酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用

酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用

刘聪,纪晓

(莒南县人民医院,山东莒南276600)

关键词:酪氨酸激酶抑制；分子靶向；药物疗法

中图分类号：R730.54文献标识码：A 文章编号：1008-4118（2012）02-0072-02

酪氨酸激酶抑制剂以肿瘤细胞生长因子为靶点，有针对性的阻断这些因子的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、转移的目的，已在胃肠间质瘤、慢性粒细胞性白血病（CML ）、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC ）等治疗中显示出高效、低毒等特点[1]。本文旨在对近年来应用较频繁且疗效确切的酪氨酸激酶抑制剂从理论到临床应用综述如下。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP 上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制剂，抑制细胞内与靶点相关联的酪氨酸激酶的磷酸化作用，从而阻止靶点功能。常见的有生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂。1生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR ），是一种糖蛋白的跨膜受体，也称HER,共四个，分别叫HER-1、HER-2、HER-3、HER-4、一旦特异性配体（EGF ）结合上去，就能通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA 合成、细胞生长和存活。EGFR 在相当一部分肿瘤中都有不同程度表达，其中HER-2为人类表皮生长因子受体，其过度表达见于20%~30%乳腺癌[2]，还可见于卵巢癌、肺腺癌[3]、胰腺癌、胃癌[4]、大肠癌。其他如血管内皮生长因子（VEGF ）、血小板源性生长因子（PDGF ）等。2Bcr-Abl 染色体慢性粒细胞白血病患者95%左右均有第9号染色体ab1和22号染色体bcr 长臂的异位，被称之为Ph1染色体。两种染色体的基因重组在一起，产生融合蛋白p-210,定位于细胞膜，为具有较高酪氨酸激酶活性的致癌蛋白，从而刺激白细胞增值，导致白血病的形成，而这一改变早于血液和骨髓的改变。所以Ph1染色体已经是慢性粒细胞白血病诊断和治疗的重要指标[5]。

3主要几种酪氨酸激酶抑制剂

1)伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗最成功的范例，还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF ）和干细胞因子（SCF ）受体的酪氨酸激酶，用于CML 的慢性期、进展期、急变期。慢性期疗效优于进展期及

急变期[6]。另外用于表达c-kit 阳性的晚期、转移性胃肠间质瘤（GIST ）[7]。2)吉非替尼Gefinib-易瑞沙-IR-ESSA-为强有力EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期NSCLC 一线或铂类失败后二、三线治疗，疗效确切[8]。本品在女性、亚洲、非吸烟、腺癌及肺泡癌患者中由于EGFR 基因突变较多，因此疗效也较好[9]。本品联合化疗，优势明显[10]。3)埃罗(厄洛）替尼erlotinib-特罗凯-TARCEVA-（HER1/EGFR ）受体酪氨酸激酶抑制剂，在EGFR 阳性和不吸烟的患者中疗效明显。

用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二、三线治疗[11]，同时治疗吉非替尼失败后晚期非小细胞肺癌[12]，和吉西他滨健择联合作为晚期胰腺癌一线治疗标准方案[13]。4)索拉非尼-多吉美-Nexevar 具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF 和PDGF 受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞生长。用于治疗晚期肾细胞癌、晚期肝癌可获益[14]。5)舒尼替尼Sunitinib-sutent-多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制VEGF-R1,-R2,-R3及血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET 的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号PDGFR、VEGF

传导途径达到抗肿瘤效应。用于肾细胞癌，与干扰素相比能显著提高PFS （11>6月）及OS [15]。用于格列卫治疗失败的GIST，能显著延长PFS(27.3>6.4周)[16]。6)拉帕替尼（Lapatinib ）-Tykerb 是一种能同时抑制EGFR （ErbB-1）和HER-2（ErbB-2）酪氨酸激酶活性的小分子酶抑制剂。Lapatinib 可同时作用于

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