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黄一宁解读enchance研究

ENCHANTED研究:低剂量tPA是否与标准剂量同样有效?积极溶栓可否带来长期获益?

在欧洲,急性缺血性

卒中患者在4.5小时的时

间窗内给予tPA治疗的

标准剂量是0.9mg/kg;而

由于对患者颅内出血风

险的认知和经济承受能

力的不同,不同的国家或

地区在临床应用的tPA

剂量上可能存在差异。

例如,日本是唯一将

0.6mg/kg tPA写进其指

南的国家,而我国急性

缺血性卒中诊治指南

则与欧美指南相同,推

荐应用0.9mg/kg的标准

剂量。

0.9mg/kg标准剂量的理由

1992年,布罗特

(Brott)等和黑利(Haley)等

分别发表的两项小样本剂

量递增队列研究为标准剂

量tPA的应用奠定了证据

基础。Brott等的研究显示,

在0.35mg/kg、0.60mg/kg、

0.85mg/kg、0.95mg/kg、

1.08mg/kg这5个受试

剂量中,0.85mg/kg较

0.60mg/kg的主要神经学

改善比例更高(55%对

33%),≤0.85mg/kg的剂

量组均未发生症状性颅

内出血(SICH)。Haley等

的研究显示,0.6mg/kg、

0.85mg/kg和0.95mg/kg

这3个剂量组中,两个较高

剂量组观察到的SICH发

生率约为17%。因此,

Haley等认为0.85mg/kg

是SICH风险的分界线。

之后,根据美国国家神经

失调和卒中研究所

(NINDS)研究的结果推荐

0.9mg/kg作为标准剂量,

ATLANTIS和ECASSⅢ

试验也均使用了0.9mg/kg

的剂量。新加坡国家卒中

登记研究显示,标准剂量

tPA组患者有59%在3个月

时达到功能性独立[改良

兰金(Rankin)评分(mRS)

0~1],而低剂量组为35%

(P=0.011);出乎意料的是,

低剂量组的SICH也更多

(14.5%对1.2%,P=0.004)。

我国王拥军教授等

进行的TIMS-CHINA研

究表明,tPA中位剂量

0.9mg/kg组患者90天的

独立临床预后较中位剂

量0.79mg/kg组更好,良

好康复转归(mRS:0~1)

较中位剂量0.64mg/kg

组更好;而标准剂量组也

并未较低剂量组升高

SICH风险。

ENCHANTED研究

是一项主要在亚洲人群

(占63%)中进行的开放标

签的2×2准析因分析研

究,在13个国家的111个

临床中心随机纳入3310

例符合溶栓治疗标准的缺

血性卒中患者,患者在卒

中发生4.5小时内进行随

机化分组,给予低剂量

(0.6mg/kg)或标准剂量

(0.9mg/kg)的tPA溶栓治

疗。研究主要目的旨在明

确低剂量组90天死亡或

致残(mRS2~6)率非劣于

标准剂量。次要目的为确

定低剂量组SICH发生率

优于标准剂量,或低剂量

组mRS非劣于标准剂量。

结果表明,低剂量与

标准剂量的tPA在90天时

发生死亡或残疾的比例分

别为53.2%和51.1%[比值

比(OR)1.09,95%可信区间

(CI)0.95~1.25,P=0.51],上

限超出预定的非劣效性界

值的上界1.14,未证实低剂

量tPA的疗效非劣于标准

剂量;两组中、重度SICH

(SITS-MOST研究标准)发

生率分别为1.0%和2.1%

(P=0.01),显示了低剂量

tPA的安全性;低剂量组

mRS非劣于标准剂量组;

两组90天死亡率无显著差

异(8.5%对10.3,P=0.07)。

总之,该研究未证实

低剂量组主要终点非劣于

标准剂量,但前者的安全性

更好。该研究第一作者安

德森(CS Anderson)在

ESOC2016报告中指出,

0.6mg/kg的低剂量减少了

死亡,但这被增加的残疾抵

消了(图)。与应用标准剂

量相比,低剂量治疗1000

例患者,可以减少19例死

亡,但增加了40例中、重度

残疾。凯西·塞拉(Cathy

Sila)在《新英格兰医学杂

志》同期发表的述评中指

出,基于安全性或临床转

归,ENCHANTED研究未

能提供亚洲或其他人群中

应用低剂量rPA的强有力

证据。该研究提示,在亚

洲患者中,应继续依据指

南进行溶栓治疗。

第三次国际卒中试验

(IST-3)是迄今最大规模的

急性缺血性卒中患者静脉

溶栓治疗随机对照临床试

验。该研究在12个国家

156所医院纳入3035例患

者,旨在评价卒中发生6小

时内进行tPA0.9mg/kg溶

栓治疗能否使广泛的患者

获益。该研究主要结果于

2012年首次报告,显示早

期进行积极的溶栓治疗对

患者的主要终点[生存或由

牛津残疾评分(OHS)定义

的独立生活]未较对照组显

著改善,但预设的序数分

析则显示OHS显著改善

(OR 1.27,95%CI:1.10~

1.47,P=0.001)。

为了进一步观察早期

溶栓治疗对患者长期生存

率的影响,研究者在长达3

年的时间中继续追踪了

1946例患者中的死亡率数

据。挪威奥斯陆大学医院

的伯奇(Eivind Berge)在

ESOC2016报告的结果显

示,早期接受tPA溶栓治疗

组患者的死亡率绝对下降

3.6%(95%CI,-0.8%~

8.1%)。既往结果报告显

示tPA治疗有早期风险,

tPA治疗后的前7天死亡率

升高,但这一结果可被长期

死亡率降低的结果所抵

消。对7天时存活的患者

进行的分析显示,tPA组3

年时的死亡率显著降低[风

险比(HR)0.78,95%CI:

0.68~0.90],相对死亡风险

降低22%。Berge还指出,

在特定的亚组患者中,如老

年人和非常严重的卒中患

者,tPA治疗后前几天的颅

内出血和死亡风险增加,但

我们仍应继续给予这些患者

tPA治疗,因为他们的长期

益处与其他患者是一致的。

专家分析指出,6个月

时更好的功能性转归能够

转化为更好的生存率,每

1000例接受tPA治疗的患

者中,随访3年能减少36例

以上的死亡,这是一个很出

色的结果。

因此,溶栓治疗在卒

中急性期的确可能有一定

风险。但对于患者而言,

如果度过了急性期,那么

无论是功能结局还是长期

生存率,tPA溶栓都可以带

来益处。

溶栓治疗是目前最重要的缺血性卒中患者

恢复血流措施,tPA0.9mg/kg是大部分国家和地

区推荐的静脉溶栓标准治疗方案。

ENCHANTED研究最新结果也支持我们继续依

据指南进行标准剂量的溶栓治疗。尽管在进行

溶栓治疗时,需对患者的病情严重程度、出血风

险等进行综合考量,但早期积极的溶栓治疗仍具

有明确的长期生存益处。

图ENCHANTED研究基于mRS的90天功能性转归

mRS

低剂量tPA

患者比例

12356

0102030405060708090100

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