),男,河南济源人,医师,医学硕士,从事心血管专业。
3 HF动物模型的类型
3.1 压力超负荷型HF模型 该模型能模拟压力负荷过度时心肌发生肥大,适合于研究心肌肥厚演变为心力衰竭时的心肌力学特性、病理变化,但用于评价药物价值受限。
3.1.1 主动脉及肺动脉缩窄法 主动脉狭窄部位多选肾动脉分支稍上方的腹主动脉处,也可在升主动脉或降主动脉处。通过缩窄主动脉管径,使主动脉压力升高,后负荷增加,后期心脏失代偿,最终形成HF。自Desjardins等[1]建立第一个流出道狭窄模型以来,已被广泛用于研究压力超负荷型HF的病理生理学机制,但该模型心肌细胞结构改变和钙转运与人有差异,研究HF心肌细胞和(或)亚细胞变化时不应作为首选。该法可致实验动物发生急或慢性HF。赵晓静等[2]对豚鼠升主动脉进行缩窄,通过比较LVE DP、心室质量与体质量比值、室壁厚度等指标后认为术后6周可形成后负荷HF。Sta mm等[3]对10d龄新西兰兔胸主动脉进行套扎,使降主动脉随动物成长呈进行性狭窄,连续超声心动图检测,6～7周后左心室质量/容量比值增加>30%,建模成功。Anversa等[4]用银夹在雄性W istar大鼠双肾动脉上方造成腹主动脉狭窄,术后4周大鼠左心室质量指数较假手术组明显升高(P<0.001)。也可通过缩窄右肺动脉主干造成右室超负荷制备HF模型。此外,使半月瓣狭窄也可引起右心压力超负荷而导致HF。
3.1.2 盐敏感性HF模型 对6周龄Dahl盐敏大鼠给予8%氯化钠喂养,11周龄出现明显左心室肥厚,15～20周龄出现左心室扩张。此模型HF的发生和严重程度,与左心室扩张的发生和程度密切相关,能较好观察心肌肥厚演变至HF过程,但发生率难控制。李慧丽等[5]对S D大鼠切除左肾,再予以去氧皮质酮肌内注射,辅以每天饮用9g/L氯化钠。8周后引起大鼠左心室的明显肥厚。此时,大鼠能维持相对正常的LVSP、LVE DP,但LV的±dp/dt max已明显下降。该动物模型操作较简单,费用低廉,能较好反映HF早期的病理生理变化,可能成为研究早期HF防治的较好模型。
3.2 容量超负荷型HF模型
3.2.1 动静脉瘘法 多于腹主动脉与下腔静脉间、股动脉与股静脉间造瘘或损伤房间隔形成动静脉短路,使回心血量大量增加,引发容量超负荷。该法大小动物均可选用,常用于研究HF时体内神经内分泌机制的改变、水电解质失衡和肾功能异常,但评价抗HF药物疗效时作用有限。最初曾使用腹主动脉2下腔静脉分流术建立HF模型,但腔静脉2腹主动脉侧切口吻合法制作的HF模型,由于瘘口大小难以掌握,以致出血量较多,死亡率较高。Scheuer2 mann2Freest one等[6]改用针刺造瘘,操作较前简单,但需用特殊生物胶,影响推广。董安平等[7]采用腹主动脉外膜U型缝线针刺2口造瘘法,5个月后动2静脉瘘组大鼠心脏肥大,心脏质量增加,动2静脉瘘组为(3287.3±126.6)mg/kg,而对照组为(2265.8±118.8)mg/kg(P<0.01);LVE DP增加,±dp/dt max 降低。此模型手术操作相对简单,时间较短(约15 m in),病死率低(10%)。另外,也有施行胸主动脉2上腔静脉吻合术,或在颈外动脉与上腔静脉间插管,造成动静脉分流而导致HF。但对小动物如鼠依然用腹主动脉2腔静脉针刺造瘘法制备HF模型。3.2.2 瓣膜关闭不全法 通过破坏房室瓣腱索、乳头肌或用硬质导管穿插二尖瓣、主动脉瓣造成瓣膜关闭不全、血液返流或分流,前负荷加重,亦可形成HF动物模型。但单独的瓣膜关闭不全不易诱发HF,常联合其他模型(如动静脉短路等)增加超负荷程度,促使HF发生。该法不适用于小动物,少用于评价药物。张近宝等[8]曾在超声引导下经心导管介入造成犬二尖瓣关闭不全导致容量超负荷而制得HF动物模型,此模型更接近于人心脏病病理过程。
3.2.3 腔静脉缩窄法 有人曾缩窄犬下腔静脉,造成静脉回心血量减少,形成HF。该模型适用于研究HF时神经内分泌系统改变。
3.3 心肌收缩力减弱型HF模型 该模型动物选择性广,临床拟似性好,HF程度容易控制,是应用最多的模型。
3.3.1 冠状动脉致缺血性心肌病法 通过降低或阻断冠状动脉血供或增加心肌氧耗,造成实验性心肌缺血和心肌梗死,致使心肌收缩力下降引起HF (心肌梗死面积超过20%时,即可出现明显的HF)。常用方法有冠状动脉结扎法和冠状动脉栓塞法。结扎术常需剖胸结扎左冠状动脉主干或左前降支、左旋支以及对角支复制HF模型,较大动物还可在冠状动脉上安置闭塞夹、缩窄环,从而控制闭塞冠状动脉的起始时间、闭塞速度和程度。Hasnat等[9]结扎羊的左冠状动脉,术后3个月测得CO、EF、±dp/dt max明显下降。杨迪成等[10]在实验中结扎大鼠左前降支测得±dp/dt max、LVSP均呈显著性变化。该模型能完整模拟心肌梗死后HF的急性期、代偿期两个病理阶段,呈现的HF和神经内分泌激活方式与人类HF过程相似,是现今成熟公认的HF动物模型。但操作较复杂,相对耗时长,剖胸后动物死亡率
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第5期 李昌繁,等 心力衰竭动物模型的研究进展
高,费用相对偏高。另外,Monreal等[11]通过冠状动脉内注射高分子物质造成冠状动脉内阻塞建立HF 模型。也可应用液体石蜡、水银、油质、小血凝块,甚至应用气囊、尼龙管堵塞造模。不剖胸,创伤小,定位较准确,但适用于大动物。
3.3.2 快速心室起搏法 应用电极快速起搏心脏,使血流动力学发生严重紊乱,心肌血供下降,心肌收缩力下降,从而发生HF。多用于体形较大的动物,制作周期较短,可控性较好,且模型制作中动物能保持清醒状态,适用于HF的各方面研究,并可用于评价药物。起搏频率以及起搏部位可依研究需要、动物种类及其心电生理特点设置。Redfield等[12]曾采用180次/m in的频率持续起搏2周即诱导出无症状的HF模型。惠杰等[13]进行了改良,对猪采用快速(230次/m in)右心室起搏4周后,改用190次/m in 的频率维持4周。期间应用超声心动图及心导管检查观察猪在实验的不同阶段心功能参数。结果示:快速起搏4周后,所有猪均出现明显的充血性心力衰
柔红霉素[15]、雷佑生(四乙酸丙亚胺)以及戊巴比妥钠[16],心得安,异搏定和乙醇等,造成心肌收缩力下降而制备成HF模型。其中戊巴比妥钠所致HF主要表现为左心室收缩功能的迅速减退,适用于以心肌病变为原发病的HF研究,以及作用于心肌而起强心作用的药物研究。多柔比星心肌病HF模型则适合研究衰竭心脏心肌超微结构改变、神经内分泌异常及血流动力学变化。
3.3.4 病毒法 通过持续病毒感染而直接导致心肌损伤或感染后自身免疫介导的心肌组织损伤以及细胞凋亡机制,最终制成病毒性扩张型心肌病HF模型。李双杰等[17]曾对4周龄B al/c雄性小鼠腹腔内注射病毒CVB3,于接种病毒后第1、3、6、9个月随机取部分小鼠,超声检测病毒组左室收缩末期与舒张末期内径在各时点均增大,差异有显著性意义,各时点EF均较正常对照组明显降低。
3.4 体外HF模型 乏氧灌流使心脏缺氧,结扎冠脉或停灌而使心肌缺血,或用异丙肾上腺等药物损害心肌等都可使体外心脏心室功能最终处于HF状态。多用于评价强心药物以及某些影响心肌代谢的药物。
3.5 基因工程HF模型 采用转基因技术建立的HF小鼠模型对研究HF相关基因改变起到了重要作用。研究发现,基因打靶断裂小鼠肌肉L I M蛋白(MLP)是一种新的HF模型。血清应答因子(serum res ponse fact or,SRF)不足小鼠[18]、T NF1.6小鼠[19]可能为可诱导HF模型。
3.6 自发性HF模型 动物心肌病变和HF自然发生是此类型突出特点,较其他各类模型更接近临床情况,适合于研究衰竭心肌生化代谢、收缩性能以及超微结构改变,尤其适于心肌病发生机制和预防性治疗的研究。自发性高血压鼠[20]建立的HF模型已较为成熟,有人曾成功地制备STZ糖尿病大鼠HF 模型。
4 展 望
许多学者为更好研究HF,从不同角度
动物模型。如联用不同造模方法,分别在阻断冠状动脉左旋支、左前室间支基础上应用心
HF模型;应用腹主动脉缩
HF动物模
、更贴近临床的动物
HF的研究。
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(责任编辑:张 锐; 英文编辑:朱维铭)
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(责任编辑:鲁 立; 英文编辑:徐 军)
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第5期 陈英鑫,等 肾CT和MR灌注成像应用进展
慢性心理应激大鼠模型的建立及评价研究进展
[收稿日期]2009-03-17 [基金项目]安徽省教育厅自然科学研究资助项目(K J 2008B 318)[作者单位]蚌埠医学院第一附属医院心内科,233004[作者简介]王 寅(1981-),男,硕士研究生,住院医师. [文章编号]1000-2200(2010)02-0206-03 综 述 慢性心理应激大鼠模型的建立及评价研究进展 王 寅 综述,王洪巨 审校 [关键词]应激,心理学;动物模型;大鼠;综述[中国图书资料分类法分类号]R 395 [文献标识码]A 随着社会环境和生活方式的改变,工作压力增加,生活节奏加快,心理应激因素参与疾病的发生、发展得到广泛重视。心理应激触发机体产生的生理学效应包括急性自主神经功能不全、神经内分泌激活、血流动力学改变和引发炎症反应过程。因此,研究心理因素在疾病发生、发展和康复过程中的作用,具有重要的意义。慢性心理应激动物模型在医学研究领域发挥着越来越重要的作用,大量用于临床药物的筛选和评价,并且通过这些慢性心理应激动物模型了解临床疾病的病理生理机制,发生、发展以及对疾病的预后评估都有不可替代的作用。目前对于心理应激模型还没有统一的标准,现将主要的几类心理应激动物模型及其评价方法作一综述。 1 慢性抑郁型动物模型 抑郁是一种以情绪低落,思维迟钝,行为迟缓为主要症状的精神疾病,同时可伴有睡眠减少,体重降低等躯体症状。1.1 模型制作 1.1.1 慢性温和的不可预知性应激(chron ic m ild stress ,C M S) 由K atz 等 [1] 于1981年创立,但缺点较多,如过强的 应激刺激常导致动物死亡。由W ill ner 等[2-3] 对其进行改 进,是目前应用和研究较多的一种抑郁症模型。让大鼠在2~4周内每天经历一种不愉快的轻度应激,包括冷水游泳(4 ,5m i n),电击(电流强度1.0mA,频率1次/分),热环境(45 ,5m in),日夜颠倒,闪光刺激(频率3次/分),禁食,禁水,夹尾(1m in)等刺激。每种刺激形式不连续2天出现,形成一种CM S ,避免动物对同一种刺激产生适应。1.1.2 束缚应激模型 慢性束缚模型[4-5] 是将动物限制在 一个狭小的容器内(直径5cm ,长20cm ),使动物产生无助 或抑郁,每次刺激时间约1h 。 1.1.3 行为绝望(behav i oural despair ,BD )模型 亦称之为 强迫游泳模型 (f o rced s w i m m i ng test ,F S T ),由Porso lt 等1977年建立,被R enard 等[6-7]应用,是将大鼠(或小鼠)置入盛水的环形玻璃缸内强迫游泳。动物最初在水中拼命游动、挣扎,试图逃脱,随之感到逃脱是不可能的,便不再挣扎和游动,仅将头部露出水面,肢体漂浮,维持一种不动状态,称之为 BD 。由此衍生出小鼠的悬尾模型(tail suspension test ,T ST ),是将小鼠尾部悬挂,悬尾小鼠为克服不正常体位而挣 扎活动,但活动一定时间后,出现间断性不动,显示 绝望 状态[7-8]。 1.1.4 其他类型 如药物诱发的抑郁模型[9],孤养模型[10]等抑郁模型。 1.2 模型行为评分 目前尚无公认的经典测量抑郁情绪的测验,在各种抑郁模型动物中主要通过以下试验测量抑郁水平:多用敞箱试验[1]进行行为测评,表现为大鼠自发性探究行为明显减弱,运动能力降低。体重减轻、性行为减少、血浆中糖皮质激素升高,睡眠周期紊乱。同时发现老鼠天生偏好糖水的兴趣下降,运用糖水消耗试验测定24h 饮用1%蔗糖溶液的量,若糖水消耗显著降低,表示抑郁模型造模成功[2]。1.3 模型评价 上述抑郁模型可用于抗抑郁药物的筛选及抑郁病理生理机制的研究,因其采用的刺激因子类似人在生活中经历的应激事件强度,较好地模拟了人类快感缺乏、兴趣降低这一核心症状,并且模型稳定持久,作为抑郁应激模型是理想的。2 焦虑动物模型 焦虑是事先知道但又不可避免的、即将发生的应激性事件引起的一种预期反应,以恐惧、担心、紧张等精神症状为主要表现,同时伴心悸、多汗、手脚发冷等植物神经功能紊乱,其核心症状为担忧。2.1 模型制作 2.1.1 间氯苯哌嗪(mCPP)诱导焦虑的明暗箱模型 1998 年B ilke -i Go rz 等[11]建立了W istar 大鼠mCPP (2.5m g /kg)诱导焦虑的明暗模型,焦虑症状是通过对动物进入明箱的次数明显减少表现的。谭德讲等[12]用ddy 小鼠取代W i star 大鼠建立mCPP 诱导焦虑的明暗箱模型,是一个简便易行,经济有效的焦虑模型。 2.1.2 V oge l 饮水冲突试验和条件性电击饮水冲突是将动物的饮水行为和不确定的电击结合起来,动物如果想满足饮水的需要就可能受到电击的创伤,由此造成动物在饮水和避免电击之间的冲突,产生焦虑反应[13]。而条件性电击模型中,将某种信号和电击随机结合起来,信号出现后可能会出现电击,也可能不出现电击,动物处于期待性焦虑反应[14]。2.1.3 社会行为模型 该类模型包括天敌暴露[15]、社会隔离、母爱剥夺[16]等。天敌暴露模型是将动物暴露于对其生命有强烈威胁的另一动物面前,天敌就会进行猛烈的进攻, 而造成其焦虑水平的提高。但这一模型往往会对试验动物造成创伤,故多采用可视天敌暴露和天敌气味暴露等模型。2.2 模型行为评分标准 经典的测量动物焦虑反应的方法是高架十字迷宫试验[17]和敞箱试验。高架十字迷宫试验是 206 J Bengbu M ed Co l,l Februar y 2010,Vo.l 35,N o .2
最新急性心力衰竭综合征研究进展1
重新认识急性心力衰竭综合征（综述） 急性心力衰竭综合征（acute heart failure syndrome，AHFS）指的是心力衰竭症状和体征逐渐或突然加重，需要紧急处理的一类临床状态，其症状主要源于肺淤血。 1.流行病学 AHFS与急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）在流行病方面有其相似性，如在美国年发病率均为100万左右，住院死亡率都是3-4%，但AHFS 后果更严重。AMI临床干预目标明确，经规范治疗后可明确获益，而且对AMI临床干预的临床证据比较充分，多数的干预措施具备A级试验和研究级别的证据。AHFS 则相对而言证据明显不足，且多数干预措施获益不确切1。 根据ADHERE、EURO HF和OPTIMIZE三个登记研究20万例以上的资料统计，ADHERE研究2发现所有AHFS患者住院期间死亡率4% , 而在ICU治疗的心衰患者死亡率高达10.6%。而EURO HF研究3发现AHFS患者住院期间死亡率更高，达6.9%，再住院者达24.2%。OPTIMIZE研究4发现AHFS患者住院期间死亡率2.9-3.9%, 出院后2-3月死亡率9.5-9.8%，再住院者29.2-29.9% 。 以上资料均提示AHFS的治疗效果甚为不佳，关于AHFS的治疗缺乏较为系统的研究，这些更应引起目前人们对AHFS治疗的重视。 2. 预后判断 近年的研究发现，影响AHFS患者近中期以后的主要因素包括：低血压、合并冠心病、心肌坏死标志物升高、肾功能减退、低钠血症和血浆脑钠素等1。
Ghoerghiade等在2006年报道，对OPTIMIZE-HF 研究的48000多例住院AHFS患者住院死亡率的分析中发现，入院时收缩压是患者住院期间以及出院后死亡率的重要预测因子(图1)5。 图1. OPTIMIZE-HF结果(收缩压与在院死亡率)5。 OPTIMIZE-HF研究的48000余例住院AHFS患者中合并冠心病者90天死亡率显著高于无冠心病（多数为扩张型心肌病）患者（图2）6。AHFS合并冠心病是很常见的，资料显示冠心病与AHFS住院死亡率以及出院后期死亡率较差相关6。 图2. AHFS合并冠心病和无冠心病患者的90天存活率Kaplan-Meier曲线6.
心力衰竭模型制备及实验性治疗
心力衰竭模型制备及实验性治疗 姓名：学号：班级： 一、实验目的 1.学习急性心力衰竭模型的制备。 2.急性心力衰竭的抢救方案。 3.急性心力衰竭时的各项心功能及生化免疫等变化意义。 二、实验材料 1.实验动物：家兔 2.器材：手术台，1ml、2ml、10ml注射器，心导管，气管套管，动脉夹，手术器械一套， 7.5号针头，头皮针头，木夹，压力换能器，小动物呼吸机，泰盟BL420F生物机能实 验系统 3.药品：25%乌拉坦，2%戊巴比妥钠，去乙酰毛花苷注射液，肝素生理盐水，生理盐水 三、实验方法和步骤 1.泰盟BL420F生物机能实验系统设置 信号输入: 1)第1通道：左心室内压； 2)第4通道：心电。 2.实验动物麻醉 取家兔一只，称重，用20%乌拉坦溶液，按5ml/kg静脉注射进入麻醉，将兔背位固定于手术台上。 3.颈部手术 1)气管插管 做一倒T形切口，连接气管插管。 2)连接呼吸机 插入与动物呼吸机连的气管插管，结扎固定。将呼吸频率调至35次/min。 3)左侧颈外静脉插管，左侧颈外静脉插管，插至右心房开口处（取血） 按试管编号，在造模前、造模后、治疗后用5毫升玻璃针管分别从静脉插管内取 血3~4毫升，打开抗凝管瓶塞移入，测BNP，测生化指标（心肌酶谱等）。 4)左心室插管（测左室内压）
分离右侧颈总动脉将心导管插入颈总动脉内，观察屏幕显示先出现血压波形，继 续将导管插向左室腔。当波形由血压波变成下沿达0 mmHg附近具有明显舒张期 而峰顶平坦的波形时，即表明导管口已通过主动脉瓣进入左室腔内，再送入导管 约0.2~0.4cm，若还保持同样波形则可把心导管结扎固定。 4.连接心电 将心电输入线的三个针形电报分别插入右前肢及右、左后肢皮下，记录II导联心电。 5.建立静脉通路 将头皮针连接在输液瓶（NS），然后用头皮针头刺入耳缘静脉中，并用木夹或胶布固定，用于心衰模型造模给药。 6.连续记录正常心室内压、心电 7.戊巴比妥钠制备心衰模型 先以2%戊巴比妥钠溶液 2.2ml/kg缓慢静脉注射，待左心室内压下降至给药前的30%~40%为急性心衰指标。 8.药物治疗 1)静脉注射1%呋塞米0.5ml/kg 2)静脉注射去乙酰毛花苷1.5ml/只 3)静脉注射肾上腺素0.1ml/kg 4)静脉注射阿托品(5mg/ml) 0.1ml/kg 5)静脉注射利多卡因0.4ml/kg 6)静脉滴注硝酸甘油溶液约20滴/分钟（70ug/min） 四、实验结果 1.左心室插管 2.正常
二十种常见实验动物模型
二十种常见实验动物模型 一、缺铁性贫血动物模型 缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是体内用来合成血红蛋白（HGB）的贮存铁缺乏，HGB合成减少而导致的小细胞低色素性贫血，主要发生于以下情况：（1）铁需求增加而摄入不足，见于饮食中缺铁的婴幼儿、青少年、孕妇和哺乳期妇女。（2）铁吸收不良，见于胃酸缺乏、小肠粘膜病变、肠道功能紊乱、胃空肠吻合术后以及服用抗酸和H2受体及抗剂等药物等情况。（3）铁丢失过多，见于反复多次小量失血，如钩虫病、月经量过多等。 IDA是一种多发性疾病，据报道，在多数发展中国家，约2/3的儿童和育龄妇女缺铁，其中1/3患IDA，因此，研究IDA的预防和治疗具有重要的意义。在这些研究中，缺铁性贫血的动物模型（Animal model of IDA），又是实施研究的基础工具。常见的IDA动物模型的构建技术如下： 实验动物：一般选用SD大鼠，4周龄，雌雄不拘，体重65g左右，HGB≥130g/L。 建模方法：低铁饲料加多次少量放血法。低铁饲料一般参照AOAC 配方配制，采用EDTA浸泡处理以去除饲料中的铁，饲料中的含铁量是诱导SD大鼠形成缺铁性贫血模型的关键，现有研究表明，饲喂含铁量<15.63mg/Kg的饲料35天，SD大鼠出现典型IDA表现，而饲喂
含铁40.30mg/Kg的饲料SD大鼠出现缺铁，但并不表现贫血症状。建模时一般采用去离子水作为动物饮水，以排除饮水中铁离子的影响。少量多次放血主要用于模拟反复多次小量失血导致的铁丢失，还可以加速贫血的形成。放血一般在低铁饲料饲喂2周后进行，常用尾静脉放血法，1～1.5ml/次，2次/周。 模型指标：（1）HGB≤100g/L；（2）血象：红细胞体积较正常红细胞偏小，大小不一，中心淡染区扩大，MCV减小、MCHC降低；（3）血清铁（SI）降低，常小于10μmol/L，血清总铁结合力（TIBC）增高，常大于60μmol/L。 需要指出的是，以上模型不能用于铁吸收不良相关IDA的防治研究。根据具体的研究需要，也可以适当调整建模方法。 二、白血病动物模型 用免疫耐受性强的人类胎儿骨片植入重症联合免疫缺陷病(SCID)小鼠皮下，出于人类造血细胞与造血微环境均植入小鼠，建立具有人类造血功能的SCID小鼠模型称为SCID－hu小鼠。再将髓系白血病患者的骨髓细胞植入SCID－hu小鼠皮下的人类胎儿骨片内，植入的髓系白血病细胞选择性生长在SCID－hu小鼠体内的人类造血微环境中，即为人类髓系白血病的小鼠模型。SCID小鼠是由于其scid所致。T、B淋巴细胞功能联合缺陷，这种小鼠能接受人类器官移植物。 造模方法：
动物氧化应激研究进展
动物氧化应激研究进展 中国农业科学院饲料研究所姚浪群 北京爱绿生物科技有限公司胡红军 随着我国畜牧业特别是现代养殖业集约化程度的提高以及人们对动物福利意识的增强，动物应激医学已成为动物医学的重要组成部分。在动物应激医学研究中，动物氧化应激又逐渐成为国内外学者的热点研究课题。 1 氧化应激概念与起因 1.1 氧化应激概念 动物在正常生理代谢过程中，会产生许多自由基，这些自由基通常不会导致组织细胞的损伤，机体依靠自身体内的抗氧化防御体系，主要包括抗氧化酶类（包括超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px、谷胱甘肽硫转酶GST等）以及非酶类的抗氧化剂（包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、a-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒等），可以保护机体组织和细胞防止自由基的损伤。当动物机体细胞内产生的自由基的水平高于细胞的抗氧化防御能力时，氧化还原状态失衡，过量的自由基存在于组织或细胞内，即诱发氧化应激，并导致氧化损伤。因此，氧化应激(Oxidative Stress)是机体应答内外环境，通过氧化还原反应对机体进行多层次应激性调节和信号转导，同时造成氧化损伤的重要生命过程。器官和组织对氧化应激的易感性依赖于它的抗氧化系统的状态和氧化剂与抗氧化之间的动态平衡。 氧化应激可导致细胞膜磷脂过氧化、蛋白质过氧化(受体和酶)以及DNA的氧化损伤。脂质、蛋白质和DNA的氧化会对机体造成不同程度的危害，从而影响机体的生长、发育、衰老等过程。急性和慢性的应激都能通过产生自由基诱导胃肠道、免疫系统等多方面的氧化应激。 1.2 氧化应激的起因 1.2.1 自由基的产生 细胞在正常新陈代谢和先天免疫反应过程中，都会产生活性氧代谢物(ROM)——自由基。首先，肠上皮细胞的主动新陈代谢本身就是ROM的来源，其生成与电子传递链的活性有关。所产生的活性物质包括超氧化物阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(·OH)，它们都是线粒体中氧化磷酸化不可避免的产物。其次，另一个内源性氧化应激源自于肠道先天及获得性免疫系统在与许多共生物和病原微生物反应过程中产生的一氧化氮(NO)，其在食物和水的吸收过程中不可避免的会产生。 当动物遭受应激刺激或患病时，机体代谢出现异常而骤然产生大量自由基，过量的自由基数
压力超负荷法制作心力衰竭动物模型研究进展
压力超负荷法制作心力衰竭动物模型研究进展 发表时间：2016-06-22T13:06:13.473Z 来源：《医药前沿》2016年6月第16期作者：孙翊1 秦富忠2,3 [导读] 心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，是以左室结构、功能改变，神经内分泌激活为共同的病理生理改变。 孙翊1 秦富忠2,3 （1山西医科大学山西太原 030001） （2山西省心血管病医院山西太原 030024） （3山西省心血管病研究所山西太原 030024） 【摘要】心力衰竭是严重危害人类健康的心血管疾病之一。建立动物模型模拟病理生理过程是研究心力衰竭的重要途径。通过查阅近几年文献，本文综述了压力超负荷法制作心力衰竭模型的各种方法,以深入认识造模方法，提高研究的针对性。 【关键词】心力衰竭；压力超负荷；动物模型 【中图分类号】R541.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）16-0018-03 The research progress of legal system for heart failure in animal models of pressure overload Sun Yi. Shanxi Medical University, Shanxi Province, Taiyuan 030001, China; Qin Fuzhong. Shanxi Provincial Cardiovascular Hospital and cardiovascular disease research, Shanxi Province, Taiyuan 030024, China, China 【Abstract】Heart failure is one of the cardiovascular disease of serious harm to human health. To establish the animal model to simulate the pathological physiological process, is an important approach to study of heart failure. In this paper, the pressure overload for heart failure models of various methods of legal system, in order to understand the model method, targeted to improve study. 【Key words】Heart failure; Pressure overload; Animal models 心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，是以左室结构、功能改变，神经内分泌激活为共同的病理生理改变，以肺循环和（或）体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征，主要表现为呼吸困难、体力活动受限和体液潴留。我国心衰的发病率非常高，据《2014中国心血管病报告》显示，人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，男性0.7%，女性1.0%，慢性心力衰竭住院患者30天死亡率为 5.4%。据我国五十家医院住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20％；死亡率却占40％，提示预后严重。尽管心衰的治疗方法在不断进步，但是仍有越来越多的心脏病患者发展为心衰，由于医学伦理方面原因限制了人体体内实验，所以迫切需要模拟各种原因来建立动物心衰模型来探究其发生的病理生理及相关的防治工作。 心力衰竭模型模型有多种制作方法，包括压力超负荷法：缩窄升主动脉、腹主动脉、高血压模型；容量超负荷法：动静脉瘘、心脏瓣膜关闭不全、下腔静脉缩窄、快速静脉输液等；心室快速起搏法；心肌缺血法：结扎或电凝冠状动脉、冠状动脉栓塞、冠状动脉血栓形成法等；心肌损伤法：用药物、细菌毒素、射线等损伤心肌；基因改造法；特殊类型的心衰模型：离体灌流心衰模型、右心衰模型、舒张性心衰模型等。本文重点讨论压力超负荷制作心力衰竭的方法。 1.心力衰竭模型实验动物的选择 心力衰竭动物模型多选用小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猫、猪、羊等动物。小鼠基因与人类高度同源，生化指标及调控机制与人类相似，现多采用基因缺陷小鼠进行心衰模型研究。但小鼠体形较小，对手术操作要求较高。豚鼠体形适中、性情温顺，与人类在某些电生理方面较为相似，而且在手术操作、造模时间及可重复性和实验花费方面有一定优势，虽然大鼠较豚鼠更为躁动，但其更易存活且价格更为便宜，已经成为心衰模型中的首选动物。兔、犬、猫、猪、羊等动物体形更大，循环系统更为接近人类。手术操作容易许多，造模更易成功，但也更为昂贵。 2.压力超负荷法制备心衰模型 压力负荷指心肌收缩之后遇到的阻力或负荷，主要取决于主动脉的顺应性、外周血管阻力、血液黏度和循环血容量。主要通过主动脉缩窄术或采用继发（自发）高血压模型来增加后负荷，模拟了血压升高-心肌肥厚-失代偿性心衰的病理生理过程。其中，主动脉缩窄法关键在于选择合适体重的大鼠、采用不同粗细的针头从而把握好缩窄程度，如果缩窄过松，会导致心衰造模时间延长甚至造模失败，缩窄过紧则容易形成急性左心衰竭，提高动物的死亡率。 2.1 升主动脉缩窄 Michael Ibrahim等用200～300g大鼠，0.9mm针头缩窄升主动脉，术后6周左室肥厚，术后10周引起心肌细胞肥大，差异均有统计学意义。[1-2] Zoltán Szabó等用8周龄C57BL/6雄性小鼠，27G针头缩窄升主动脉，术后8周左室射血分数（EF%，ejection fraction）、心肌缩短分数（FS%，fractional shortening）下降，心脏重量/体重（HW/BW，heart weight/body weight）比值升高，差异均有统计学意义，提示心脏功能低下，心肌肥厚显著。[3] Fuzhong Qin, Deborah A. Siwik等在关于活性氧在压力超负荷心衰模型中介导Ca2+-ATP酶活性降低的研究中，用10周龄小鼠，27G针头缩窄升主动脉12周后，发现与对照组相比，模型组心脏重量、心脏重量/体重比值、肺脏重量、肺脏重量/体重比值均增加，差异有统计学意义。术后超声发现，与对照组相比，左室前壁厚度（AWTd）、厚壁厚度（PWTd）、收缩末期容积（LVESD）均增加，左室缩短分数（LV FS%）下降，术后1周起差异即有统计学意义。[4]升主动脉缩窄术手术难度较大，一般需要自制穿线器引导丝线缩窄于头臂干和左颈总动脉之间，而且国内外越来越多得采用转基因小鼠造模，无疑对造模技术提出了更高的要求。 2.2 腹主动脉缩窄 Ryuichi Matsukawaa, Yoshitaka Hirooka等用12周龄Wister大鼠，21G针头缩窄15周后，测得左室舒张末期内径（LVDd）增大，FS%降低，HW/BW增加，肺脏重量/体重（LW/BW，lung weight/body weight）增加，体重（BW，body weight）降低，均有统计学意义，提示大鼠已经达到心衰状态。[5]该造模方法术后动物存活率较高，但术后饲养时间较长，造模关键在于缩窄位置要位于双肾动脉分叉以上。 2.3 肺动脉缩窄 Shohei Ikeda, Kimio Satoh等为证明Rho激酶通路在右心肥厚及功能障碍中的作用，用27G针头分别缩窄小鼠肺动脉和升主动脉，约30天，成功造成心衰模型，实验过程中，与升主动脉缩窄相比，肺动脉缩窄右心衰竭明显、右心室氧化应激更严重、死亡率更高。[6] 2.4 肾血管性高血压 Zhu GQ等用250～300g的SD大鼠，用内径0.2mm银夹缩窄右肾动脉，保留左肾，即两肾一夹法制作肾血管性高血压模型，术后4周测
心力衰竭治疗的新进展
心力衰竭治疗的新进展 北京安贞医院刘小慧 慢性心力衰竭（心衰，chronic heart failure，CHF）是各种 严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复 杂，预后不良。严重者一年内病死率高达50%以上。 一、心衰的分期和治疗原则 心衰可分为ABCD四期，针对不同分 期的病人应分别采取什么治疗措施 美国心脏学会和心脏病协会2005年修订了慢性心衰诊断与治疗指南。指南采用了一种新的心力衰竭分级方法，将病程分为ABCD四期。A期：有发生心衰的高危因素，但无器质性心脏病，也无心衰症状；B期：有器质性心脏病，但无心衰症状；C期：有器质性心脏病，即往或目前有心衰症状；D期：需要特殊干预治疗的难治性心衰；指南虽没有重大的突破，却对临床实践有非常重要的指导意义。 A期患者：治疗目的是控制心衰危险因素，如吸烟、高血压、糖尿病和冠心病等，降低心衰危险。高血压是心衰主要危险因素，理想的血压控制可使心衰危险降低50%。糖尿病显著增加A期患者发展为心衰的可能性，影响心衰患者预后，因此应严格控制血糖。调脂治疗可显著减少心衰发生。有动脉粥样硬化性血管疾病史、糖尿病或高血压合并其它心血管危险因素的患者应使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体II拮抗剂（ARB） B期患者：治疗目的是延缓左心室重构，预防心衰发生。所有A期建议均适用于该期患者。应根据最新指南对冠心病心绞痛患者行冠脉血运重建治疗。急性心肌梗死（AMI）患者行血运重建可降低心衰危险。对于所有有适应症的患者应用β受体阻滞剂和ACEI可降低梗死或死亡发生率。 C期患者：A期和B期患者I类建议中的措施也适用于该期患者。合理使用利尿剂是治疗C期心衰的基石，有液体潴留证据或曾有液体潴留史的患者应使用利尿剂并限制钠盐摄入。及早联合使用ACEI 和β受体阻滞剂。因副作用不能耐受ACEI患者，ARB为有效替代药物。中度心衰和LVEF降低的患者
动物氧化应激研究进展
动物氧化应激研究进展
动物氧化应激研究进展 随着我国 畜牧业 特别是现代养殖业集约化程度的提高以及人们对动物福利意识的增 强，动物 应激医学已成为动物医学的重要组成部分。在动物应激医学研究中，动物氧化应 激又逐渐成为国内外学者的热点研究课题。 1 氧化应激概念与起因 1.1 氧化应激概念 动物在正常生理代谢过程中，会产生许多自由基，这些自由基通常不会导致组织细胞 的损伤，机体依靠自身体内的抗氧化防御体系，主要包括抗氧化酶类(包括超氧化物歧化 酶 SOD 、过氧化氢酶 CAT 、谷胱甘肽过氧化物酶 GSH-Px 、谷胱甘肽硫转酶 GST 等) 及非酶类的抗氧化剂(包括 维生素 C 、维生素 E 、谷胱甘肽、褪黑素、 a- 硫辛酸、类胡萝 卜素、微量元素 铜、锌、硒等)，可以保护机体组织和细胞防止自由基的损伤。当动物机 体细胞内产生的自由基的水平高于细胞的抗氧化防御能力时，氧化还原状态失衡，过量的 自由基存在于组织或细胞内，即诱发氧化应激，并导致氧化损伤。因此，氧化应激 (Oxidative Stress) 是机体应答内外环境， 通过氧化还原反应对机体进行多层次应激性调节 和信号转导，同时造成氧化损伤的重要生命过程。器官和组织对氧化应激的易感性依赖于 它的抗氧化系统的状态和氧化剂与抗氧化之间的动态平衡。 氧化应激可导致细胞膜磷脂过氧化、蛋白质过氧化 (受体和酶 )以及 DNA 的氧化损伤。 脂质、 蛋白质和 DNA 的氧化会对机体造成不同程度的危害，从而影响机体的生长、发育、 衰老等过程。急性和慢性的应激都能通过产生自由基诱导胃肠道、免疫系统等多方面的氧 化应激。 1.2 氧化应激的起因 1.2.1 自由基的产生 细胞在正常新陈代谢和先天免疫反应过程中， 基。首先，肠上皮细胞的主动新陈代谢本身就是 性有关。所产生的活性物质包括超氧 化物阴离子 ( · OH) ，它们都是线粒体中氧化磷酸化不可避免的 产物。其次，另一个内源性氧化应激源 自于肠道先天 及获得性免疫系统在与许多共生物和病原微生物反应过程中产生的一氧化 氮 (NO) ，其在食物和水的吸收过程中不可避免的会产生。 当动物遭受应激刺激或患病时，机体代谢出现异常而骤然产生大量自由基，过量的自 由基数量 将超过抗氧化体系的还原能力， 使机体处于氧化应激状态， 结果会导致机体损伤。 目前研究表明主要有四种致细胞损伤机制： 1) 对脂类和细胞膜的破坏，从而导致细胞死亡。 2) 对蛋白质、酶的损伤，从而导致蛋白质变性，功能丧失和酶失活。 3) 对核酸和染色体的破坏，从而导致 DNA 链的断裂，染色体的畸变和断裂。 4) 对细胞外基质的破坏，从而使细胞外基质变得疏松，弹性降低。 1.2.2 氧化应激的起因 1.2.2.1 外源性因素 1.2.2.1.1 日粮 营养因素 营养缺乏或不良可能使体内自由基增加，而且还影响抗氧化酶生物合成及 内源性抗氧 都会产生活性氧代谢物 (ROM) ——自由 ROM 的来源，其生成与电子传递链的活 (O2-) 、过氧化氢 (H2O2) 和羟基自由基
(完整word版)心力衰竭及治疗新进展
心力衰竭及治疗新进展 乾安县中医医院高凤兰 学习目标： 本课件详细介绍了心力衰竭的病因、分期、诱因、临床表现及最新的治疗。学员通过本课件的学习能提高对心力衰竭的认识，掌握心衰治疗的新进展，让这些知识更好的服务于临床，延长心衰病人的生命。一．心力衰竭的概念 1.是指由于心脏的收缩功能或舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起的心脏循环障碍症候群。此种障碍症候群集中表现在肺淤血、腔静脉淤血。 2.病因是各种原因引起的心脏疾病。包括先天性和后天性心脏病、心脏瓣膜病，心肌炎、心包炎，另外还有心脏病外的疾病引起的心衰，如急性肾炎、顽固性高血压，慢性肺病等各种原因引起的心肌损伤，造成心肌结构和功能变化，最后导致心室泵血和充盈功能低下。 二.心力衰竭的类型及分期 1.类型：按发展进程分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭；按部位分为左心衰和右心衰。 2.分期：2005-2009版新版心衰指南制定了心功能分期，能够可靠而客观的识别心衰患者，并且各期心衰有其治疗措施。心功能分为 A.B.C.D 期。
A期：患者有发生心力衰竭的高度危险性，但尚无器质性改变。 高血压、冠状动脉疾病、糖尿病、服用心脏毒性药物或酗酒史，曾有过风湿热病史，心肌病家族史。 治疗高血压鼓励戒烟，治疗血脂紊乱，不提倡饮酒，使用ACEI类制剂。 B期：患者有心脏器质性改变，但从未有过心力衰竭症状。 左室肥厚和纤维化，左室扩大或收缩力减弱，无症状心脏瓣膜病，既往有心肌梗塞病史。 A期所有的治疗、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂。 C期：患者过去曾出现过或反复出现与基础器质性心脏病有关的心力衰竭。 左室收缩功能障碍导致的呼吸困难和乏力，接受心力衰竭治疗的无症状患者。 A期的所有治疗、常规药物、利尿剂、ACE抑制剂、β-受体阻滞剂、洋地黄制剂，饮食限制。 D期：进展性器质性心脏病患者，在强效药物治疗的基础上，安静时仍有明显的心力衰竭症状，需要特殊的干预治疗。 心力衰竭反复发作需住院治疗，且不能安静出院等待心脏移植需持续静脉用药以减轻心力衰竭症状，或使用机械循环辅助装置的非住院患者。 三.临床表现及诱因 （一）．1.劳动时发生呼吸困难 2.睡眠时突发呼吸困难，坐起时好转。 3.下肢浮肿，肝肿大，尿量减少。
心力衰竭模型制备与实验性治疗
心力衰竭模型制备与实验性治疗 一、实验目的 1.学习急性心力衰竭模型的制备。 2.急性心力衰竭的抢救方案。 3.急性心力衰竭时的各项心功能及生化免疫等变化意义。 二、实验材料 1.实验动物：家兔 2.器材：手术台，1ml、2ml、10ml注射器，心导管，气管套管，动脉夹，手术器械一套， 7.5号针头，头皮针头，木夹，压力换能器，小动物呼吸机，泰盟BL420F生物机能实 验系统 3.药品：25%乌拉坦，2%戊巴比妥钠，去乙酰毛花苷注射液，肝素生理盐水，生理盐水 三、实验方法和步骤 1.泰盟BL420F生物机能实验系统设置 信号输入: 1)第1通道：左心室内压； 2)第4通道：心电。 2.实验动物麻醉 取家兔一只，称重，用20%乌拉坦溶液，按5ml/kg静脉注射进入麻醉，将兔背位固定于手术台上。 3.颈部手术 1)气管插管 做一倒T形切口，连接气管插管。 2)连接呼吸机 插入与动物呼吸机连的气管插管，结扎固定。将呼吸频率调至35次/min。 3)左侧颈外静脉插管，左侧颈外静脉插管，插至右心房开口处（取血） 按试管编号，在造模前、造模后、治疗后用5毫升玻璃针管分别从静脉插管内取
血3~4毫升，打开抗凝管瓶塞移入，测BNP，测生化指标（心肌酶谱等）。 4)左心室插管（测左室内压） 分离右侧颈总动脉将心导管插入颈总动脉内，观察屏幕显示先出现血压波形，继 续将导管插向左室腔。当波形由血压波变成下沿达0 mmHg附近具有明显舒张期 而峰顶平坦的波形时，即表明导管口已通过主动脉瓣进入左室腔内，再送入导管 约0.2~0.4cm，若还保持同样波形则可把心导管结扎固定。 4.连接心电 将心电输入线的三个针形电报分别插入右前肢及右、左后肢皮下，记录II导联心电。 5.建立静脉通路 将头皮针连接在输液瓶（NS），然后用头皮针头刺入耳缘静脉中，并用木夹或胶布固定，用于心衰模型造模给药。 6.连续记录正常心室内压、心电 7.戊巴比妥钠制备心衰模型 先以2%戊巴比妥钠溶液2.2ml/kg缓慢静脉注射，待左心室内压下降至给药前的30%~40%为急性心衰指标。 8.药物治疗 1)静脉注射1%呋塞米0.5ml/kg 2)静脉注射去乙酰毛花苷1.5ml/只 3)静脉注射肾上腺素0.1ml/kg 4)静脉注射阿托品(5mg/ml) 0.1ml/kg 5)静脉注射利多卡因0.4ml/kg 6)静脉滴注硝酸甘油溶液约20滴/分钟（70ug/min） 四、实验结果 1.左心室插管 2.正常
常用疾病动物模型
常用疾病动物模型 上海丰核可以为广大客户提供各种疾病动物模型定制服务，同时提供相关疾病模型的药物敏感性实验分析服务。 客户只需要提供疾病模型的用途及建模方法的选择，我们会根据客户的具体要求量身定做各种动物模型服务。
小鼠或裸 鼠 加贴近实际（八）心血管疾病模型 1. 动脉粥样硬化（高脂高胆固醇+维生素D喂养）兔高脂、高胆固醇饲喂兔造模，成 膜后血脂变化显著，为伴高血脂 症的动脉粥样硬化 4月血管组织病 理切片染色 2. 主动脉粥样硬化（高脂高胆固醇+主动脉球囊损伤）兔此模型用大球囊损伤加高脂饲 养方法成功建立兔主动脉粥样 硬化狭窄的动物模型，为相关基 础研究提供可靠模型。 2月动物实验模型病理切片展示 一、CCl4诱导的肝脏纤维化 简介：肝纤维化是肝细胞坏死或损伤后常见的反应，是诸多慢性肝脏疾病发展至肝硬化过程中的一个中间环节。肝纤维化的形成与坏死或炎症细胞释放的多种细胞因子或脂质过氧化产物密切相关。CCl4为一种选择性肝毒性药物，其进入机体后在肝内活化成自由基，如三氯甲基自由基，后者可直接损伤质膜，启动脂质过氧化作用，破坏肝细胞的模型结构等，造成肝细胞变性坏死和肝纤维化的形成。通过CCl4复制肝纤维化动物模型通常以小鼠或大鼠为对象，染毒途径主要为灌胃、腹腔注射或皮下注射。 动物模型图. 经过3个月的CCl4注射造模，小鼠的肝脏在中央静脉区形成了比较明显的肝纤维化，中央静脉之间形成了纤维桥接。（Masson染色） 二、CXCL14诱导的急性肝损伤动物模型
简述：CCl4是最经典的药物性肝损伤造模毒素之一，其在肝内主要被微粒体细胞色素P450氧化酶代谢，产生三氯甲烷自由基和三氯甲基过氧自由基，从而破坏细胞膜结构和功能的完整性，引起肝细胞膜的通透性增加，可溶性酶的大量渗出，最终导致肝细胞死亡，并引发肝脏衰竭。根据CCl4代谢和肝毒性机制可复制不同的肝损伤模型，其中给药剂量和给药方法是其技术关键。对于复制急性肝衰竭动物模型，往往采用大剂量一次性灌胃或腹腔注射给药。 图. (A) CCl4注射后0.5 d的HE染色表明CXCL14过表达增加了肝脏组织的嗜酸性变性面积(在照片中用虚线标记)(p < 0.05)。 (B) 1.5天组织样本的HE染色表明CXCL14过表达造成了比对照组更大面积的细胞坏死(p < 0.05)。 (C)同时还造成了中央静脉周围肝细胞中明显的脂肪滴积累。图中P和C分别表示动物模型的门静脉和中央静脉。KU指凯氏活性单位。 细胞凋亡检测结果 TUNEL标记没有显示CXCL14免疫中和小鼠和对照小鼠在凋亡细胞数量上的差异。C0, C1和C2分别是对照组0 d，1 d,和2 d样本，T1
实验动物心肌肥厚模型
III.实验动物心肌肥厚模型 A、压力超负荷/主动脉缩窄 压力超负荷引起的心脏肥厚常用的手术方法是主动脉缩窄（i.e.缩窄升主动脉）。 小鼠行主动脉缩窄（TAC）可以引起心脏机械性的压力超负荷，最终导致心肌肥厚、心衰（20,84）。TAC通常诱导方法采用在近胸骨端行小切口, 缩窄主动脉的这样的开胸手术。TAC模型虽然不能完全模拟人类的心室重构，但该模型可以用于肥厚发病过程中多种基因学的研究。主动脉缩窄模型能很好的模拟血流动力学超负荷引起左心室肥厚的发生发展。该动物模型在主动脉缩窄造成心肌肥厚几个月后会导致心衰。 B、容量超负荷 在静脉回流适当的情况下，心脏不能排出足够的血液满足全身组织代谢的需要就会引起CHF（充血性心力衰竭）。心内檐沟血或回心血量增加导致瓣膜闭锁不全就会引起心室容量超负荷。在慢性动脉和/或二尖瓣瓣膜回流疾病中的容量超负荷，我们会观察到“舒张期压力-容积曲线”整体右移,说明心脏僵硬度增加，即发生LVH (可见于主动脉瓣狭窄、高血压、肥厚性心肌病)（36）。通常情况下，容量超负荷CHF模型制备方法是腹主动脉-下腔静脉分流术。即于肾动脉上方分离出下腔静脉和腹主动脉，用血管夹在近肾动脉端夹闭主动脉阻断血流；用0.6-mm的针头由主动脉远端刺入，继续进针刺入下腔静脉，使动静脉联合。退针后，缝合血管壁伤口。4-5周后，就能复制出心肌肥厚模型，并具有左心室收缩力增强、舒张末期压力增加的特点（257）。 C、冠状动脉结扎 冠状动脉结扎常用于复制心衰动物模型。冠脉左前降枝（LAD）结扎后会阻断心脏的供养和营养输送，这种情况类似于人类心脏病发作时伴随的症状。血氧和营养供输阻断后，心肌细胞死亡，心脏整体功能受影响，最终导致心功能紊乱。由于这种动物模型非常接近临床心衰疾病的发生发展，研究证明该模型是心衰发病机制研究的重要手段（13）。 D、转基因型心脏肥大模型 几十年以来，一些心脏肥大和心力衰竭的转基因小鼠模型被学者们用于心肌肥厚和心衰这些致命疾病的可能的分子机制研究。受条件限制，在此不能针对于所有模型作一全面的综述，但在此文中，我们介绍一种转基因小鼠模型，该模型能成功模拟心肌肥厚的发生发展以及最终演变为心衰的过程。表1列举的是截止目前，研究学者们发现的较成熟的心肌肥厚/心衰模型。 表1：小鼠心衰模型 转基因小鼠模型代谢转变模型ECM紊乱转基因模型 肌侵蛋白，TNFα，G i，Gαq，PKCβ，PKA，β1AR, 磷酸化蛋白, 肌集钙蛋白, 钙调磷酸酶, L-型Ca2+ 通道 线粒体功能紊乱 氧化应激 脂肪酸氧化(FAO) 通路的受损 基质金属蛋白酶2/MMP2 基质金属蛋白酶9/MMP9 组织金属蛋白酶抑制剂 1/TIMP1
心力衰竭相关研究进展
心力衰竭相关研究进展 心力衰竭相关研究进展涉及五个研究，包括COMMANDER HF、EMPA －HEART、PIONEER－HF、TRED－HF、UCM－502935。 1 .COMMANDER HF COMMANDER HF是有关利伐沙班治疗慢性心力衰竭的安全性及有效性研究。既往研究显示华法令并不能改善射血分数减少的心衰患者的预后，而有关利伐沙班的ATLAS ACS 2TIMI 51研究显示：立伐沙班（2.5mg BID）与抗血小板药物的联合治疗方案，可以降低梗塞后及不稳定心绞痛患者的全因死亡及心血管死亡。对于心衰患者而言，心衰与凝血酶相关途径的激活有关，抗凝药是否能通过影响这一过程，改善合并CAD的慢性心衰恶化患者的预后呢？ 研究分组为：利伐沙班2.5mg BID组和安慰剂组，入选对象为射血分数降低的窦性节律CAD患者。主要疗效终点包括全因死亡、心肌梗塞、卒中。研究结果显示立伐沙班未能改善全因死亡、心肌梗塞、或卒中，也未能改善心血管死亡和心衰住院率。主要终点事件未改善的结果推测与入选患者有很大一部分是恶化HF相关。安全性方面，主要安全终点并无显
著性安全优势，特别是对于符合ISTH标准的主要出血事件，利伐沙班组的发生率更高。 有关该研究的血栓栓塞事件复合终点（心肌梗塞、缺血性卒中、突然或无目击者的死亡、肺栓塞或症状性深静脉血栓形成）的事后分析，显示血栓栓塞事件复合终点发生率降低，缺血性卒中发生率降低，但心肌梗塞发生率无显著性差异。 研究局限性：入选对象是EF下降的心力衰竭患者，对于HFpEF的患者结论未知；血栓栓塞事件并不是该研究发病率和死亡率的主要原因。
左心衰竭右室压力训练动物实验的病理学观察.
左心衰竭右室压力训练动物实验的病理学观察? 【摘要】目的观察左心衰竭状态下经过压力训练的右心室心脏病理学变化。方法用14只绵羊，首先通过左冠状动脉结扎方法造成左心衰模型，然后在该模型上采用右心室压力超负荷训练，并进行超声心动图、血液动力学及病理学检查。结果选择性结扎绵羊冠状动脉前降支或对角支动脉，可以获得稳定的左心衰模型。病理学检查显示右心室心肌细胞肥大。结论本实验初步证明了在左心衰竭状态下经过压力训练的右心室可以适应高压环境。该实验具有良好的应用前景。 【关键词】右心室训练；左心衰竭；绵羊模型；病理形态 Pathological observation of experiment on right ventricle training after failed left ventricle 【Abstract】 Objective To observe the changes of heart pathology on pressure trained right ventricle after failed left ventricle.Methods In this study, 14 sheep were used.We first built a left heart failure model through the ligation of the left coronary artery. Then we went on to build a model for the pressure trained overloaded right ventricle. Echocardiogram, hemodynamic measure and pathological examination were utilized in the experiment.Results A reliable left heart failure model in sheep using choice ligation of the left anterior descending coronary artery and its diagonal branch. The pathological study suggested that myocardial cells of the right ventricle was hypertrophy.Conclusion This study preliminary proved that pressure trained right ventricle may adapt high pressure after failed left ventricle, and has a good foreground on it. 【Key words】 right ventricle training; left heart failure;sheep model; pathomorphology 心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，严重危害人类的健康和生命。在心力衰竭中尤其以左心室衰竭为著，且预后严重，死亡率高。心力衰竭诊断后5年生存率在30%～40%［1］。因此，为了有效地寻找一条治疗左心衰 竭的新方法解决临床疑难问题。我们建立了动物模型，在左心衰竭的情况下,增加右心后负荷,以训练右室。并对该模型进行了超声、血液动力学及病理形态学研究。 1 材料与方法 1.1 动物模型与分组采用雄性绵羊14只，年龄1～1.5岁，体重27～40kg，随机分为两组，对照组（n=7），单纯造成左心室梗死；实验组 （n=7），训练右心室。主要实验过程，将绵羊静脉诱导麻醉后，开胸结扎冠状动脉（冠脉）前降支，5min后开放阻断的冠脉，在血液动力学指标平稳后，再次阻断上述冠脉，造成左心室心肌梗死模型。手术7天后，再次开胸行右心室加压法制备压力负荷性右心室肥厚模型，同时监测主动脉收缩压和右心室收缩压，使右心室收缩压逐渐由20mmHg升高到40mmHg , 最终使两者压力接近平衡。1周后，处死动物取心脏标本做病理检查。 1.2 心肌肥厚测定去除心房后，称全心湿重（THW），然后从心尖部开始每隔1cm厚横切，观察、测量左心梗死面积。将两心室分离，分别称