270.)终稿-丙戊酸钠致精神症状1例分析
丙戊酸钠致精神症状1例分析
张迪1*南冠君2王茂义1#
（1西安交通大学医学院第一附属医院药学部西安 710061,2西安交通大学医学院药
学系）
【摘要】目的：了解丙戊酸钠与其他抗癫痫药物之间的相互作用，为临床合理应用抗癫痫药物提供参考。方法：通过总结1例儿童癫痫患者出现烦躁，激动等精神症状，对其的诊治经过、使用丙戊酸钠和其他抗癫痫药物的情况及患儿状态的恢复过程。结果：治疗过程中尽可能减少抗癫痫药物品种以减少药物之间相互作用，并根据血药浓度来调整药物剂量，最终患儿精神症状改善。结论：丙戊酸钠是常用的抗癫痫药物，在临床使用过程中，需注意与其他抗癫痫药间的相互作用，应根据其血药浓度及时调整剂量，并同时加强药学监护，促进临床合理用药。
【关键词】：癫痫；丙戊酸钠；联合用药；精神症状
【中图分类号】：R969.3 【文献标识】：C 【文章编号】
癫痫是多种病因导致的最常见的一种慢性大脑功能障碍性疾病，患者往往需要长期的药物治疗，甚至终身服药。在抗癫痫的药物治疗中，一般遵循单一用药原则，多数病例单独应用一种药物即可取得满意疗效，但顽固的癫痫又是需合并用药，而抗癫痫药物的合用，往往存在着药物浓度的波动，影响治疗效果。丙戊酸钠作为一种广谱的抗癫痫药物，临床应用较为广泛，但缺乏与其他抗癫痫药物联用的报道。笔者遇到1例儿童癫痫患者因丙戊酸钠与其他抗癫痫药物之间的相互作用而出现烦躁，激动等精神症状，通过临床药师参与患者的药物治疗并且总结分析诊治经过，希望促进临床合理用药。
1 病例情况
患儿，男，8岁4月，以“反复抽搐2.5月，加重1天”为主诉入院。两个半月前患儿于上学途中无明显诱因突然出现意识丧失，呼之不应，随即倒地，被路人扶起后意识恢复，清醒后患儿感头痛、左上肢乏力，不能上抬，持续约十分钟后缓解。遂入院就诊，确诊为“癫痫”，给予口服丙戊酸钠260mg，2次/日失神发作减少出院。1月余前抽搐发作频繁，丙戊酸钠加量至280mg，2次/日，并加用托吡酯12.5mg，2次/日口服数天后失神发作仍频繁，再次入院。约1月前托吡酯加至25mg，2次/日，丙戊酸钠调整至240mg，2次/日，并加用拉莫三嗪12.5mg，2次/日，好转出院。出院后遵医嘱抗癫痫药物按期加量（托吡酯逐渐加至50mg，2次/日，拉莫三嗪25mg，2次/日）。入院前一天发作频繁，共抽搐7-8次/天，抽搐后精神差，伴头痛。患儿以急诊入院。既往个人体质尚可，家族无特殊疾病史。
2 诊治经过
2.1入院查体体重28kg，发育正常，营养中等，镇静状态，昏睡，刺激后烦躁，查体合作，双侧巴氏征（+），其余生命体征正常。
2.2 实验室检查脑电图示：思睡期至浅睡期见右侧额区及左侧中央区、颞区交替性或
同时频繁阵发性2Hz的高-极高幅尖慢波、棘慢波发放，并以此为起源迅速出现全导极高幅棘慢综合波发放，多呈持续十秒至数十秒的短阵性发放形式，也见持续数秒者。头颅MRI 示：1.右颞叶脑软化灶；2.右侧颞极蛛网膜囊肿。其余指标基本正常。
2.3入院诊断及治疗诊断：继发性癫痫伴精神障碍。治疗：入院后，继续长期每日两次口服托吡酯62.5mg，丙戊酸钠240mg，拉莫三嗪25mg，临时分别肌注苯巴比妥200mg，150mg，进行抗癫痫治疗。当天患儿突然再次出现抽搐，持续约一分钟好转，抽搐后昏睡约1小时，醒后给予抢救治疗，当晚患儿拒绝服用抗癫痫药物。入院第二天将丙戊酸钠每次剂量加至290mg，再次临时肌注苯巴比妥0.15g。患儿易烦躁，激动，言语少。第三天患儿出现攻击行为，烦躁不安，难以管理。精神科会诊意见：患儿为癫痫伴发精神障碍。临时肌注苯巴比妥0.15g及两次氯硝西泮，每次1mg，并用10ml水合氯醛灌肠。第四天患儿仍有攻击行为，烦躁不安。血清丙戊酸钠浓度：27.77μg/ml。给予10ml水合氯醛灌肠2次，肌注苯巴比妥150mg，丙戊酸钠每次剂量加至320mg，拉莫三嗪每次剂量加至31.25mg，长期加用氯硝西泮0.5mg，1次/日。第七天长期将氯硝西泮改给0.5mg，2次/日。第十天烦躁较前有所好转，仍有攻击行为，随处吐唾沫。复查血常规、肝功无显著异常。临床药师会诊意见：患儿这一精神症状可能是因为同时使用多种抗癫痫药物，药物之间相互作用，使得最终丙戊酸钠有效剂量偏低，建议暂停使用临时的抗癫痫药物如苯巴比妥、水合氯醛，减少药物之间的相互作用，继续长期使用丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、氯硝西泮。若精神症状仍未改善，可适当增加药物剂量，并可根据丙戊酸钠的血药浓度来调整剂量。第十一天将拉莫三嗪改为75mg，2次/日。第十二天丙戊酸钠改为360mg，2次/日。第十三天患儿仍有间断烦躁，随处吐唾沫，偶有攻击行为。血清丙戊酸钠浓度为34.37μg/ml。第十七天患儿偶有烦躁，攻击行为减少，精神尚可。血清丙戊酸钠浓度为46.83μg/ml。患儿精神症状好转，继续采用该治疗方案。病情平稳后，第十八天出院。
3 讨论
本例患儿因癫痫反复抽搐2.5月，1天加重而急诊入院。入院时镇静状态，昏睡，刺激后烦躁，神清，精神欠佳。给予托吡酯、丙戊酸钠、拉莫三嗪、苯巴比妥抗癫痫治疗。入院当天患儿突然再次出现抽搐，给予抢救治疗，当晚拒绝服用抗癫痫药物。从第二天开始患儿出现了近半个月的烦躁，激动等精神异常状态，甚至在第三天出现了攻击行为。该患儿这一精神症状可能是因为同时使用多种抗癫痫药物，药物之间相互作用，加之儿童对丙戊酸钠的耐受比成人高、代谢快[1]，使得最终丙戊酸钠有效剂量偏小，血清丙戊酸钠浓度一直低于50μg/ml未达其有效的治疗浓度，癫痫症状未得到有效控制所引起的。
丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药物，临床应用较为广泛，主要用于全身性强直-阵挛发作、肌阵挛发作、单纯或复杂性失神发作，对复杂部分性发作也有一定疗效。此外，还用于治疗情感性精神障碍和偏头痛等[2,3]，其抗癫痫作用机制较复杂，尚未阐明，可能是影响脑内抑制性神经递质GABA的代谢，增加其含量。也可能作用于突触后膜，加强GABA 的抑制作用。本药主要分布在细胞外液,在血中大部分与血浆蛋白结合，多数通过肝脏代谢，半衰期较短，为7~10h。主要经肾排出，少量随粪便排出。丙戊酸钠的有效血药浓度为50~100μg/ml[4]。丙戊酸钠药动学及药效学个体差异较大，导致其剂量与血药浓度之间的相关性较差，血药浓度受多种因素影响，个体差异性较大。抗癫痫药物合用时，往往存在着药
物间的相互作用，引起血药浓度的波动，影响治疗效果。
患儿入院后联合使用了丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、水合氯醛及氯硝西泮等多种抗癫痫药物。其中苯巴比妥是肝酶诱导剂，能影响丙戊酸钠的代谢，加速其清除速率，可使丙戊酸钠的血药浓度降低30%-50%[5,6]。拉莫三嗪可能是尿核苷葡萄糖醛基转移酶的一个弱诱导剂，轻度诱导它自身的代谢及轻度降低丙戊酸的浓度。而托吡酯对丙戊酸钠的影响很小，拉莫三嗪和托吡酯没有相互作用。同时丙戊酸钠是药酶抑制剂，抑制苯巴比妥和拉莫三嗪的代谢，使前者血清浓度升高50%-100%，使后者半衰期延长，较小剂量达到较高浓度[6,7]。
此外，该患者因癫痫发作已经第四次就诊于我院，入院治疗后癫痫好转，但出院后症状又反复发作，并在入院当晚拒绝服用抗癫痫药物，可能是患儿依从性不好，未能严格按医嘱服药，剂量未达有效剂量，使得癫痫症状未能得到有效控制。且有文献报道[8]，有患者因自行停用丙戊酸钠而出现的易激惹、烦躁不安等精神症状，可能是骤停丙戊酸钠会使其对突触前后的抑制解除，促发了药物的“反跳”或“后放”，而表现类躁狂症状。因此应对该患者进行相关药学教育，提高患者药物使用知识的普及程度，从而增加患者的依从性。
总之，丙戊酸钠治疗儿童癫痫应在控制临床症状的基础上，初始剂量以小剂量为主，并逐步到达有效血药浓度。在临床使用过程中，除注意其不良反应外，也需要考虑到丙戊酸钠与多种抗癫痫药间存在着相互作用，通过加强血药浓度监测，实施个体化给药，同时加强药学服务，提高患者的依从性，减少血药浓度波动，从而使治疗更加安全和有效。
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*第一作者资料
姓名：张迪
职称：药师
研究方向：临床药学
工作单位：西安交通大学医学院第一附属医院药学部通讯地址：西安市雁塔西路277号
邮编：710061
办公电话：029-********
移动电话：138********
E-mail：lilacn@https://www.wendangku.net/doc/8018861084.html,
#通讯作者资料
姓名：王茂义
职称：药师
研究方向：临床药学
工作单位：西安交通大学医学院第一附属医院药学部通讯地址：西安市雁塔西路277号
邮编：710061
办公电话：029-********
移动电话：189********
E-mail：wangmy28@https://www.wendangku.net/doc/8018861084.html,