ENCHANTED研究:低剂量tPA是否与标准剂量同样有效?积极溶栓可否带来长期获益?
在欧洲,急性缺血性
卒中患者在4.5小时的时
间窗内给予tPA治疗的
标准剂量是0.9mg/kg;而
由于对患者颅内出血风
险的认知和经济承受能
力的不同,不同的国家或
地区在临床应用的tPA
剂量上可能存在差异。
例如,日本是唯一将
0.6mg/kg tPA写进其指
南的国家,而我国急性
缺血性卒中诊治指南
则与欧美指南相同,推
荐应用0.9mg/kg的标准
剂量。
0.9mg/kg标准剂量的理由
1992年,布罗特
(Brott)等和黑利(Haley)等
分别发表的两项小样本剂
量递增队列研究为标准剂
量tPA的应用奠定了证据
基础。Brott等的研究显示,
在0.35mg/kg、0.60mg/kg、
0.85mg/kg、0.95mg/kg、
1.08mg/kg这5个受试
剂量中,0.85mg/kg较
0.60mg/kg的主要神经学
改善比例更高(55%对
33%),≤0.85mg/kg的剂
量组均未发生症状性颅
内出血(SICH)。Haley等
的研究显示,0.6mg/kg、
0.85mg/kg和0.95mg/kg
这3个剂量组中,两个较高
剂量组观察到的SICH发
生率约为17%。因此,
Haley等认为0.85mg/kg
是SICH风险的分界线。
之后,根据美国国家神经
失调和卒中研究所
(NINDS)研究的结果推荐
0.9mg/kg作为标准剂量,
ATLANTIS和ECASSⅢ
试验也均使用了0.9mg/kg
的剂量。新加坡国家卒中
登记研究显示,标准剂量
tPA组患者有59%在3个月
时达到功能性独立[改良
兰金(Rankin)评分(mRS)
0~1],而低剂量组为35%
(P=0.011);出乎意料的是,
低剂量组的SICH也更多
(14.5%对1.2%,P=0.004)。
我国王拥军教授等
进行的TIMS-CHINA研
究表明,tPA中位剂量
0.9mg/kg组患者90天的
独立临床预后较中位剂
量0.79mg/kg组更好,良
好康复转归(mRS:0~1)
较中位剂量0.64mg/kg
组更好;而标准剂量组也
并未较低剂量组升高
SICH风险。
ENCHANTED研究
是一项主要在亚洲人群
(占63%)中进行的开放标
签的2×2准析因分析研
究,在13个国家的111个
临床中心随机纳入3310
例符合溶栓治疗标准的缺
血性卒中患者,患者在卒
中发生4.5小时内进行随
机化分组,给予低剂量
(0.6mg/kg)或标准剂量
(0.9mg/kg)的tPA溶栓治
疗。研究主要目的旨在明
确低剂量组90天死亡或
致残(mRS2~6)率非劣于
标准剂量。次要目的为确
定低剂量组SICH发生率
优于标准剂量,或低剂量
组mRS非劣于标准剂量。
结果表明,低剂量与
标准剂量的tPA在90天时
发生死亡或残疾的比例分
别为53.2%和51.1%[比值
比(OR)1.09,95%可信区间
(CI)0.95~1.25,P=0.51],上
限超出预定的非劣效性界
值的上界1.14,未证实低剂
量tPA的疗效非劣于标准
剂量;两组中、重度SICH
(SITS-MOST研究标准)发
生率分别为1.0%和2.1%
(P=0.01),显示了低剂量
tPA的安全性;低剂量组
mRS非劣于标准剂量组;
两组90天死亡率无显著差
异(8.5%对10.3,P=0.07)。
总之,该研究未证实
低剂量组主要终点非劣于
标准剂量,但前者的安全性
更好。该研究第一作者安
德森(CS Anderson)在
ESOC2016报告中指出,
0.6mg/kg的低剂量减少了
死亡,但这被增加的残疾抵
消了(图)。与应用标准剂
量相比,低剂量治疗1000
例患者,可以减少19例死
亡,但增加了40例中、重度
残疾。凯西·塞拉(Cathy
Sila)在《新英格兰医学杂
志》同期发表的述评中指
出,基于安全性或临床转
归,ENCHANTED研究未
能提供亚洲或其他人群中
应用低剂量rPA的强有力
证据。该研究提示,在亚
洲患者中,应继续依据指
南进行溶栓治疗。
第三次国际卒中试验
(IST-3)是迄今最大规模的
急性缺血性卒中患者静脉
溶栓治疗随机对照临床试
验。该研究在12个国家
156所医院纳入3035例患
者,旨在评价卒中发生6小
时内进行tPA0.9mg/kg溶
栓治疗能否使广泛的患者
获益。该研究主要结果于
2012年首次报告,显示早
期进行积极的溶栓治疗对
患者的主要终点[生存或由
牛津残疾评分(OHS)定义
的独立生活]未较对照组显
著改善,但预设的序数分
析则显示OHS显著改善
(OR 1.27,95%CI:1.10~
1.47,P=0.001)。
为了进一步观察早期
溶栓治疗对患者长期生存
率的影响,研究者在长达3
年的时间中继续追踪了
1946例患者中的死亡率数
据。挪威奥斯陆大学医院
的伯奇(Eivind Berge)在
ESOC2016报告的结果显
示,早期接受tPA溶栓治疗
组患者的死亡率绝对下降
3.6%(95%CI,-0.8%~
8.1%)。既往结果报告显
示tPA治疗有早期风险,
tPA治疗后的前7天死亡率
升高,但这一结果可被长期
死亡率降低的结果所抵
消。对7天时存活的患者
进行的分析显示,tPA组3
年时的死亡率显著降低[风
险比(HR)0.78,95%CI:
0.68~0.90],相对死亡风险
降低22%。Berge还指出,
在特定的亚组患者中,如老
年人和非常严重的卒中患
者,tPA治疗后前几天的颅
内出血和死亡风险增加,但
我们仍应继续给予这些患者
tPA治疗,因为他们的长期
益处与其他患者是一致的。
专家分析指出,6个月
时更好的功能性转归能够
转化为更好的生存率,每
1000例接受tPA治疗的患
者中,随访3年能减少36例
以上的死亡,这是一个很出
色的结果。
因此,溶栓治疗在卒
中急性期的确可能有一定
风险。但对于患者而言,
如果度过了急性期,那么
无论是功能结局还是长期
生存率,tPA溶栓都可以带
来益处。
溶栓治疗是目前最重要的缺血性卒中患者
恢复血流措施,tPA0.9mg/kg是大部分国家和地
区推荐的静脉溶栓标准治疗方案。
ENCHANTED研究最新结果也支持我们继续依
据指南进行标准剂量的溶栓治疗。尽管在进行
溶栓治疗时,需对患者的病情严重程度、出血风
险等进行综合考量,但早期积极的溶栓治疗仍具
有明确的长期生存益处。
图ENCHANTED研究基于mRS的90天功能性转归
mRS
低剂量tPA
患者比例
12356
0102030405060708090100